ANGELA MAZZEO

RADIOFRMACOS: CONTROLE DE QUALIDADE, PRODUO E APLICAES DO TECNCIO

SO PAULO 2007

UniFMU: CENTRO UNIVERSITRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS

ANGELA MAZZEO

RADIOFRMACOS: CONTROLE DE QUALIDADE, PRODUO E APLICAES DO TECNCIO

Trabalho apresentado disciplina de Trabalho de Concluso de Curso, do curso de Farmcia/FMU, sob a orientao do Prof. Dr. Hernani Aranha

So Paulo 2007

Grandes realizaes no so feitas por impulso,mas por uma soma pequenas realizaes." Vincent Van Gogh

AGRADECIMENTOS

Agradeo primeiramente ao Prof. Dr. Hernani Aranha por ter aceitado orientar este trabalho e pro toda dedicao e empenho a ele destinado

Agradeo todos os funcionrios da Sesso de Meio de Cultura do Instituto Butantan pelo apoio

Agradeo todos aqueles que direta ou indiretamente contriburam para a concluso deste trabalho

Resumo
Os radiofrmacos so preparaes farmacuticas que apresentam em sua composio um radionucldio, que so geralmente, emissores de partculas gama. Estes so utilizados para diagnstico e monitoramento de doenas, enquanto os emissores de partculas alfa e beta so empregados para tratamento de diversas patologias. O processo de biotransformao est diretamente relacionado com a natureza radioativa do composto, que incluem fatores como tipo de partcula emitida e tempo de meia-vida. H varias formas de se produzir radiofrmacos, entre elas : geradores de molibdnio, kits frios, kits liofilizados, kits com anticorpos marcados e a partir de clulas autlogas.Assim como todo medicamento, as preparaes radiofarmacuticas devem ser analisadas pelo Controle da Qualidade antes de sua expedio. O processo de produo deve seguir as Boas Prticas de Fabricao, de modo que sejam realizadas aes necessrias para que o produto seja manufaturado dentro dos padres exigidos, sendo que o produto tenha qualidade e que seja seguro e eficaz . Um istopo comumente empregado para a produo de radiofrmacos o
99m

Tc, por

possuir um tempo de meia-vida curto ( 6 horas ) e baixo teor energtico, o equivalente a 140KeV, no sendo prejudicial ao paciente.A cintilografia ssea uma prtica que utiliza
99m

Tc associado com difosfonatos para a obteno de imagens sseas indicando

alteraes teciduais tais como leses, metstases e at mesmo cncer de prstata, uma vez que o osso uma via de disseminao do mesmo. Palavra-chave: radiofrmaco, produo, controle de qualidade e tecncio

Abstract
Radiopharmaceuticals are medicines that have in its composition a radionuclide, gamma particle emitter used on diagnoses and diseases monitoring. Those alpha and beta particle emitter are used on several pathology treatments. The biotransformation process is directly related to the radioactive nature of the compound, which includes factors as emitted particle type and half-life. There are many ways to produce radiopharmaceuticals, for instance: molybdenum generators, cold kits, lyofilized kits, labeled antibodies kits and from autologous cells. As any medicines, these radiopharmaceuticals must be analyzed by a Quality Control before its release. The production process must follow the Good Manufacturing Practice rules, which assures safe and effective products. The main isotope used on radiopharmaceuticals is
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Tc, that have a short half-life (6h) and low energy content
99m

(140keV) and does not jeopardize the patient health. Bone cintilography uses injuries, metastasis and prostate cancer. Key words: radiopharmaceuticals production, quality control, technetium.

Tc

associated to diphosphonates to obtain bone images indicating tissue alteration like

Lista de Figuras
Figura 112 Figura 213 Figura 315 Figura 421 Figura 522 Figura 623 Figura 728 Figura 829 Figura 930 Figura 10..31 Figura 11..35 Figura 12..40 Figura 13..48 Figura 14..51 Figura 15..52 Figura 16..52 Figura 17..54 Figura 18...56 Figura 19...56 Figura 20...59 Figura 21...61 Figura 2265 Figura 2368

Figura 2469 Figura 2569 Figura 2670 Figura 2771 Figura 2874 Figura 2979 Figura 3080 Figura 3180 Figura 3283 Figura 3385 Figura 3486 Figura 3587 Figura 3688 Figura 3789

Lista de Tabelas
Tabela 1......................................................................................................................37 Tabela 2......................................................................................................................50 Tabela 3......................................................................................................................54

Sumrio
1.0)INTRODUO 1.1)Radioatividade.........................................................................................................11 1.1.1) Histrico..............................................................................................................13 1.1.2)Descoberta do ncleo...........................................................................................14 1.2) Estrutura nuclear....................................................................................................16 1.2.1) Modelos nucleares..............................................................................................16 1.2.2) Cintica da desintegrao nuclear......................................................................16 1.3) Istopos..................................................................................................................16 1.3.1)Leis da Radioatividade........................................................................................18 1.4) Energia de ligao.................................................................................................19 1.5) Tipos de Decaimento.............................................................................................20 1.5.1) Radiao alfa......................................................................................................21 1.5.2) Radiao beta.....................................................................................................22 1.5.3) Radiao gama...................................................................................................23 1.6) Tempo de meia-vida..............................................................................................24 1.7)Reaes nucleares: preparao de radioistopos...................................................25 1.8) Fisso....................................................................................................................26 1.9) Fuso.....................................................................................................................27 1.10) Contadores..........................................................................................................28 1.11) Aceleradores de partculas..................................................................................29 2.0) DESENVOLVIMENTO 2.1)Farmcia nuclear....................................................................................................32 2.2)Viso geral da indstria radiofarmacutica..........................................................33 2.3)Radiofrmacos........................................................................................................34 2.3.1) Reaes adversas................................................................................................35 2.3.2)Principais radiofrmacos de uso clnico..............................................................36 2.4)Obteno de imagens.............................................................................................38 2.5) Biotransformao..................................................................................................40 2.6) Caractersticas ideais.............................................................................................42 2.7) Produo................................................................................................................44 2.7.1)Pronto para uso....................................................................................................48 2.7.2) kits..................................................................................................................49 2.7.2.1) kits liofilizados............................................................................................51 2.7.3) Geradores de radionucldeos..............................................................................54 2.7.4) Precursores.........................................................................................................58 2.7.5) Marcao de anticorpos monoclonais................................................................58 2.7.5.1)Mtodo direto...................................................................................................59 2.7.5.2)Mtodo indireto................................................................................................61 2.7.6)Armazenamento...................................................................................................62 2.8)Controle de qualidade.............................................................................................63 2.8.1)Radiocromatografia.............................................................................................65 2.8.2)Controle de qualidade no gerador de tecncio....................................................67 2.8.3)Controle fsico-qumico de radiofrmacos..........................................................68 2.8.3.1)Pureza qumica.................................................................................................68 2.8.3.2) Caracterstica fsica.........................................................................................69

2.8.3.3) Caracterstica organolptica.............................................................................69 2.8.3.4) pH e fora inica..............................................................................................70 2.8.3.5) Umidade...........................................................................................................71 2.8.3.6) Teste de dissoluo..........................................................................................72 2.8.4) Controle radioqumico........................................................................................73 2.8.4.1) Pureza radionucldea........................................................................................73 2. 8.4.2)Concentrao radioativa..................................................................................73 2.8.4.3) Atividade especfica.........................................................................................74 2.8.5) Microbiolgico....................................................................................................75 2.8.5.1) Esterilidade......................................................................................................75 2.8.5.2) Apirogenicidade...............................................................................................76 2.10)Garantia de qualidade............................................................................................77 2.10.1)Boas prticas de fabricao................................................................................77 2.10.2) Validao...........................................................................................................78 2.11) Tecncio................................................................................................................79 2.11.1)Aplicao na cintilografia ssea.........................................................................83 2.11.2) Mecanismo de localizao.................................................................................85 2.12)Imagens..............................................................................................................,...88 3.0)CONCLUSO.........................................................................................................91 4.0) REFERNCIAS.....................................................................................................93 5.0) ANEXO..................................................................................................................100

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1.0) Introduo
1.1) Radioatividade
A radiao um fenmeno no qual ocorre a transio de energia atravs da matria. Esta pode ser classificada de duas maneiras: a) radiao corpuscular; que possuem sua origem em desintegraes nucleares naturais ou artificiais ( radioistopos) b)radiaes eletromagnticas, que refere-se propagao da energia atravs do espao.(FREITAS, 2000). As radiaes tambm podem ser produzidas por exploso, sendo classificadas de como: a)radiao instantnea: que ocorre com a propagao de nutrons raios gama abrangendo uma regio de vrios quilmetros quadrados b) radiao residual: esta pode causar graves danos em zonas afastadas, mesmo que estas no tenham sido atingidas pela exploso.Um clssico exemplo disso so os produtos da fisso oriundos de elementos remanescentes de uma bomba nuclear, permitem com que a radiao permanea por dias, meses ou at mesmo anos.( ENCARTA, 1999) O terno radiao ionizante refere-se a processos nos quais se tem uma grande quantidade de energia capaz de ionizar uma molcula .Neste caso, se encontra um eltron no estado excitado consumindo uma quantidade de energia cujo valor igual diferena das energia de ligao dos 2 orbitais considerados, representando desta forma que para se ionizar um tomo necessrio utilizar uma energia igual sua energia de ligao.( TUBIANA, 1989). Por meio de interaes de ondas eletromagnticas com a matria , possvel desencadear uma srie de ionizaes, atravs das quais haver processos de dissipao de energia , ocorrendo a transferncia da mesma para tomos e molculas. A radiao ionizante tambm pode ser produzida por feixes de partculas que contenham massa, por isso que eltrons de alto valor energtico , como por exemplo partculas oriundas de desintegraes nucleares , so consideradas radiaes ionizantes.(BIRAL, 2002)

12 No entanto, para que se possa compreender melhor este fenmeno necessrio o conhecimento sobre a estrutura atmica.O tomo representa a menor parte de um elemento , sendo este indivisvel, e sua organizao eletrnica est relacionada com o elemento qumico a que pertence.Cada tomo possui um ncleo com carga eltrica positiva, elementos desprovidos de carga (denominados nutrons) e ao seu redor esto partculas negativas denominadas eltrons , que esto organizados em orbitais.( LANGLAND, 2002) A trajetria destes eltrons nos orbitais est relacionada com o nvel de energia que possuem, pois os mesmos so mantidos em seus orbitais pela energia de ligao, que maior nas camadas internas e menor nas camadas mais externas.No entanto, um eltron pode ocupar um estado de energia maior , permanecendo assim em um estado denominado excitado.(FREITAS, 2000).

