Farmacologa de Sistemas II Prof: Bernardo Parra Vera Clase n10: 07 Abril 2010

INSULINA
Las clulas beta fabrican la insulina en etapas. La primera etapa es la produccin de la proinsulina qu lo hacen las clulas beta del pncreas, estas procesan la proinsulina (molcula formada por una cadena protenica de 81 aminocidos) para convertirla en insulina, por la sustraccin del pptido C, que es una estructura de 30 aa, que restando a los 81 aa da los 51 aa que constituyen la molcula de insulina. Entonces la insulina es un polipptido de 51 aa incluida las dos cadenas, una cadena A de 21 aa y una cadena B de 30 aa. Entonces, el precursor de la insulina es la proinsulina que por sustraccin del pptido C es una estructura de 30 aa. Las cadenas A y B estn unidas por puentes disulfuro, donde la cadena A tambin presenta cadenas disulfuro para la unin de sus aminocidos. El pptido C no tiene una funcin conocida, pero si se secreta en las mismas cantidades de la insulina y circula en la sangre un tiempo mayor que la insulina por lo que constituye un marcador cuantitativo del funcionamiento de las clulas beta. Donde uno determinando el pptido C se va a poder observar si la secrecin de la insulina esta normal o deficitaria. La insulina se almacena en las clulas beta en los grnulos secretorios y la circulacin de la insulina depende del estmulo de los niveles circulantes de glucosa. Los niveles altos de glucosa hacen que se libere la insulina hacia la circulacin. El pncreas fabrica entre 40 a 50 unidades de insulina, pero tambin tiene un alto nivel de almacenamiento que son liberadas cuando es necesario. La insulina es la principal hormona que regula los niveles de glucosa en sangre y su funcin es controlar la velocidad a la que la glucosa se consume en las clulas del msculo, tejido graso e hgado. Los principales estmulos para la secrecin de insulina es la glucosa, pero tambin hay otros estmulos para la liberacin de la insulina como los: Aminocidos Hormonas tales como los adrenocorticoides, glucocorticoides. Tiroxina. ACTH Estrgenos. Hormona del crecimiento. Estimulacin vagal. Drogas como hipoglicemiantes orales, pertenecientes a las sulfonilureas (estimulantes de la secrecin endgena de insulina). Cuerpos cetnicos.

 Receptor insulnico
Para que la insulina ejerza su accin debe interactuar a nivel de los rganos blancos con un receptor. Este receptor de insulina es una glicoprotena de transmembrana constituida por 4 subunidades: 2 subunidades alfa del lado extracelular 2 subunidades beta la cuales poseen dominio extracelular, transmembrana e intracelular. Las 4 subunidades derivan de un pro-receptor nico codificado por un gen localizado en el cromosoma 19. Las dos subunidades alfa estn unidas entre s por un puente disulfuro. Adems, cada una de las subunidades alfa est unida a una subunidad beta por un puente disulfuro formando un heterotetrmero. Cuando el receptor interacta con la insulina, donde la parte intracelular de una de las subunidades beta acta como tirosina-proteinkinasa especfica. Ambos tipos de subunidades son glicoprotenas cuya parte de carbohidrato juega un importante papel en la funcin de la insulina, ya que si del receptor se elimina la galactosa y cido silico se reduce su afinidad hacia la insulina. Es decir, la glicoprotena juega un rol importante en los receptores de insulina. La insulina se une a la porcin N-terminal de la subunidad alfa y al hacerlo ocasiona un cambio conformacional en la subunidad beta, cambio que estimula la actividad kinasa especfica del receptor. De esta forma, a travs de complejos mecanismos todava no muy bien dilucidados, la insulina interviene en: activacin del transportador de glucosa activacin de factores mitognicos y de crecimiento sntesis de protenas y lpidos sntesis de glucgeno Todas estas reacciones se producen por la interaccin de la insulina con su receptor y ese cambio conformacional en la subunidad beta.