Figura 1 :Estrutura do tomo: prtons, eltrons e nutrons

Fonte: TAUHATA, 2002

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1.1) Histrico
1.1.1) Radioatividade A histria da radioatividade tem incio em 1895, quando Wilhelm Roentgen descobriu o raio-X , produzido por uma descarga eltrica, enquanto percorrida por um gs a baixa presso. Este tipo de radiao durante sua emisso tinha a capacidade de penetrar objetos materiais, ao mesmo tempo que, o tubo de vidro no qual se aplicava a descarga eltrica ficava com colorao fluorescente, relacionando assim uma ligao entre os raio-X e a fluorescncia.( HARVEY, 1969). Este fato pode ser explicado pelo fato dos eltrons, quando acelerados em um campo eltrico , colidem com o alvo metlico, reduzindo assim sua energia cintica e mudando de direo , e alguns deles, emitem a diferena de energia na forma de ondas eletromagnticas, denominadas raio-X. Quanto maior a tenso aplicada no tubo , maior ser a energia produzida e consequentemente maior ser o poder de penetrao .( TAUHATA, 2002). Figura 2: Captura eletrnica e emisso de raio-X

Fonte: TAUHATA, 2002 Anterior ao advento de Roentgen, o cientista Henry Becquerel, j realizava estudos com substncias fluorescentes, e aps a descoberta dos raio-X, Becquerel comeou a analisar as substncias com que trabalhava a fim de verificar se as mesmas emitiriam raio-x. (HARVEY,1969).

14 Estudando a fluorescncia de sais de urnio, Becquerel em 1896, verificou que este liberava um novo tipo de radiao sendo capaz de escurecer uma chapa fotogrfica, de modo que a velocidade de emisso diretamente proporcional concentrao da amostra (MASTERTON, 1990) Em 1898, Marie Sklodowska Curie e Pierre Curie , na tentativa de descobrir um novo elemento qumico isolaram a partir de uma tonelada de minrio um grama de um elemento que chamaram de Polnio em homenagem Polnia( pas de origem de ambos). Posteriormente, os Curie conseguiram isolar um outro elemento: o rdio.Estes adventos citados acima garantiram para os Curie e Becquerel o Prmio Nobel da Fsica em 1903.( MASTERTON, 1990) No mesmo ano, Ernest Rutherford , caracterizou 2 tipos de radiaes: alfa( formada por partculas de carga positiva) e beta( partculas de carga negativa).As partculas alfa sofriam um desvio menor , possuindo portanto uma massa maior em relao beta, Paul Villard, em 1900 identificou um terceiro tipo de radiao: a gama, que no apresentava carga eltrica.( PERUZZO, 2001). As radiaes alfa e beta so corpusculares , enquanto a gama uma onda eletromagntica, semelhante ao raio-X , diferenciando-se apenas pelo contedo de energia, pois os raios gama no so afetados pelo campo eltrico.( KOTZ, 2002) Com esta variedade de conhecimentos sobre radioatividade , elementos denominados radiofrmacos forma introduzidos na prtica mdica com a finalidade de examinar o organismo avaliando suas funes. Solues de iodeto de sdio j eram utilizadas em 1923 para urografia e angiografia. Posteriormente o dixido de trio foi introduzido para a realizao de arteriografia cerebrais, no entanto, estes agentes causavam inmeras reao adversas. Em 1928, Swick introduziu derivado de iodado da piridona.(KOROLKOVAS, 1988).

1.1.2) Descoberta do ncleo Em 1897, J.J. Thomson admitiu que os eltrons deveriam fazer parte de uma estrutura atmica e que pelo fato do tomo ser eletricamente neutro deveria haver alguma estrutura que estabilizasse a carga negativa dos eltrons. (HARVEY, 1969). J.J. Thomson apresentou um modelo atmico denominado pudim de passas. Neste modelo a carga positiva do tomo estava localizada por todo seu volume e os eltrons (

15 as passas ) se encontravam vibrando em torno de pontos fixos no interior dessa esfera de carga representada pela figura do pudim.( HALLIDAY, 1995) Figura 3. Ilustra do modelo atmico de Thomson tambm denominado pudim de passas

Fonte: RIBEIRO, 2007 Rutherford queria lanar partculas alfa em uma folha metlica delgada e medir seu desvio ao atravessar a mesma .Sendo as partculas alfa 7300 vezes mais pesada do que os eltrons e emitidas espontaneamente, para surpresa do cientista, uma frao muito pequena destas partculas foram espalhas com ngulos de aproximadamente 180 graus.Logo, Rutherford concluiu que para haver o desvio da partcula alfa, teria que haver uma fora muito grande que somente seria obtida se a carga positiva do tomo ao invs de estar espalhada, como sugeria Thomson , esta estivesse no centro do tomo.( HALLIDAY,1995) Ernest Rutherford e colaboradores introduziram o conceito de que o tomo indivisvel e que teria um ncleo pesado , com carga positiva e vrios eltrons com carga negativa, cujo nmero varia de acordo com o elemento.( TAUHATA, 2002). No mesmo ano, Ernest Rutherford , caracterizou 2 tipos de radiaes: alfa( formada por partculas de carga positiva) e beta( partculas de carga negativa).As partculas alfa sofriam um desvio menor , possuindo portanto uma massa maior em relao beta. Em 1932 o cientista James Chadurck descobriu atravs de seus experimentos que um outro tipo de partculas era produzida em conseqncia do bombardeamento de partculas alfa no berlio, esta apresentava massa cujo valor era igual da massa do prton. No entanto, este tipo de partcula no apresentava carga eltrica, sendo assim chamada de nutron.( HARVEY,1969).

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1.2) Estrutura nuclear

Atualmente o modelo nuclear compreende prtons , eltrons e nutrons.O nmero de prtons chamado de nmero atmico cujo smbolo Z e o nmero de nutrons representado por sua vez pelo smbolo N e a relao entre o nmero total de prtons e nutrons ( nmero de massa) em um ncleo representado pela letra A, sendo que seu valor pode ser calculado a partir da seguinte frmula: A= Z+N Por exemplo o elemento qumico ouro( nmero de nutrons 118.( HALLIDAY, 1995)
197

Au ) possui nmero atmico igual a

79 e nmero de massa 197, aplicando-se a frmula descrita acima verifica-se que o

1.2.1) Modelos nucleares Quanto aos modelos nucleares pode-se ter os seguintes: a) Modelo da gota lquida da estrutura nuclear: este modelo prope que os ncleos colidam constantemente e que se forme um ncleo composto, com uma vida relativamente longa , quando um ncleo faz a captura de um projtil . b)Modelo da partcula independente: a estrutura nuclear propem que cada ncleo se movimente , sem a presena de colises , em uma rbita quantizada dentro do ncleo.O modelo prediz os nveis de ncleos e os nmeros dos mesmos de associados camadas fechadas de ncleons ; os nucldios com qualquer um destes nmeros de nutrons ou prtons so particularmente estveis . c)Modelo coletivo: neste os ncleons extras se movem em rbitas quantizadas em torno de um cerne central de camadas fechadas , tem muito xito na previso de muitas propriedades nucleares .( HALLIDAY, 1995)

1,2,2)Cintica de desintegrao nuclear

17 A cintica de desintegrao nuclear representada pela velocidade de desintegrao que diretamente proporcional a quantidade de ncleos instveis encontrados na amostra. Na frmula da velocidade de desintegrao, k representa a constante de proporcionalidade; t o tempo e N a quantidade de ncleos pais em uma determinada amostra como mostra a equao: Velocidade de desintegrao = - dN / dt Sendo esta portanto uma reao de primeira ordem, a qual segue a cintica de primeira ordem cuja frmula descreve N como o nmero de ncleos pais quando tempo t, sendo No equivalente a zero como pode ser visualizado na equao abaixo.(RUSSEL, 2004) ln N /No = - kt

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1.3) Istopos
So nucldeos que possuem o mesmo valor de Z( nmero atmico) e diferentes quantidades de nutrons.( HALLIDAY, 1995) Atualmente de conhecimento de que os elementos qumicos apresentam diversos istopos, alguns produzidos artificialmente e outros naturalmente . Pode-se citar, como exemplo os istopos do oxignio ; todos possuem ncleo com 8 prtons e seus istopos possuem 8, 9 ou 10 nutrons so de origem natural, enquanto aqueles com 6, 7, 11, ou 12 nutrons so de origem artificial.( HARVEY, 1969). 1,3,1) Leis da Radioatividade 1 lei da radioatividade: Lei de Soddy, 1911 A X = Z 2 4 + Y Z -2 A -4

Quando o ncleo de um tomo emite uma partcula , o seu nmero de massa diminui 4 unidades e o seu nmero atmico 2 unidades. (ETAPA, 1986) 2 lei da Radioatividade: Lei de Soddy-Fajjans e Russel, 1913 A X = Z -1 0 + Y Z+1 A

Quando o ncleo de um tomo emite uma partcula o seu nmero de massa no se altera e seu nmero atmico aumenta 1 unidade.( ETAPA, 1986)

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1.4) Energia de ligao

A energia de ligao nuclear pode ser definida como a quantidade de energia utilizada para decompor um ncleo em prtons e nutrons.( HALLIDAY, 1995) Albert Einstein em 1905 , postulou a Teoria da Relatividade, na qual demonstrava a relao entre massa e energia (E) , alegando que a energia contida em um corpo diretamente proporcional sua massa (m) multiplicada pela velocidade da luz(c) elevada ao quadrado como pode ser observado na equao (1).Logo a variao de energia quando ocorre variao de massa dada pela equao (2).( KOTZ, 2002) (1) E= m.c2 (2) E= (m)c2

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1.5) Tipos de decaimento

Estudos realizados por Rutherford em 1990, demonstraram que o decaimento de uma substncia radioativa no era constante em relao ao tempo , sendo portanto uma caracterstica do elemento radioativo ter sua diminuio exponencialmente em relao ao tempo, indicando assim um processo estatstico. Fatores como presso e temperatura exercem um efeito desprezvel ou at mesmo nulo sobre a taxa de desintegrao do ncleo radioativo. A equao da lei de decaimento expressa por: N = No e -t Onde N representa o nmero de ncleos remanescentes no tempo t , No indica a quantidade de ncleos no tempo tempo t igual a zero, a constante de desintegrao.A atividade (R) da substncia radioativa ser representada pelo nmero de desintegraes radioativas por unidade de tempo, tendo Ro atividade equivalente no tempo zero R = N = Roe --t No Sistema Internacional ( SI) tanto a atividade radioativa quanto a taxa de desintegrao so indicados em becquerel( Bq) por segundo 1 Bq = 1 desintegrao /s Todavia a unidade curie (Ci) utilizada para indicar todos os tipos de radioatividade, onde a equivalncia entre Ci e Bq dada pela equao: 1Ci = 3,7 X 1010 desintegraes por segundo = 3,7 X 1010 Bq Entretanto pelo fato de 1 Ci indicar o decaimento por 1 grama de rdio, consistindo em uma unidade de grande valor numrico, tambm pode-se empregar unidades como milicurie (mCi) e microcurie ( Ci)..(TIPLER, 1999)

1.5.1)Radiao alfa ()

21 Este tipo de radiao ocorre quando o nmero de prtons e nutrons aumentado, tornando o ncleo instvel como consequncia da repulso eltrica entre os prtons , podendo ocasionar a emisso por parte do ncleo de partculas constitudas por 2 prtons e 2 nutrons ( ncleo de 4He), descartando 2 cargas eltricas positivas ( 2 prtons e 2 nutrons) totalizando 4 ncleons.Os elementos que emitem partculas alfa, possuem nmero atmico elevado, de modo que a espontaneamente.( TAUHATA, 2002) Segundo autores no existem istopos estveis com nmero atmico maior que 83 , a grande parte destes emitem radiao alfa com o intuito de estabilizar o ncleo. Por ser portadora de 2 cargas positivas a perturbao causada por esta em movimento maior do que a de um eltron de alta energia. Sabendo disso , percebe-se que a perda de energia maior quando ocorrem colises( BIRAL, 2002). Os raios alfa, por serem ncleos de hlio so pesados e provocam ao longo de sua trajetria , ionizaes muito prximas umas das outras, possuindo um percurso curto.( TUBIANA, 1989). Figura 4: Emisso de partcula alfa pelo ncleo emisso pode ocorre at

Fonte: TAUHATA, 2002

22 A meia-vida de um ncleo que emite partculas alfa est diretamente relacionada com a energia, porque aquelas que emitem partculas de alto valor energtico , possuem tempo de meia-vida curto.( HARVEY, 1969). 1.5.2)Radiao beta() emitida por ncleos de massa pequena ou intermediria, por meio de eltrons oriundos do ncleos com carga positiva (+) e negativa (-), devido ao excesso de prtons ou nutrons em relao a sua forma estvel.( TAUHATA, 2002) As partculas beta possuem maior alcance e menor taxa de perda de energia, no entanto pelo fato de serem menores ao colidirem provocam mudanas bruscas em suas trajetrias, exigindo que o material de onde incidida seja blindado por chumbo.( BIRAL, 2002). Figura 5: Ilustrao de emisso beta

Fonte: : TAUHATA, 2002

23 1.5.3)Radiao gama() Aps a emisso alfa ou beta, h eltrons no ncleo que ficaram fora do seu estado de equilbrio, estando assim excitados, e ao atingirem o estado fundamental liberam esse excesso de energia sobre a forma de ondas eletromagnticas denominada radiao gama.( TAUHATA, 2002) Este tipo de radiao produzido quando ocorre transies no interior do ncleo de um tomo radioativo, sendo esta na prtica ftons com elevado valor energtico( maior do que a emitida pelo raio-X). Neste caso o ncleo no ocorre transmutao por parte do ncleo, sendo este processo chamado de isomrico, pois no ocorre mudana no nmero de prtons, e sim liberao da energia para fora do ncleo, este intervalo de tempo denominado meta-estvel.A emisso de raios gama ocorre geralmente aps a emisso de partculas alfa e beta.( BIRAL, 2002). Figura 6: Emisso da radiao gama por parte do ncleo

Fonte: TAUHATA, 2002

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1.6) Tempo de meia-vida ( t )

O tempo de meia-vida refere-se ao tempo necessrio para reduzir metade a atividade de um radionucldeo , sendo esta uma caracterstica de cada elemento independente de suas propriedades fsico-qumicas .( OLIVEIRA, 2006) No momento em que o ncleo se encontra instvel ( com excesso de energia) os componentes do mesmo tendem a se acomodar em um estado de menor energia , para isto emitem partculas liberando o excesso de energia e ficando mais estveis.( BIRAL, 2002) Segunda a Farmacopia Brasileira (1977), a velocidade de decaimento radioativo constante, dependendo diretamente da caracterstica do radioistopo, o tempo de meia vida a constante de transformao( ) Tempo de meia-vida = 0,693 /

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1.7) Reaes Nucleares : preparao de radioistopos

Os radioistopos podem ser preparados em laboratrio por meio de reaes de bombardeamento , atravs da qual um ncleo convertido em ncleo radioativo .Um exemplo clssico deste fenmeno o que acontece com o nutron e forma
28 28 27

Al. Este absorve um

Al que se apresenta na forma instvel , que ao decair forma o istopo

Si, que estvel.

Bombardeamento: 27 Al 13 + 10 n = Al 13 28

Decaimento: 28 Al 13 = 28 Si 14 + e 1 -0

A velocidade de decaimento radioativo pode ser medida a partir do nmero de partculas liberadas por unidade de tempo por meio de uma aparelho chamado contador Geiger.( MASTERTON, 1995) A velocidade de decaimento esta relacionada diretamente com a concentrao como mostra a lei da velocidade de primeira ordem na equao abaixo: Log10 Xo/ X = kt /2,30 Onde Xo a quantidade de radioativo no tempo zero; X a quantidade de radioativo aps o tempo t ; k a constante de primeira ordem, sendo que o valor de k pode ser calculado atravs da expresso: k = 0,693/ t 1/2 .( MASTERTON, 1995)

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1.8) Fisso nuclear

Alguns anos aps a descoberta do nutron, em Roma, Enrico Fermi e colaboradores observaram que novos elementos radioativos poderiam ser produzidos se fossem bombardeados por nutrons na forma de projteis. Fermi previu que o nutron seria um bom projtil nuclear pois este ao contrrio dos prtons e das partculas alfa, no sofrem ao da fora coulombiana repulsiva quando se aproxima da superfcie do ncleo.Em 1939 os cientistas Otto Hahn, Fritz Strassman e colaboradores deram continuidade ao trabalho de Fermi, usando nutrons trmicos (nutrons em equilbrio trmico com a matria e a temperatura ambiente) para bombardear solues de sais de urnio.Posteriormente descobriu-se que o ncleo de urnio podia se dividir em duas partes aps ter absorvido o nutron trmico oriundo do processo de fisso como mostra a equao abaixo:
235

U + n = 236 U = 140 Xe + 94 Sr + 2N

Os fragmentos de Xe e Sr so muito instveis e na tentativa de se tornar mais estvel, emitem nutrons na forma de partculas beta.( HALLIDAY, 1995) Vale ressaltar que a reao de fisso nuclear pode produzir mais nutrons do que o necessrio de modo para desencadear uma reao em cadeia so utilizados somente 1 nutron, no entanto a reao catalisada por ele pode gerar, por exemplo 3 nutrons que iro induzir mais 3 reaes de fisso que produzir 9 nutrons, sendo esta seqncia denominada reao em cadeia .Em um reator nuclear a velocidade de fisso pode ser controlada atravs do uso de barras de cdmio ou qualquer outro elemento que absorva nutrons , de modo que a adio ou reduo de barras no interior do reator pode aumentar ou diminuir a velocidade do processo.( KOTZ, 2002)

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1.9) Fuso nuclear

Este processo corre quando 2 ncleos ( leves ) se unem para formar um ncleo maior a partir da repulso coulombiana que evita que 2 partculas se unam por consequncia de foras nucleares atrativas.( HALLIDAY, 1995). Neste processo a quantidade de energia gerada muito grande. O controle da fuso pode ser conseguido desde que sejam cumpridos os seguintes requisitos: alta temperatura, o plasma deve estar armazenado durante um determinado tempo para que ocorra a liberao de energia e esta deve estar na forma mais passvel de aproveitamento.Quando a temperatura est alta, a matria se encontra no estado de plasma .( KOTZ, 2002) O aparelho utilizado para o processo de fuso o tokamak ( cmara magntica coloidal ). Neste as partculas no estado de plasma ficam presas em um campo magntico e a fora magntica atua sobre as cargas em movimento, impedindo desta forma que o plasma atinja as paredes.( HALLIDAY, 1995)

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1.10) Contadores
O contador um instrumento utilizado para medir a radiao atravs da contagem de partculas alfa, beta, gama e eltrons; podendo ser utilizado para um ou dois tipos de partculas.Outra funo deste aparelho a de medir o teor de energia das partculas diferenciando quanto ao tipo de radiao.O contador Geiger foi o primeiro equipamento utilizado para contar partculas.( TAUHATA, 2002) Figura 7: ilustra um contador de Geiger

Fonte: BECKETT, 1988

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1.11) Aceleradores de partculas

O processo de acelerao de partculas dado por campos eltricos , eletromagnticos e magnticos os quais geram feixes intensos de partculas cujo valor energtico varivel. H 3 principais tipos de aceleradores: os de eltrons, os de Van der Graaff e os ciclotrons.No acelerador por eltrons, os mesmos so gerados por emisso termoinica, em seguida carregados por uma onda estacionria at atingir a energia desejada .J no acelerador de Van der Graaff so gerados campos eletrostticos de alta voltagem e os ciclotrons usam da diferena de potencial eltrico juntamente com o campo magntico para defletir o feixe.(HALLIDAY, 1995) Figura 8: Acelerador de Van der Graaff

Fonte: TAUHATA, 2002

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Figura 9: Esquema de um ciclotron

Fonte : TAUHATA, 2002

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Figura 10: Acelerador de eltrons

Fonte: TAUHATA, 2002

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2.0) Desenvolvimento
2,1) Farmcia nuclear
A primeira especialidade da rea farmacutica a ser reconhecida pelo Board of Pharmaceutical Specialties ( BPS) foi a Farmcia nuclear, nesta o objetivo central associar o conhecimento tcnico-cientfico do profissional farmacutico visando a promoo de sade para o indivduo que faz uso de radiofrmacos , seja para diagnsticos, seja para tratamento ; e tambm assegurando que as preparaes radiofarmacuticas sejam seguras e eficazes. Nesta atividade o farmacutico deve ter uma viso macroscpca (que envolve conhecimentos de medicina nuclear e suas respectivas vantagens e desvantagens) e microscpica que envolve todo o processo de manufatura). A prtica da farmcia nuclear envolve s seguintes aes: Aquisio de radiofrmacos e produo Controle de qualidade Dispensao Distribuio Implantao de procedimentos operacionais padro ( pop) Prtica de proteo contra radiao

Grande parte das preparaes radiofarmacuticas so administradas via intravenosa , portanto responsabilidade do farmacutico nuclear garantir que o produto esteja estril e revisar a prescrio ou pedido do hospital antes da administrao da mesma. Para tanto o farmacutico deve fazer clculos de dosagem e decomposio radioativa para evitar maiores riscos de contaminao por parte do paciente. Outra competncia do farmacutico nuclear deve ser a habilidade de passar informaes requeridas sobre o uso clnico de radiofrmacos, em especial propriedades farmacocinticas, efeitos adversos, posologia, vias alternativas de administrao e os cuidados especiais em caso de gravidez e crianas.( ANSEL, 2000)

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2.2) Viso geral da indstria radiofarmacutica