Distribucin de los receptores insulnicos

Los receptores de insulina estn presentes en prcticamente todos los tejidos de los mamferos, incluyendo cerebro, eritrocitos, gnadas, clulas endoteliales y otros que aparentemente no son objetivos clsicos de la insulina. Su nmero vara entre 40 o menos en un eritrocito, hasta ms de 200.000 en un adipocito u hepatocito. Esto depende del rgano blanco determinando el nmero de receptores que tenga. Resulta que se ha comprobado por estudios en anticuerpos monoclonales que estos receptores son un poquito heterogneo dependiendo del lugar en que se encuentren o sea no son semejantes en los mismos lugares. Existe una heterogenicidad de los receptores de insulina dependiendo del lugar en que se encuentren por ejemplo los receptores de insulina presentes en el cerebro tiene un peso molecular ligeramente menor de los presentes en el hepatocito, probablemente debido a un menor nmero de residuos glicados. Las principales acciones de la insulina en el organismo donde en: Metabolismo de los hidratos de carbono: Favorece la utilizacin de la glucosa.

En el tejido muscular y adiposo estimula el transporte de glucosa a travs de la membrana. Aumenta la oxidacin de la glucosa al activar la pirvato dehidrogenasa. En el hgado, en donde el transporte de glucosa es independiente de insulina, activa la glucoquinasa y la glicgeno sintetasa, favoreciendo su oxidacin y el depsito de glucosa como glicgeno. Deprime la glicogenolisis y la neoglucogenesis y en consecuencia, disminuye la produccin heptica de glucosa.

Metabolismo de los lpidos: Favorece la sntesis de triglicridos, y frena su hidrlisis. Disminuye la concentracin de cidos grasos libres en el plasma y su entrega al hgado. Inhibe la lipasa, hormona-sensible intracelular y por ello reduce la hidrlisis de los triglicridos y el flujo de cidos grasos libres hacia el hgado. Incrementa la concentracin de malonil CoA (precursor de la sntesis de colesterol), inhibidor de la acyl carnitin transferasa. Adems, estimula la utilizacin de estos ltimos en la periferia.

Ahora, a nosotros nos interesa la insulina como frmaco y como tal debemos hablar de su farmacocintica. La insulina no se absorbe cuando se administra por va oral, donde la principal va de administracin es la parenteral y dentro de esta es la subcutnea. La absorcin por la va subcutnea es variable, variando hasta en un 25 % y esto se debe por la concentracin de insulina, la dosis, la irrigacin sangunea, ejercicio, etc. El calor y el ejercicio pueden aumentar su absorcin por aumentar el flujo sanguneo.

Las vas de administracin de la insulina son:

Subcutnea (principal). Intramuscular (utilizada en casos especiales y con supervisin o vigilancia mdica). Endovenosa (utilizada en caso de crisis y con determinados tipos de insulina). Nasal (retirada del mercado por pobres resultados farmacolgicos). Una vez en el organismo, la insulina circula igualmente que la insulina endgena y es biotransformada a nivel heptico, renal y muscular. De todo lo que llega al torrente circulatorio la mitad (50%) es biotransformada en el hgado, tambin a nivel renal donde la insulina se filtra en los glomrulos renales y se reabsorbe en los tbulos, lugar donde tambin sufre desintegracin, por lo tanto el deterioro de la funcin renal puede afectar la vida media, es decir, hacer que el efecto de la insulina se prolongue por ms tiempo.

Principales efectos adversos de la insulina

En general, la insulina es bien tolerada y los efectos adversos son fundamentalmente derivados de la dosis.

Hipoglicemia: es el ms relevante efecto adverso, que se asocia a sobredosificacin ya sea absoluta o relativa, donde una sobredosis absoluta es la administracin de una dosis mayor de la usual y la sobredosis relativa se da cuando la dosis usual acta como una sobredosis debido a que los niveles de glucosa son muy bajos dado a que el individuo realizo una actividad que

consumi glucosa como el ejercicio o simplemente no consumi alimentos, Tambin est dado por el retraso en la ingestin de glucosa y ejercicio sin ajuste de dosis, las condiciones del paciente e incluso la interaccin con otros frmacos. Alergias y resistencia a la insulina : se produce por protenas extraas en el caso de las insulinas de origen animal por impurezas en las preparaciones. Estas reacciones de hipersensibilidad han desaparecido debida a la disminucin del uso de insulinas de origen animal. Se define tambin que hay resistencia a la insulina cuando el organismo elabora anticuerpos anti-insulina o existe una desensibilizacin del receptor, por lo tanto el paciente requiere dosis muy elevadas de + 100 U/da para obtener un efecto. Lipodistrofias: puede haber atrofia e hipertrofias en el tejido adiposo subcutneo; las mismas se producen por la lipognesis exagerada que puede ocasionar la administracin de insulina a nivel parenteral o subcutneo. Para evitar este problema a nivel del tejido subcutneo, la solucin es ir rotando los lugares de puncin de la insulina. Esto suceda con las insulinas de origen animal y generalmente no se observan con el uso de insulinas humanas. Edema: raro, que puede aparecer al inicio de tratamiento, que se deba a un problema de retencin de sodio, actualmente no es algo muy frecuente.