Indstrias farmacuticas como Searle, Roche, Merck, Abbott e Squibb,. investiram na produo de radiofrmacos buscando se diferenciar no mercado. A quantidade de produto utilizado na prtica clnica pequena quando comparada posologia de drogas tradicionais , contudo o radiofrmaco apresenta um elevado preo por dose. Esta realidade choca-se com a situao do mercado( pacientes utilizam drogas repetidamente).O mercado, tende a crescer devido a uma forte tendncia das empresas investirem no desenvolvimento de radiofrmacos para terapia baseados no utilizado para diagnstico, todavia, na medicina nuclear nem sempre a eficcia de um produto justifica seu sucesso em termos mercadolgicos, sendo que existem alternativas comprovadas e disponveis para consumo. Produtos radiofarmacuticos exigem do fabricante uma posio pr-ativa, de modo a providenciar um suporte adequado para o produto e ampla cobertura para atender os consumidores , As empresas de radifrmacos tem mantido o preo de seus produtos numa faixa similar para os agentes de contraste especializados para a aplicao de imagem de radiologia, tomografia computadorizada e ressonncia magntica. Esta postura tem feito com que o preo desses agentes sofra reduo como consequencia da competio.(SATO, 2006) Segundo a Comisso Nacional de Energia Nuclear(CNEN), o custo de um radiofrmaco para diagnstico de R$64,48 para cada 1mCi e a cada mCi adicionado, aumenta R$44,03 no valor total .(IEN, 2007) Os preos de radiofrmacos empregados na terapia so mais elevados dos que os tradicionais radiofrmacos , um exemplo o Zvalin que custa 21800 dlares por dose. (SATO, 2006)

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2.3) Radiofrmacos
As preparaes radiofarmacuticas so drogas que apresentam em sua composio um radionucldeo sendo utilizado para diagnstico ou tratamento de doenas. ( LIU, 1999) Atravs deste advento, se obteve imagens de tecidos rgos e sistemas do corpo humano da emisso de radiao gama por parte dos mesmos( TAUHATA, 2002) Os radiofrmacos podem ter em sua composio molculas orgnicas, inorgnicas ou macromolculas. Estes frmacos podem ser classificados de duas maneiras: aqueles cujo processo de biotransformao determinado pelas caractersticas fsico-qumicas e aqueles que possuem um alvo especfico que pode ser um receptor ou uma estrutura biolgica.( LIU, 1999) . Fatores como a estabilidade e o comportamento fisiolgico so aspectos de grande importncia no desenvolvimento de um radiofrmaco, pois in vivo , o frmaco pode se comportar de modo diferente em relao ao modelo qumico em termos de termodinmica , levando-se em considerao que o pH do sangue 7,4 e que a temperatura corprea de 37C. Os metais so uma fonte para o desenvolvimento de radiofrmacos atravs de uma alterao no ambiente ao redor do metal permitindo uma ligao especfica in vivo visando sua incorporao junto a molcula. A estabilidade do composto depende de sua geometria molcelular e propriedades qumicas. ( JURISSON, 1993)

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Figura 11: Esto ilustrados na tabela peridica a seguir, os principais metais utilizados na produo de radiofrmacos, o tipo de radiao emitida por cada um ( alfa, beta ou gama) indicado de acordo com a legenda. Figura 11: Metais utilizados na produo de radiofrmacos, o tipo de radiao emitida por cada um

FONTE: JURISSON, 1993

2.3.1) Reaes adversas Administrao de radiofrmacos libera no organismo o mesmo teor de radioatividade quando o indivduo exposto a radiao ionizante , contudo durante a fase de reproduo, onde as clulas esto se multiplicando continuamente, so mais

36 sensveis aos efeitos da radioatividade. Quando o indivduo exposto a altas doses os principais efeitos ocasionados so: leucopenia, anemia, inflamao cutnea e neoplasia.(MARTINDALE, 2005)

2,3.2)Principais radiofrmacos de uso clnico De acordo com IPEN(1996), as principais aplicaes dos radiofrmacos so as seguintes: Tlio-201: utilizados para avaliar o fluxo sanguneo e deteco de reas isqumicas do corao e infarto do miocrdio Irdio-111: utilizado para diagnstico de trombose, de leuccitos Flor-18: com ampla aplicao na neurologia, cardiologia e oncologia ; administrado na forma de fluordioxigucose, utilizado para avaliao do metabolismo da glicose Substncias marcadas com istopos: Iodo anfetamina: este composto marcado com Iodo-123 e Iodo-131: so empregados para diagnosticar doenas cerebrais e fluxo sanguneo cerebral Iodofenilpentadecanioco: pode ser marcado com Iodo-123: muito utilizado em cardiologia para obteno do miocrdio, sendo este uma alternativa ao Tlio-201 Anticorpo monoclonal: ao ser marcado com tecncio-99 auxilia o diagnstico de carcinoma colo retal (imunocintilografia) atrite reumatide,

arteroesclerose e alguns tipo de cncer, tambm pode ser usado para a marcao

37 Peptdios: ao serem marcados com tecncio-99, auxiliam o diagnstico de tumores especficos , sendo mais vantajosos do que os anticorpos monoclonais murnicos, pelo fato de no produzirem reaes alrgicas Reativos liofilizados de eritrcitos: so usados na diagnstico de hemorragia digestiva , marcado pelo tecncio-99 HMPO: marcado com tecncio-99 faz o mapeamento e seletivo de tumores , doenas cerebrais oriundas da interao frmaco-receptor e disfunes cerebrais

Tabela 1: Principais radiofrmacos e suas aplicaes

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Fonte: OLIVEIRA, 2006

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2.4) Obteno de imagens

A tomografia de emisso de psitrons (PET) permite a obteno de imagens termos quantitativos de reaes qumicas e funes de vrios rgos e sistemas do corpo humano. Considerada uma espcie de auto-radiografia com baixa resoluo, a PET, permite averiguar modificaes na concentrao do marcador no sangue ou no tecido a cada instante , podendo ser calculada de modo absoluto. Entretanto outras tecnologia como a tomografia computadorizada e a ressonncia magntica nuclear geram imagens anatmicas , sendo que a tomografia tem seu mecanismo relacionado com a propagao dos raios-X que passam pelo corpo registrados como uma fotografia. Para tanto a ressonncia magntica produz informaes a respeito das concentraes de hidrognio e gua e fluxo sanguneo relativo. Portanto a grande vantagem da PET em relao as demais tecnologias a possibilidade de detectar alteraes funcionais que antecedem alteraes anatmicas.Nesta emisso de psitron, o mesmo percorre 1 milmetro no tecido at encontrar-se com um eltron ; o produto desta interao a emisso de dois ftons com ngulo de 180 entre ambos, todavia se houver detectores de cintilao em cada lado do tecido ( que contm o radioistopo) ocorrer a sada de uma quantidade de radiao gama sendo detectada por ambos produzindo imagens de alta resoluo. Atravs da tecnologia de PET, pretende-se fazer estudo de novos radiofrmacos no futuro por meio de anlise farmacocintica de modo que ser possvel quantificar um frmaco , alm de estudos de interao medicamentosa , em especial quando dois frmacos competem pelo mesmo receptor. (ANSEL, 2000)

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2.5) Biotransformao
Assim como qualquer outro medicamento, o radiofrmaco quando administrado sofre o processo de biotransformao que compreende a distribuio, metabolizao e excreo; esta ltima ocorre por meio de mecanismos j conhecidos ( como a excreo renal , biliar entre outras). No entanto, o processo ocorre de acordo com a lei de decaimento exponencial ( do material radioativo ), de modo que o intervalo de tempo necessrio para reduzir metade a concentrao do radiofrmaco no organismo determinado pela meia-vida biolgica. Logo, em um organismo humano a eliminao da preparao radiofarmacutica se dar pelo decaimento fsico da substncia radioativa. Convm que dentro do perodo de meia-vida seja possvel a obteno da imagem para o diagnstico e que, de preferncia, o radionucldeo presente na formulao no seja emissor de partculas alfa e beta e sim somente gama, pois a emisso das demais partculas culminariam em uma maior absoro de radiao por parte do paciente.( OLIVEIRA, 2006) Para que um radiofrmaco produza as informaes desejadas, necessrio que o mesmo esteja em sua menor dose ( diminuindo a exposio por parte do paciente) de modo que uma melhor qualidade de imagem possa ser obtida quando o radionucldeo apresentar tempo de meia-vida curto e por meio de emisso de radiao gama, que possui baixo teor energtico. Dos marcadores radioativos mais utilizados na radiofarmcia tem-se o tecncio-99, que possui um tempo de meia-vida equivalente 6 horas e a quantidade de energia emitida de 140 KeV ( raios gama) sendo estes mais utilizados no diagnstico. Para uso teraputico desejvel a emisso de partculas alfa e beta para que as mesmas consigam atingir o rgo-alvo. As imagens obtidas podem ser classificadas como dinmicas ou estticas, sendo a primeira a que gera informaes teis atravs da velocidade de acmulo e de remoo do radiofrmaco em rgo-alvo. O esttico reproduz dados referentes morfologia, que compreende tamanho, forma e presena de leses ( ANSEL, 2002)

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Figura 12: Seringas para administrao de radiofrmacos

Fonte: CORTS-BLANCO, 2003

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2.6) Caractersticas ideais

A preparao radiofarmacutica mais adequada para o diagnstico por imagem aquela que apresenta a maior parte da sua energia sob a forma de raio gama , de modo que tenha um mnimo de energia em particular, porque este tipo de energia se espalha no tecido pouco benfico. No entanto, os radiofrmacos mais utilizados na terapia so emissores de partculas alfa e beta, pois apresentam um alcance curto, diminuindo os danos s clulas adjacentes ( SATO, 2006) Na prtica clnica, o paciente pode ficar exposto radiao por um intervalo de tempo que pode variar de segundos horas.( TAUHATA, 2002) Podemos considerar as seguintes caractersticas para marcadores radioativos: Possuir alta afinidade e especificidade por um determinado rgo ou local Emitir radiao gama com teor energtico adequado para ser detectado por instrumentos A radiao a qual o paciente exposto deve ser limitada Deve ser avaliado o custo e disponibilidade do material O processo de seleo de radiofrmacos deve seguir as etapas mencionadas abaixo: Criar critrios para selecionar o melhor anlogo corporal (radiofrmaco especfico) Estabelecer o intervalo de tempo necessrio para que o radioativo alcance o rgo ou alvo desejado, averiguando os efeitos nas regies ao redor do mesmo, pois estas so afetadas podem interferir na imagem diagnstica Escolher um material com tempo de meio-vida curto, de modo que seja possvel prepar-lo, distribu-lo e posteriormente administr-lo para o paciente visando sempre a menor dose possvel, contudo tambm deve-se determinar a mxima dose

43 Averiguar o tempo necessrio para que o radiofrmaco, ao ser administrado alcance o rgo/local alvo, permitindo assim saber quanto tempo demora para a gerao de imagens Determinar aes complementares, no intuito de melhorar a qualidade do diagnstico, como por exemplo administrar tecncio-albumina para fazer perfuso pulmonar e ao mesmo tempo fazer estudo de ventilao com xennio. ( SATO, 2006)

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2.7)Produo
A radiofarmcia usa por meio de reatores nucleares e aceleradores de partcula para produzir radiofrmacos, ou at mesmo, geradores de radioistopos que visam o uso de um radioistopo com tempo de meia-vida curto que teve sua origem a partir de um radioistopo com tempo de meia vida longo ; este ltimo pode ser fabricado utilizando tecnologia como reator ou ciclotron ( SAHA, 1998) Em grande parte, as preparaes radiofarmacuticas so produzidas no interior de um reator nuclear por meio de um processo de ativao do ncleo, de maneira que os tomos estveis sofrem reao de bombardeamento por uma quantidade excessiva de nutrons, originando desta forma tomos instveis e istopos radioativos. Constitudos por uma resina de troca inica ou de alumina dos geradores permitem a fixao do radioistopo pai que possui um tempo de meia-vida longo sendo que a partir deste, com a decorrncia do decaimento ocorre a formao do radioistopo filho. Este ltimo, com uso de eluentes adequados, pode ser separado pelo processo de eluio substncia radiofarmacutica neste caso. O eluido pode ser empregado na prtica clnica ou servir como base para formulao de radiofrmacos mais complexos . O processo para obteno do eludo deve ser estril e apirognico. O gerador deve conter uma proteo de chumbo com a finalidade de reduzir a exposio ao material radioativo por parte do operador. O processo como um todo deve ser rpido de modo a gerar radiofrmacos sem resqucios do radionuldeo pai evitando desta forma contaminaes por substncia radioativa ( OLIVEIRA, 2006) Dentre os fatores que influenciam a preparao de substncias radiofarmacuticas podem-se citar: Qualidade no processo de marcao Estabilidade qumica entre a substncia radioativa a qual a mesma vai se ligar Caracterstica fsico-qumica : estrutura qumica, pH, propriedades biolgicas Armazenamento: o composto radioativo pode ser degradado sobre determinadas condies de temperatura e luminosidade Radilise: conhecida como preparaes muito especficas principalmente compostos marcados, podem sofrem sofrer decomposio por meio da

45 emisso de radiao gerando quebra da ligao qumica entre o radioistopo e a molcula ou mesmo levando a formao de radicais livres que leva a formao de impurezas no composto. Prazo de validade para preparao do radiofrmacos refere-se ao tempo necessrio para que a formulao seja utilizada de modo seguro e eficaz, no entanto, neste caso a eficcia depende de fatores tais como: excipientes, solventes, tipo de radiao emitida e tipo de ligao qumica entre o radioistopo e molculas com que ele se liga( SAHA, 1998) De acordo com Febrafarma (2007) a RDC( Resoluo Diretoria Colegiada) nmero 50 estabelece que os fabricantes de radiofrmacos devem possuir farmacutico responsvel tcnico que deve assegurar: : recursos humanos segurana e a proteo de pacientes, profissionais e pblico; plano de radioproteo; programa de garantia de qualidade educao permanente; manuteno dos registros; equipamentos de proteo individual e coletiva;

Segundo a portaria as principais atribuies do farmacutico nuclear so:

Estabelecer e assegurar o cumprimento dos protocolos, bem como as alteraes necessrias;

46 Elaborao e execuo do Programa de Garantia da Qualidade; Garantir que os procedimentos sejam executados de acordo com o Plano de Radioproteo; Orientar e supervisionar o processo de produo Fazer registro de procedimentos realizados Notificar Vigilncia Sanitria a ocorrncia de eventos adversos relacionados uso de radiofrmacos assim como efeitos adversos decorrentes do trabalho no Servio de Medicina Nuclear;

Preparo e administrao de radiofrmacos, de acordo com RDC 50 Os radiofrmacos devem ser armazenados preservando a identidade, integridade, segurana, qualidade do mesmo.

Os radiofrmacos cuja administrao via parenteral devem ser preparados e administrados dentro de 48 horas de acordo com o que estabelece as disposies da RDC/Anvisa n. 214/06,

Os produtos devem ser inspecionados visualmente com o objetivo de averiguar a sua integridade fsica, ausncia de corpos estranhos e as informaes contidas nos rtulos de cada unidade do lote.

Exige-se que durante o processo de preparo, o operador esteja de avental de manga longa e luvas de procedimento que devem ser trocadas a cada etapa do processo ou quando sua integridade estiver comprometida.

47 Registro do nmero seqencial de controle de cada um dos produtos( inclui dados como: seus fabricantes, lote, nome do paciente, quem preparou, quem administrou, atividade do radiofrmaco. empregados durante o procedimento de preparo dos radiofrmacos, Deve ser realizada inspeo visual do produto final, averiguando a possvel existncia de existncia de perfuraes e/ou vazamentos, corpos estranhos ou precipitaes na soluo. Os frascos do produto final que contenham dose unitria devem ter as seguintes informaes nos rtulos: nome do radiofrmaco, data e hora do preparo, atividade radioativa e volume. O transporte de radiofrmaco deve ser efetuado atravs recipientes blindados, de acordo com os critrios de radioproteo. O controle de qualidade deve fazer anlises do eluato dos geradores e dos radiofrmacos segundo as especificaes dos fabricantes, evidncias cientficas ou compndios oficiais aceitos pela Anvisa. O processo de marcao de leuccitos com a finalidade de reinjeo deve ser executado em uma Cmara de Segurana Biolgica Classe II tipo A, atendendo os requisitos de radioproteo Antes da administrao do radiofrmaco algumas informaes devem ser verificadas tais como: nome do paciente, o radiofrmaco a ser administrado e sua atividade. A Garantia da Qualidade deve assegurar boas prticas de fabricao e administrao dos radiofrmacos, de modo que todas as aes sejam documentadas e monitoradas.

48 Deve-se elaborar Programa de Gerenciamento de Rejeitos Radioativos de acordo com o estabelecido na RDC/Anvisa n. 306 de 2004

Servio de Farmacovigilncia,

Deve-se Notificar Vigilncia Sanitria a ocorrncia de efeitos adversos graves relacionados com os processos de trabalho no Servio de Medicina Nuclear. Por meio de formulrio eletrnico e investigar e registrar reaes adversas relacionadas ao radiofrmaco quando: a. o produto for administrado por equvoco a um paciente; b. ocorrerem reaes adversas a medicamentos e radiofrmacos; c. observarem alteraes neurolgicas ou cardiovasculares graves.

2.7.1) Tipos de preparaes de radiofarmacuticas De acordo com a Portaria n 354 de 11 de agosto de 2006 os radiofrmacos podem ser registrados como: Radiofrmacos prontos para o uso

49 Kits: preparao ou conjunto de reagentes que devem ser reconstitudos ou combinados com um radionucldeo para a sntese do radiofrmaco final, normalmente antes da administrao Geradores de radionucldeos: sistema que incorpora um radionucldeo pai que, por decaimento, produz um radionucldeo filho que pode ser removido por eluio, ou por algum outro mtodo para ser utilizado como parte integrante de um radiofrmaco Precursores.: radionucldeo produzido para a marcao de outra substncia antes da administrao.

2.7.1.1) Pronto para uso So fornecidos para pronto uso , pode-se efetuar uma diluio, reconstituio e fracionamento sendo que estas operaes devem ser feitas sobre condies higinicas e as doses devem ser etiquetadas e conter informaes tais como: atividade , prazo de validade , precaues e identificao do composto ( OLIVEIRA, 2006) Estes radiofrmacos so preparados minutos antes da sua administrao, utilizando conjuntos de reativos liofilizados ("kits"), por meio de uma reao de complexao entre o frmaco e o tecncio-99m ( a letra m indica que ele metaestvel), de modo que o metal entre em estado de oxidao e leve a formao do radiofrmaco( MARQUES, 2001) Figura 13: ilustra esquema geral de oxi-reduo e complexao das preparaes com tecncio ( 99mTc7+ O4 )- + Sn 2+ + FRMACO H+
99m

Tcn+ - FRMACO + Sn4+ H2O

[n+ = estado de oxidao (1 6) ]

Fonte: MARQUES, 2001

50 Fatores como a qualidade do eluato empregado, os componentes do kit e a correta execuo dos procedimentos para efetuar as marcaes podem alterar as reaes de complexao, e gerar impurezas radioqumicas, tais como o prprio pertecnetato (99mTcO-4), devido a sua no-reduo; o xido de tecncio (TcO2), tambm denominado de tecncio hidrolisado e reduzido (TcHR), oriundo da reduo e no-complexao do metal; e formao de outras espcies reduzidas e complexadas com arranjos diferentes ao esperado (MARQUES, 2001)

2.7.1.2) kits possvel a preparao de radiofrmacos a partir de "kits", neste caso, a qualidade do produto formado( radiofrmacos de 99mTc ) diretamente ligada ao agente redutor, principalmente o on estanoso (Sn2+), cuja funo de produzir estados de oxidao reduzidos do 99mTc, a partir dos quais vo formar ligaes com frmacos. Em situaes de deficincia ou insuficincia do Sn2+, ocorre a gerao de radiofrmacos , os quais apresentaro baixo ndice de pureza radioqumica. No entanto, se durante o processo de produo do "kit" for adicionado um excesso do on, visando prevenir uma possvel deteriorao deste nesta etapa, ou durante o processo de armazenamento dos "kits".( MCBRIDE, 1979; CHERVU, 1982) A quantidade de ons estanoso pode interferir tambm no processo de biodistribuio: a quantidade recomendada de 200 a 500g de cloreto estanoso por 100 mg da frao fosfato.(ROCHA, 1979) Com o intuito de garantir a integridade da marcao realizada, so adicionados agentes estabilizantes, tais como o cido ascrbico e o cido gentsico, que seqestram nions ou radicais livres, que esto presentes na decomposio do agente redutor.( BERGER, 1982) Contudo o uso de agentes estabilizantes pode alterar o processo de biodistribuio do radiofrmaco, como por exemplo quando se incorpora ascrbico em "kits" de pirofostafo e gluconato . (MALJA, 1996) Em "kits" de MDP, o cido gentsico favorece a formao de uma melhor relao do radiofrmaco com tecido sseo e partes moles, ascrbico. (HANDELAND, 1989) . em relao ao cido cido

51 O pH um fator de grande importncia durante o procedimento de marcao pois este se no estiver dentro da faixa desejada pode gerar a formao de complexo com estrutura qumica e alterar o comportamento biolgico.( LO, 1993) O ideal que este esteja na faixa de 5,5 e 6,5.Todavia quando o valor do pH tende a neutralidade ou mais bsico aumenta a probabilidade da formulao perder a estabilidade e levar a produo de microcolides em repouso aps a marcao com
99m

Tc.No entanto h fosfonatos que so mais estveis em pH bsico, entretanto so

marcados com marcados 113In ou 111In.(ROCHA, 1979)

FONTE: MARQUES, 2001 A tabela cima ilustra o efeito do pH na biotransformao do radiofrmaco 99mTc-DMSA nos rins e np fgado. Vale ressaltar que outros fatores como o grau de pureza dos reagentes, a temperatura de armazenamento e o material de envase, podem afetar a qualidade de radiofrmacos. (MARQUES, 2001)

2.7.1.2.1)Kits liofilizados Pode-se produzir kits liofilizados nos quais o material primeiramente congelado e aplicado sobre o mesmo presso vcuo, seguida pelo fornecimento de uma quantidade de calor suficiente para que material passe do estado slido para o gasoso (sublimao). Geralmente neste caso, as temperaturas oscilam entre -10C e -40C e as presses de 2,0 , 1mmHg.