La insulina como frmaco es bien tolerado, NO tiene contraindicaciones en ninguna patologa determinada, si el paciente la necesita hay que administrarla. No est contraindicado en embarazo, lactancia, ancianos, ni recin nacidos. Obviamente estara contraindicada en pacientes que no la necesitan.

Tipos de insulina
Tenemos insulinas rpidas, intermedias y prolongadas. Las mezclas de insulinas de accin rpida son cristalinas (Zn regular (p,i) disuelta en un amortiguador a pH neutro), es decir, son soluciones acuosas totalmente transparentes, como son soluciones acuosas se pueden administrar va subcutnea, IM, y va intravenosa en caso de cetoacidosis o cuando los requerimientos puedan cambiar con rapidez, como el trabajo de parto. Existen insulinas intermedias como la NPH que es una suspensin, (complejo con Zn y protamina , con un amortiguador fosfato) como es de suspensin la nica va es la subcutnea, no puede administrarse por va venosa. Es una insulina que se usa bastante, tiene un efecto mucho ms prolongado que las cristalinas, pero su inicio es ms lento, tarda ms en aparecer. La insulina lenta, mezcla de cristalina y amorfa con un amortiguador acetato que minimiza su solubilidad, que realmente no es lenta, sino que, es intermedia, tiene caractersticas muy similares a la NPH. Es una suspensin por lo tanto su principal va de administracin es la va subcutnea, su efecto tarda en aparecer pero su efecto es prolongado de 16-20 hrs.

Interacciones de la Insulina
Hay frmacos que aumentan o disminuyen la necesidad de insulina, al disminuir ciertos estados fisiolgicos.

Frmacos que aumentan la necesidad de insulina:

- Anticonceptivos orales: la necesidad de insulina son mayores, ya que con la presencia de estrgenos aumenta la resistencia a la insulina. - Corticoides: aumentan la glicemia por lo tanto la necesidad de insulina ser mayor. - Terapia hormonal de reemplazo con hormonas tiroideas (T3): aumenta la necesidad de insulina - Broncodilatadores B2-agonista (salbutamol, fenoterol, formoterol) - Embarazo: En el segundo y tercer trimestre de embarazo se requieren mayores dosis de insulina. Frmacos que disminuyen la necesidad de insulina:

Hipoglicemiantes orales. Salicilatos (aspirina). Sulfonamidas (sulfasalazina, cotrimoxazol). Inhibidores del Sistema renina- angiotensina (enalapril, captopril,losartan, valsartan). B-bloqueadores (propanolol, atenolol, carvedilol). Alcohol etlico. Primer trimestre de embarazo.

Entonces en todas estas situaciones la necesidad de insulina vara y hay que tenerlas en cuenta cuando haya que clasificar a los pacientes. Estos son unos listados resumidos ya que hay muchos ms frmacos que aumenten o disminuyan la necesidad de insulina, estos son los ms conocidos. Ahora veremos un trabajo muy especfico (profe no entrego diapos de esta presentacin). Grfico de homeostasis de la glicemia (glicemia en funcin de horas del da) Estos son los niveles de extensin en relacin a los alimentos desayuno-almuerzocena, este es un grfico que representa la liberacin de insulina en relacin a la ingesta de alimentos. Existen variaciones dependiendo de cmo uno ingiere alimentos durante el da. Por ejemplo se aconseja que uno deba consumir un desayuno muy contundente, un almuerzo contundente y una cena pobre. hay algunos que no toman desayuno y otros que pasan comiendo todo el da xD. [Dice que es importante ver el grfico porque lo pregunta y para tener ms nocin de cmo es nuestra curva, los que toman desayuno contundente, los que no toman, y los que comen todo el rato (no pas las diapos ._. )]