52 Para sucesso da liofilizao preciso que a presso e a temperatura estejam abaixo do ponto triplo (ponto no qual se encontra a gua nos trs estados: slido, lquido e gasoso)como mostra a figura abaixo.(LACHMAN, 2001)

Figura 14: Diagrama de gua

Fonte: PRISMA, 2007

A reconstituio de kits liofilizados que compreende adicionar soluo fisiolgica sem a presena do radioistopo, fracion-los e em seguida guardlos em um "freezer" at o momento do uso altera a formulao original do "kit" e de acordo com as condies de armazenamento, o produto fica sujeito, a degradao do agente redutor, diminuindo a eficcia da marcao (PIERA, 1990; KUMAR, 1997) Outro detalhe que pode afetar qualidade da marcao a limpeza das rolhas dos frascos dos radiofrmacos. Neste procedimento no pode ser utilizando lcool iodado, porque o iodo por ser um agente oxidante ao reagir com os ons Sn2+, ir reduzir a eficcia da marcao do radiofrmaco (HUNG , 1996). Outros fatores como a diluio, a temperatura, a qualidade da soluo fisiolgica, erro no processo de marcao e interaes medicamentosas,

53 alteram a qualidade da marcao e a biotransformao do

produto.(MARQUES, 2002) Figura 15: Ilustra reagentes liofilizados armazenados em frascos

Fonte: IPEN, 2006

Figura 16: Preparo de kits liofilizados

Fonte: IPEN, 2006

54

2.7.1.4)Preparaes radiofarmacuticas : tecncio-99 As substncias radiofarmacuticas que contm tecncio-99 em sua formulao so preparadas atravs de um kit liofilizado no qual adicionado pertecnetato de sdio. No kit se encontra agentes qumicos responsveis pela biotransformao aps a administrao do frmaco, um agente redutor para reduzir o pertecnetato, aditivos, conservantes, antioxidantes , estabilizantes ( SAHA, 1998; RAKIAS, 1996) Segundo a Farmacopia Europia ( 2005), durante o procedimento de rotulagem de deve-se colocar as seguintes informaes : Identificao do radiofrmaco Nome do preparador Concentrao radioativa Prazo de validade Atividade total Indicaes especiais

O prazo de validade varia de acordo com a natureza radiofarmacutica que pode abranger de 30 minutos 6 horas ( OLIVEIRA, 2006)

2.7.1.4.1) Gerador de tecncio Este sistema de produo de qual

99m 99m

Tc a partir do 99Mo constitudo por (99MoO2-4 ), o qual decai a

uma coluna cromatogrfica empacotada com xido de alumnio (Al2O3), na depositado o molibdato TcO4.(MARQUES, 2001)

55 Figura 17: Diagrama de decaimento do molibdnnio em tecncio

Fonte: MARQUES, 2001 Como estes dois elementos possuem diferentes afinidades pelo Al2O3, permite que o
99m

TcO-4, juntamente com seu ismero "no-radioativo" ou

carreador (99TcO-4), sejam extrados do gerador. Entretanto as vezes tambm so extrados excessos de ons Al3+, 99MoO2-4 e compostos de tecncio que se encontram em outros estados de oxidao, sendo so mesmos considerados impurezas observadas no eluato ; devendo ser quantificadas antes do uso, averiguando se o grau de aceitao est de acordo com o descrito na farmacopia.(MARQUES, 2001) Tabela 3: Parmetros da Farmacopia Europia (EP) e Americana (USP)

Fonte: MARQUES, 2001

Neste tipo de operao, rendimentos com valores inferiores 90% para geradores de leito seco podem insinuar problemas no empacotamento da

56 coluna, com conseqente aumento nos ndices de contaminao. Contudo ensaios que visam a determinao deste parmetro indicam o regime de eluio a ser seguido, porque de conhecimento que a atividade mxima no eluato alcanada em diferentes tempos, em funo do remanescente na coluna.( HUSK, 1982; MOORE, 1984). Recomenda-se que o processo de eluio faa parte da rotina de todos os geradores, independente se os seus eluatos sejam utilizados ou no, sendo que esta prtica pode ocupar um intervalo de tempo de 24 horas ou em intervalos inferiores a este.( MURPHY, 1989)
99m

TcO-4

57 Figura 18: Viso externa da cmera de produo http

Fonte: IPEN, 2006

Figura 19: Produo no Gerador 99Mo-99mTc.

Fonte: IPEN, 2006

58 2.7.1.4) Precursores Este tipo de preparao feita a partir da marcao de amostras ( clulas de sangue do paciente) com o radioistopo e em seguida administradas sendo considerada uma frmula magistral injetvel ( RAKIAS , 1986) 2.7.1.5) Radiomarcao de anticorpos monoclonais No processo de marcao de anticorpos monoclonais a escolha de uma radioistopo um fator que pode ser influenciado por vrios aspectos tais como: Meia-vida fsica e biolgica Essncia da radiao emitida Atividade especfica O processo de introduo da protena deve ser simples Estabilidade do sujeito a marcao A rota metablica do radioistopo no organismo Facilidade de deteno O preo e a disponibilidade comercial

A elaborao de preparaes radiofrmacuticas depende de um sistema de marcao que encaminhe a formao de uma ligao consistente entre o radioistopo selecionado e o anticorpo sem afetar significantivamente: a molcula do mesmo ; o processo de purificao e a avaliao do composto marcado adequando-as in vivo de modo que seja possvel a visualizao de componentes intracelulares empregados como antgenos e antgenos associados a tumores( radioimunodeteno). Ao serem ligados com um radioistopo emissor de partculas alfa ou beta sobre elevadas doses so administrados na radioimunoterapia. Com a prtica da radiomarcao de anticorpos, os traadores radioativos mais visados para este processo so: Iodo-131, ndio-111 e Tecncio-99m. Baseados nestas informaes foram desenvolvidos vrios mtodos para a marcao de anticorpos monoclonais usando 131I e radiometlicos , principalmente o 99mTc Para realizar este processo, se forem usados anticorpos fornecidos comercialmente cuja especificidade e pureza passaram pelo controle de qualidade do fornecedor, no precisam sofrer nova anlise antes do uso, no entanto, se forem produzidos em

59 laboratrio h necessidade de serem caracterizados, por meio de metodologias

especficas antes de passar pela radiomarcao. (OKADA, 1992)

2.7.1.5.1)Radiomarcao de Anticorpos monoclonais com 99mTc De acordo com Okada (1992), este procedimento pode ser efetuado de 2 maneiras: utilizando mtodo direto de marcao ou mtodo indireto de marcao. 2.7.1.5.1.1)Mtodo direto de marcao Os anticorpos so estruturas que possuem stios potenciais ao qual se ligam ons potenciais, todavia a estabilidade do radioistopo possui certa limitao e os stios de ligao do metal so de modo geral, inespecficos e pouco definidos. Metodologias diretas so vantajosas por serem de execuo simples, rpidas e apropriada para a formulao de kits comerciais. Nestes mtodos a reao do anticorpo com reagente reduz algumas pontes de dissulfdicas em grupos sulfidrlicos livres que se ligam ao
99m

Tc. Geralmente os mtodos possuem uma seqncia comum de reaes qumicas

apesar de que alguns agentes redutores podem variar para o anticorpo e para o [99mTc pertecnetato]. 2.7.1.5.1.2)Mtodos alternativos de reduo do anticorpo O processo de reduo de anticorpos pode ser realizado pelos seguintes agentes: monotiis com 2-mercaptoetanol ou o 2-mercaptoetilamina; ditiotreitol.Tambm pode ser feito com on estanoso , cujo mtodo se chama pretinning devido ao fato do estanho exercer trs funes: reduo das pontes disulfdicas; formao de um complexo reversvel com os grupos sulfidrlicos e reduo do pertecnetato. A formao de um complexo intermedirio uma fase importante para posteriormente se fazer a marcao com o
99m

Tc .Os grupos sulfidrlicos podem ser oxidados pela ao de e Fe (III) em pH

oxignio estimulado por traos de ons metlicos como Cu (II ) alcalino levando a formao de pontes dissulfdicas novamente.

60

2.7.1.5.1.3)Reduo do on [99mTc] pertecnetato O on [99mTc] pertecnetato de sdio encontrado facilmente em um gerador de

99m

Tc / 99Mo em meio `a soluo salina isotnica. Os agentes mais empregados para esta

prtica so ons estanosos e estudos demonstram que o cido ascrbico capaz de reduzir o anticorpo e o Na2S2O4 ( ditionito de sdio) para reduzir pertecnetato de sdio. Segundo dados literrios, em 1990 , Mather e Ellison desenvolveram um mtodo simples para a marcao direta de anticorpos, atravs do qual pontes diussulfidicas so quebradas por um agente redutor chamado 2-mercaptoetanol e aps uma purificao; o anticorpo reduzido marcado com 99mTc. Figura 20: Ilustra o processo de reduo de anticorpos monoclonais

Fonte: OKADA, 2002

61

2.7.1.5.1.2)Mtodo indireto de marcao de anticorpo com 99mTc Este mtodo emprega um agente quelante bifuncional para reduzir anticorpos. Os quelantes bifuncionais contm radicais que se ligam fortemente a um determinado on metlico ou podem possuir tambm um grupo funcional reativo que tem a capacidade de ligar-se covalentemente, por meio de aminocidos disponveis, molculas do anticorpo. cidos poliaminocarboxlicos so considerados bons agentes quelantes de ons metlicos.Neste tipo de marcao h duas formas de se proceder : visar primeiramente a formao do quelato radiometlico e posteriormente fazer a conjuno com o anticorpo, esta prtica vantajosa pois evitando a exposio do anticorpo a condio de quelao.A segunda forma indica que os agentes quelantes bifuncionais devem ser ligados primeiro ao anticorpo formando um imunoconjugado e depois fazer a ligao com o radiometal.Os principais quelantes bifuncionais usados na marcao indireta de anticorpos com 99mTc so: DTPA( dietileno triamina pentactcio), metalotionna, dimetilcemicarbazona e diamida-dimercaptida. As desvantagens do mtodo indireto esto relacionadas com a necessidade de efetuar vrias etapas durante o procedimento da marcao , assim como na purificao, fato que dificulta a preparao de kits comerciais.

2.7.6) Armazenamento

Artifcios para isolar o material radioativo que pode ser unindo ou encapsulando o mesmo para evitar a perda de radioatividade da formulao fontes consideradas no isoladas so formas farmacuticas que contm material radioativo na forma lquida, particulada ou gasosa so transportados em contineres de aplicao. O armazenamento destes produtos deve ser adequado pois fatores como a temperatura e a luminosidade podem alterar a formulao ocasionando degradao de seus componentes bem como a oxidao e reduo de espcies qumicas afetando assim diretamente a radioatividade e as propriedades qumicas dos demais elementos presentes na formulao (MARTINDALE, 2005)

62 O prazo de validade de um radiofrmaco pode envolver dias, semanas ou meses. Para compostos radioativos com meia-vida de 60 dias ou menos o prazo de validade mximo so de 3 meia-vidas. Para os radiofrmacos de vida longa o perodo de validade de no mximo 6 meses aps a data de fabricao do mesmo, com o trmino do prazo de validade o teor de radioatividade restante no ser suficiente para a finalidade a qual o produto foi proposto.( FARAMACOPIA BRASILEIRA, 1977) Figura 21: Armazenamento de radiofrmacos

Fonte: IPEN, 2007

63

2.8.0)Controle de qualidade
O controle de qualidade assegura a realizao de prticas tais como as Boas Prticas de Fabricao, a amostragem, especificaes, ensaios, procedimentos de organizao, documentao e aos procedimentos de liberao os quais representam aes necessrias e relevantes com o objetivo de evitar que produto cuja qualidade no satisfatria seja liberados. Portanto o controle de qualidade deve estar presente em todas as decises relacionadas com a qualidade do produto.Compete ao controle de qualidade as seguintes aes: As instalaes e equipamentos devem ser adequados Pessoal treinado POP (Procedimento Operacional Padro ) deve ser estabelecidos e autorizados Os procedimentos aprovados permitem a realizao de amostragens, inspeo, ensaios da matria-prima dos materiais de embalagem, dos produtos intermedirios, dos produtos a granel, e dos produtos acabados e quando necessrio para o monitoramento das condies ambientais das reas. Deve ser feita amostragem de: matrias primas, material de embalagem , dos produtos intermedirios, dos produto a granel, dos produtos acabados As metodologias devem ser validadas Deve-se registrar devem todos os procedimentos de amostragem, inspees, e ensaios, de modo que possam ser rastreados em caso de desvios, sendo posteriormente corrigidos e documentados A composio do produto acabado deve estar conforme os dados de registro, tanto nos aspectos quantitativos quanto qualitativos, o mesmo envasado em material adequado e rotulado Os resultados obtidos durante o processo de inspeo e dos ensaios devem ser registrados Durante o procedimento de avaliao dos lotes, aes como a reviso e a avaliao da documentao Anteriormente a aprovao( envolve verificao da conformidade e especificaes), nenhum lote pode ser liberado A quantidade de amostras retiradas(matrias primas e do produto acabado) devem corresponder ao suficiente para que, caso necessrio for, possam ser

64 executados anlise no futuro , entretanto o produto devem ser armazenado em suas embalagens finais. O controle de qualidade deve tambm estabelecer, validar e implementar procedimentos, avaliar, manter e armazenar os padres de referncia das substncias ativas utilizadas, verificar a correta rotulagem, dos recipientes, de materiais e dos produtos garantir a estabilidade dos princpios ativos e garantir que os produtos estejam monitorados, participar da investigao de reclamaes relacionadas com a qualidade do produto e participar do monitoramento ambiental( MORETTO, 2001) Cada radiofrmaco exige um controle de qualidade especfico que depende de sua natureza qumica, no entanto necessrio salientar que a principal diferena entre uma preparao radiofarmacutica e uma forma farmacutica no radioativa o prazo de validade . Na primeira situao a validade compreende a um intervalo de tempo de vai de horas no mximo dias enquanto a segunda este prazo pode variar de 2 4 anos em mdia. Muitas vezes o radiofrmaco deve ser produzido, aprovado pelo controle de qualidade e administrado no mesmo dia ; para tanto primordial que as boas prticas de fabricao sejam, seguidas para evitar que por exemplo, uma preparao seja administrada sem passar por testes de esterilidade e apirogenicidade.(RAKIAS , 1996) De acordo com OLIVEIRA(2006)O controle de qualidade realiza para preparaes farmacuticas no radioativas os seguintes testes: Ensaios da forma farmacutica Controle fsico-qumico: caracterstica fsica, pH e fora inica, isotonicidade (para injetveis) e pureza qumica Controle microbiolgico: esterilidade e apirogencidade Atividade total Atividade especfica Concentrao radioativa Pureza do radionuldeo Pureza radioqumica Uma das tcnicas mais utilizadas no controle de qualidade de radiofrmacos cromatografia ascendente. Nesta uma amostra do produto colocada em um suporte , sendo este a fase estacionria, e arrastada por um solvente que representa a fase mvel. Para radiofrmacos lipoflicos pode-se Para radiofrmacos h necessidade de se realizar ensaios especficos :

65 utilizar a tcnica de extrao por meio de solvente, em que os radiofrmacos lipoflicos so extrados da fase aquosa por solventes lipoflicos, como o acetato de etila ou o clorofrmio. A grande vantagem desta metodologia que esta prtica , rpida e permite que se determine a atividade nas fases lquidas por meio de um calibrador de dose.(MARQUES, 2001) Segundo Pauwels (1977), h outras tcnicas para se realizar o controle de qualidade de radiofrmacos, todavia so empregadas com menos freqncia como:

cromatografia de permeao em gel eletroforese em papel Esta ltima, utilizada em radiofrmacos derivados de
99m

Tc-IDA,

99m

Tc-DTPA,

99m

Tc-MDP, entre outros. O diferencial desta tcnica que

pode-se mensurar a atividade na coluna por meio de uma gamacmara.(DARTE, 1980) 2.8.1)Radiocromatografia A radiocromatografia um procedimento que segue as mesmas diretrizes que a cromatografia convencional. Nesta se adiciona uma pequena quantidade de amostra do material a ser analisado em uma extremidade de uma fita. Em seguida coloca-se o solvente mais adequado para o material radioativo. O objetivo deste teste verificar o grau de pureza radioqumica, pois a presena de impureza radioqumica pode ocasionar localizao
99m 99m

indesejada e alterao na qualidade da imagem cintilogrfica. Para esclarecer melhor este processo, podese utilizar radiofrmacos marcados com como exemplo. Neste caso feita a pesquisa de pertecnetato livre , Tc Tc

reduzido e hidrolisado insolvel. Quando feita a cromatografia de camada fina, o solvente escolhido a acetona, que permite que o pertecnetato migre enquanto o
99m

Tc-difosfonato e o

99m

Tc reduzido e hidrolisado permanecem

na origem. Contudo quando deseja-se analisar o 99mTc reduzido e hidrolisado, empregado a fita de slica gel e o solvente mais adequado a salina , de modo que o pertecnetato e o 99mTc-difosfonato migram, enquanto que o 99mTc reduzido e hidrolisado permanecem na origem. Este sistema associado

66 permite que uma avaliao de cada um dos trs componentes seja feita .( UFRGS, 2006)

Figura 22 : esquema de um processo de radiocromatografia

Fonte: UFRGS , 2006

67

2.8.2)O controle de qualidade do gerador de tecncio

A prtica do controle de qualidade do eluato do gerador,envolve aes como verificao do calibrador de dose usado na determinao da eficincia do processo de eluio e da pureza radionucldica (99Mo) , de modo que a quantificao dos radioistopos esteja dentro da conformidade.( WILLIANS, 1981) Em seguida, com o calibrador ajustado, o grau de eficincia da eluio pode ser determinado, de maneira muito simples; apenas deve-se adequar a atividade esperada, em funo de trs fatores: a atividade do decaimentos do HUSK, 1982)
99 99

Mo,

Mo/99mTc e o intervalo de tempo entre as eluies.(

68

2.8.3)Controle fsico-qumico de radiofrmacos

2.8.3.1)Pureza qumica A pureza radioqumica expressa pela percentagem de radionucldeo encontrada na forma indicada( Farmacopia Brasileira, 1977) Determina-se a quantidade total de radiofrmaco e a presena de contaminantes qumicos no radioativos principalmente se forem metais pesados, substncias txicas ou que alteram o comportamento fsico-qumico e biolgico do radiofrmaco atravs de anlises qualitativamente e quantitativamente por meio de metodologias analticas : ensaios de gota (spot test), espectrofotometria 2006) H com grande frequencia alteraes na qualidade de radiofrmacos, ocasionados pela presena de ons Al3+,que causam: floculao do eritrcitos ; produo de radioistopos atravs da reao do on Al
3+ 99m

de UV-VISVEL, espectroscopia de

absoro atmica, cromatografia em camada delgada e extrao por solvente. ( IPEN,

Tc-enxofre
99m 99m

coloidal(o produto pode ficar retido nos capilares pulmonares); aglutinao dos com

TcTc-

difosfonato( resultando na visualizao da atividade heptica e esplnica; neste caso indesejvel); aumento no tamanho das partculas do 99mTc-microagregado de albumina( pode ter ocasioanar aumento da concentrao do deste nos pulmes; dissociao do complexo
99m

Tc-DTPA( produzindo aumento

da concentrao de tecncio livre

99m

interferindo na taxa da filtrao glomerular); e alterao da captao do

TcO-4 pela

tireide em concentraes de Al3+ superiores a 4 g/ml.( LIN, 1971; . CHIA, 1983) Quando detectada elevados ndices do on no eluato,o procedimento a ser feito o seguinte: o gerador deve ser eludo vrias vezes at que se obtenha uma de soluo dentro dos limites desejado.( LIN, 1971) O uso de medicamentos que aumentam as concentraes do on Al3+ no organismo, podem interferir no comportamento dos radiofrmacos, como por exemplo o do DTPA.)( SPECHT, 1987) A pureza qumica pode ser determinada por tcnicas quantitativa e semiquantitativa, atravs da verificao do teor do on Al3+, porque grande parte das

69 reaes de complexao do on por agentes quelantes especficos,do origem a um composto colorido. Dentre os agentes complexantes mais utilizados so a eriocromocianina, utilizando tcnica de espectrofotomtrica, a alizarina-S, empregada para anlise de gota em placa, e o aluminon, utilizado para anlise de gota em papel.( HOORY, 1986; MITTA, 1986)

2.8.3.2)Caracterstica fsica Observa-se a cor e a presena de partculas estranhas , quando a preparao for de natureza coloidal ou agregados deve-se avaliar o tamanho e o nmero de partculas , porque o tamanho de uma partcula um fator determinante durante o processo de biotransformao.( SAHA, 1998) 2.8.3.3)Caractersticas organolpticas A preparao radiofarmacutica, em especial as injetveis (exceto suspenses coloidais) , no podem apresentar partculas visveis quando observada com lmpada de tungstnio, sobre fundo branco e negro, todavia devem possuir um aspecto lmpido e sua colorao deve corresponder especificao do material, porque uma alterao na aparncia fsica pode refletir em seu comportamento biolgico. ( IPEN, 2000 )