Entonces se grafica la glicemia en funcin de las horas del da, mostrando los peak prandiales en relacin a la ingesta de alimentos. Muestra otro grfico, en donde se ve la glicemia, concentracin de insulina, horas del da, pregunta por insulina basal y los pick prandiales. La insulina es un polipptido de 51 aa. tiene una cadena de 21 aa, y otra de 30. La insulina que se sintetiza actualmente es humana, es obtenida por medio de ingeniera gentica la cual utiliza la tcnica de DNA recombinante en qu consiste?, en siembras de E.coli no patgenas o de levaduras se les da la informacin gentica para que estos MO sinteticen la insulina humana, por lo tanto las insulinas de origen animal (porcino, bovino), ya no se encuentran en el mercado, hoy en da todas las insulinas que se utilizan con fines teraputicos son humanas por gracias a la tcnica DNA recombinante. Tipos de insulina Se tienen varios tipos de insulina, por ejemplo hay una insulina modificada qumicamente en la cual se cambia el orden de los aminocidos y la hace ser una insulina ultra rpida y hay otras insulinas que no se modifican qumicamente pero se le agregan protenas como la protamina, arginina y elementos metlicos como el cloruro de zinc. Animales: En desuso, pero la que ms se utilizaba era la de cerdo, porque haba diferencia en solo un aminocido, hasta el aa 50 es exactamente igual a la de humano, el aa 51 es diferente. Una forma de obtener insulina humana era hacer una transpeptidacin que era sacarle el aa 51 a la insulina de cerdo y se le coloca el aa 51 de la insulina humana, pero es un mtodo bastante complicado y se obtienen mejores resultados con la tcnica DNA recombinante. Humanas: En funcin del tiempo de accin se clasifican en: -Rpida Ultrarrpida Rpida -Intermedias NPH Lenta -Prolongadas Basal Pero a su vez se pueden hacer mezclas, como por ejemplo: Insulinas rpidas + insulinas intermedias. Hay insulinas que se llaman rapilentas, o sea, se aprovecha la accin rpida de las rpidas y la accin prolongada de las intermedias. Cmo se clasifican?, segn el inicio de la respuesta, a la hora que se tiene el pick mximo y la duracin del efecto, de acuerdo a estos criterios se clasifican las insulinas en las de accin rpida, ultrarrpidas, intermedias y prolongadas Insulina Ultrarrpida Inicio de respuesta: Administrada por va s/c la accin comienza entre los 5-15 minutos, por lo tanto hay que administrarla entre los 15-30 minutos antes de ingerir alimentos. Pick mximo: Aprox. a las 2 hrs. Duracin: Hasta 4-5 hrs. Dentro de esta categora la ms representativa es la Lispro (Humalog) Por qu se llama Lispro?

La insulina normal en la cadena B, el aa 28 es la prolina y el 29 es la Lisina, donde en la Lispro, el aminocido 28 pas a ser la Lisina y el 29 la Prolina, teniendo como consecuencia una Insulina de accin ultra rpida, es la Insulina ms rpida que existe. La va de administracin es subcutnea y solamente en casos muy especiales y bajo estricta supervisin mdica se puede ocupar por va intramuscular. Se puede administrar 15 minutos antes de la ingesta de alimentos, pero como es de corta duracin obliga al paciente a muchas inyecciones en el da.

Resulta que esta Insulina tiene otra ventaja. Las insulinas en general son monmeros, que en solucin acuosa estos se agrupan en pares y forman dmeros, cuando se les agrega Zinc estos dmeros tienden a formar hexmeros y estos tienen una difusin un poco ms complicada por lo que a la Insulina le cuesta llegar al torrente sanguneo. Lo que sucede con la Insulina Lispro es que al invertir el orden de los aminocidos se logra un cambio conformacional en la estructura de la Insulina y este cambio reduce en alrededor de 300 veces la capacidad de los monmeros en formar dmeros y por ende hexmeros, es por eso que se absorben tan rpido. Insulina rpida Administrada por va subcutnea, comienza a tener efecto a los 30 minutos. El peak mximo se logra entre las 3 y 4 horas, puede durar hasta 8 horas. Estas se llaman tambin insulinas cristalinas o amorfas. Son soluciones acuosas, totalmente transparentes, debido a esto adems de administrarse subcutneamente puede ser tambin por va intravenosa en caso de cetoacidosis (por EV comienza su accin a los 5 minutos, teniendo su peak mximo a la media hora.) Insulina intermedia de accin

lenta. El comienzo de la accin por va subcutnea es a los 30 minutos, el peak mximo se alcanza entre 6 y 8 horas y puede llegar a durar de 16 a 18 horas.

Solamente en suspensin, por lo que la nica va es subcutnea y en casos extremos por va intramuscular bajo estricta supervisin mdica. Aqu encontramos la NPH y la

En qu momento se administran estas insulinas? stas como son de efecto tan prolongado se recomienda administrarlas al desayuno y antes de acostarse, o bien, solamente en la maana slo en la noche, como mximo 2 veces al da. Dijimos tambin que existan mezclas: Una de accin rpida + una de accin intermedia. Con respecto a stas existen preparados pre-mezclados (las ampollas vienen listas) o uds. podran prepararlas antes de administrarlas, si optamos por la segundo, debemos tener en cuenta que las primeras insulinas que se deben agregar en el frasco o jeringa son las de accin rpida y sobre sta se agrega las de accin intermedia (NUNCA AL REVS). La mezcla que aparece en la diapositiva contiene:

Un 20% de insulina rpida y un 80% de NPH (insulina intermedia). Con esto se logran 2 peak, uno dado por la insulina rpida y otro dado por la insulina intermedia. Se logra aumentar la accin ya que puede durar hasta un da. Un 30% de insulina rpida y un 70% de NPH, la duracin tambin es de 24 hrs. Presenta 2 peak y una accin ms prolongada.

Por tanto aqu se muestran las diferentes preparaciones que se pueden hacer, para as obtener respuestas rapi-lentas (cueck!). Insulina basal Tenemos una insulina prolongada que se llama insulina basal. Su duracin es de 24 hrs (una dosis), no tiene peack mximo y debido a esto se denomina basal, mantiene niveles constantes de insulina a travs del tiempo. El principal representante es GLARGINA (nombre genrico) y registrada como Lantus. Se administra solamente por va subcutnea. Sin embargo NO se puede hacer mezclas con este tipo de insulina, por ende siempre las insulinas basales se deben administrar solas. Las insulinas basales se representan con el color morado. Cules son las formas farmacuticas de las insulinas?

La inmensa mayora de insulinas se presenta como frascos-ampollas de 100 UI/ml esa es la dosificacin estndar. Podemos encontrar frascos-ampollas de 10 ml que traeran 1000 UI o los de 5 ml que traeran 500 UI. Recuerden que por cada ml uds. estn administrando 100 UI. Existen tambin lo que se llaman cartuchos, y se utilizan los pen (especie de lpiz), por lo que no son necesarias las jeringas, muy prcticas y cmodas para el paciente. Todas proporcionan lo mismo: 100UI/ml.

Objetivo de la insulinizacin:
Niveles de hemoglobina glicosilada entre un 6 7%. Niveles de glicemia en ayuno y preprandiales se mantengan en valores entre un 70 100 o 110 mg/dl. Niveles de glicemia postprandiales se mantengan en valores en valores menores a 140 mg/dl.

Ac se puede observar una tabla de comparacin entre las glicemias y las hemoglobinas glicosiladas. Se puede observar que los valores normales de Hb glicosilada es hasta un 7%, un 8% es complicado y de un 9 10% es peligroso. Donde un 11% de Hb glicosilada es muy peligroso y equivale a 270mg/dl de glucosa. Se observa un grfico que compara los niveles de Hb glicosilada y el riesgo de complicaciones microvasculares, donde a medida que aumentan los niveles de Hb glicosilada va aumentando los niveles de riesgo relativo de retinopata, neuropata, nefropata y la microalbuminuria. Las ventajas al disminuir un 1% los valores e Hb glicosilada:

 Disminuye el riesgo de mortalidad por diabetes en un 21%. Disminuye un 14% de problemas cardacos. Disminuye en un 37% problemas o accidentes microvasculares. Disminuye en un 43% los desrdenes perifricos vasculares.

Recomendaciones para el almacenamiento: 1. La insulina es un frmaco termolbil por estas razones debe guardarse en fro, 2. Es fotosensible, por lo tanto, hay que protegerla de la luz. 3. El almacenamiento en el freezer provoca congelamiento de la insulina y por
ende perder su accin farmacolgica. Los colores de la insulina son universales, donde: Morado INSULINA BASAL. Amarilla INSULINA RPIDA Verde INSULINA INTERMEDIA Celeste INSULINA ULTRARPIDA en refrigeracin en la parte menos fra.

Los pen son de uso exclusivamente personal, hay que mantenerlo siempre cargado con un cartridge y se reemplaza la aguja despus de cada puncin, otros recomiendan que despus de 4 punciones se debe cambiar la aguja. Son transportables pero el nico problema son su alto valor.

FIN