Figura 23: Amostra sendo analisada sobre fundo negro

Fonte: IPEN, 2006

70

2.8.3.4)Fora inica e pH A estabilidade da preparao est diretamente relacionada com o valor do pH, portanto exige-se que o mesmo seja prximo de 7,4 ( valor do pH do sangue ). No entanto, caso necessrio for permitido alargar a faixa de pH devido ao tamponamento do sangue .A medio do pH pode ser feita atravs do uso de um papel indicador, o qual , aps contato com a soluo ir apresentar uma colorao que ser caracterstica de um determinado valor ou um pHmetro.Fatores como a osmolaridade, isotonicidade e fora inica devem ser avaliados em formas injetveis.( SAHA, 1998) Figura 24: pHmetro

Fonte: IPEN, 2006 Figura 25: Papel indicador

71 Fonte: IPEN, 2006 A fora inica representa a concentrao de cargas em uma dada soluo. Conforme a fora inica aumenta o coeficiente de atividade de um determinado on diminui, compostos no ionizados e apresentado a quantidade de cargas positivas igual a de negativas (neutro) no contribui para a fora inica da soluo.(SEGEL, 1979) A osmolaridade compreende ao nmero de espcies dissolvidas , 1 Osmol representa refere-se a um mol( molcula-grama) de molculas ou ons contidos em uma determinada soluo.A isotonicidade um termo utilizado para comparar a presso osmtica( que se refere ao nmero de partculas em uma soluo) entre os dois compartimentos , sendo o valor desta igual em ambos. ( ANSEL, 2000) 2.8.3.5)Umidade A umidade em um radiofrmaco pode variar, sendo esta um fator importante sobre a atividade e o armazenamento do produto, porque uma quantidade excessiva de gua prejudicaria a efetividade da preparao de reagentes liofilizados ou kits utilizados para marcao com
99m

Tc, de modo que o ativo entraria em estado de decomposio ou

no teria seu efeito mximo. Dentre as metodologias utilizadas para determinar teor de umidade em uma amostra pode-se citar o coulomtrico de Karl-Fischer, o qual permite a determinao quantitativa da gua em uma soluo anidra de dixido de enxofre e iodo.( IPEN, 2006) Figura 26: Coulomtrico de Karl-Fisher

Fonte: IPEN, 2006

72

2.8.3.6)Teste de dissoluo Esta avaliao feita quando o radiofrmaco envasado em cpsulas gelatinosas, com a finalidade de determinar se a quantidade do princpio ativo, que liberada durante o processo de dissoluo (sob condies especficas) equivalente e enunciada no rtulo produto, sob condies especficas( IPEN , 2000) Figura 27: Equipamento utilizado para teste de dissoluo

Fonte: IPEN, 2006

73

2.8.4)Controle radioqumico 2.8.4.1)Pureza radionucldea expressa atravs da percentagem de radioatividade total encontrada na forma do radionucldeo indicado. (Farmacopia Brasileira, 1977) O modo de produo ou preparao de um radiofrmaco pode gerar eventualmente impurezas radionucldeas como por exemplo em uma preparao de
99m

Tc conter 99 Mo eludo. A presena de impureza pode alterar a qualidade de imagem e aumentar a dose de radiao para o paciente, podendo ser retirada das preparaes por meio de mtodos qumicos.( OLIVEIRA, 2006) De acordo com Saha (1998) e a Farmacopia Portuguesa (1997), a pureza radionucldea pode ser avaliada utilizando parmetros tais como: tipo de radiao emitida e teor energtico da mesma; a anlise pode ser feita utilizando tcnica de espetrometria gama.Para os compostos que emitem radiao beta pode-se usar tambm podem ser formas de
99m

espectrometria beta e cintilao lquida. Impurezas radioqumicas Tc em, sendo importante a deteco destas pois podem alterar a atividade biolgica do radioframco. outros estados de oxidao. (CFKA, 1982) O
99

Mo considerado uma impureza radionucldica, sua deteco de vital

importncia para prevenir a exposio do paciente radiao beta, e consequentemente ter a qualidade das imagens alterada por causa da funo da emisso de radiao gama, com alto teor energtico.Em caso de contaminao, pode-se efetuar regenerao do eluato passando-o pela coluna de um gerador recm-eludo cujo resultado foi negativo para 99Mo.( LO, 1969) 2.8.4.2)Concentrao radioativa A concentrao radioativa refere-se ao teor de radioatividade em uma unidade de volume de uma soluo.(Farmacopias Brasileira, 1977) Pode ser avaliada com auxlio de um medidor de atividade, de modo que se conhea o volume total da amostra.( SAHA, 1998)

74

2.8.4.3) Atividade especfica Envolve uma caracterstica do eluato de

99m

TcO-4 , o princpio parte

integrantes das anlises feitas pelo controles de qualidade, mas interfere na qualidade dos radiofrmacos. Esta definida como a relao entre a atividade da espcie radioativa (99mTcO-4) e a massa total da espcie (99mTcO-4 +
99

TcO4).(MARQUES, 2001)

75

2.8.5)Microbiolgico As Boas Prticas de Fabricao, determinam tcnicas asspticas para produo e fracionamento de radiofrmacos. Pelo fato destas preparaes serem administradas em humanos h necessidade de ser esterilizadas, por exemplo, por tcnicas tais como: calor mido, calor seco, filtrao por membrana e irradiao gama. O teste de esterilidade deve ser realizado sob fluxo laminar, de modo assptico, incubando-se amostras do radiofrmaco em meios de cultura que oferecem condies para o crescimento dos mais diversos microorganismos.(IPEN, 2006) 2.8.5.1)Esterelidade O termo esterilidade indica ausncia de microorganismos em uma determinada preparao. Em produtos injetveis exige-se que passem por processo de esterilizao, que depende do solvente, excipiente, e natureza da mesma.( OLIVEIRA, 2006) Dentre outros mtodos, o mais utilizado para esterilizar radiofrmacos so o calor mido ( que dever ser utilizado somente para compostos termoestveis) , a esterilizao por membrana filtrante ( esta considerada a mais adequada para o preparo de radiofrmaco, pois a quantidade de volume pequena, e a metodologia rpida , podendo ser utilizada para produtos termolbeis( RAKIAS, 1996) De acordo com a Farmacopia Europia ( 2005) os ensaios de esterilidade so feitos a a partir da incubao em meio de cultura de amostras de produto , sob fluxo laminar, de modo assptico Figura 28: Incubao de amostra em meio de cultura

76 Fonte: IPEN, 2000

2.8.5.2)Apirogenicidade de extrema importncia que os produtos de radiofarmacuticos sejam apirognicos pois o pirognio so produzidos pelo metabolismo de bactrias ( endotoxinas) sendo solveis , capazes de induzir hipertermia e alm disso so termoestveis. O fato de uma soluo estar estril no significa que a mesma esteja apirognica pois a esterilizao no destri o pirognio presente na formulao , logo no processo de manufatura de um radiofrmaco deve-se utilizar processo assptico ( OLIVEIRA, 2006) O teste de apirogenicidade feito da seguinte forma: injeta-se em um coelho via endovenosa uma soluo estril com a preparao a ser analisada; se ocorrer aumento na temperatura corprea indica a presena de pirognio na soluo. H outro teste para avaliar a presena de pirognio , este considerado mais rpido que o citado anteriormente e denominado L.A.L. ( Limulus amooestbocytes lysati) no qual se mensura o nvel de endotoxinas utilizando lisado de amebcitos do Limulus pottyphemus. Sendo que as mesmas ao entrarem em contato com o microorganismo precipitam, turvam ou gelificam a preparao em um intervalo de 1 hora ( FARMACOPIA EUROPIA , 2005)

77

2.9.0)Garantia da qualidade

A garantia da qualidade deve assegurar que os radiofrmacos sejam produzidos de acordo com os padres de qualidade requeridos, com o intuito de serem utilizados para os fins propostos. Dentre as competncias da garantia da qualidade esto: assegurar que os radiofrmacos sejam projetados e desenvolvidos de acordo com as Boas Prticas de Fabricao e as exigncias da mesma cumpridas Processo de produo e controle estejam especificados Descrio de cargo e funo e as respectivas responsabilidades Uso correto de matrias- primas e materiais de embalagem Execuo de ensaios necessrios para avaliar matrias-primas, produtos intermedirios, produtos a granel e,produtos terminado, alm de calibraes e validaes Os radiofrmacos devem armazenados, distribudos e manuseados, de modo que a qualidade seja mantida durante o prazo de validade Auto-inspeo e /ou auditoria interna de qualidade visando avaliar a efetividade e a aplicao dos sistema de garantia de qualidade importante salientar que o fabricantes o responsvel pela qualidade, garantindo que o produto adequado finalidade descrita no registro, de modo que o radiofrmaco tenha segurana e eficcia. (MORETTO, 2001) 2.9.1)Boas Prticas de Fabricao(BPF) As BPF est contida na garantia de qualidade, tendo como objetivo assegurar que os produtos sejam produzidos e controlados de acordo com rgidos padres de qualidade. Esta prtica reduz os riscos inerentes por meio ensaios executados em produtos acabados, reduo do risco de contaminao-cruzada e contaminao por partculas, troca ou mistura de produtos. As BPF asseguram que: O processo de produo seja definido e sistematicamente revisado As etapas criticas do processo devem passar pelo processo de validao Infra-estrutura necessria: pessoal qualificado e treinado, espao e instalao adequada , equipamento e servio adequado, materiais e recipiente, rtulos

78 corretos, procedimentos e instrues aprovadas, armazenamento e transporte adequado, instalao , equipamento e pessoal qualificado para controle em processo Os procedimentos devem ser escritos em linguagem clara inequvoca Operadores treinados Deve ser feito registro durante o processo de produo, gerando informaes que demonstrem as instrues tenham sido seguidas Os desvios da qualidade devem ser registrados e investigados; e o registro e histrico completo de fabricao e distribuio dos lotes devem ser guardados, que forma que permitir o rastreamento do lote O fabricante deve ter um sistema capaz de recolher qualquer lote, aps a venda do mesmo e as reclamaes ( por parte do consumidor ) devem ser examinadas , registradas e as possveis causas da alterao na qualidade investigadas.( MORETTO, 2001) 2.9.2)Validao A validao um processo que integra as BPF, direcionada por protocolos prdefinidos, determina como processos e procedimentos devem ser estabelecidos. Prticas como revalidaes peridicas, devem ser realizadas, para que seja assegurado a capacidade de atingir os resultados desejados.A validao de ser: concorrente, prospectiva e / ou retrospectiva. Ao se introduzir uma nova metodologia ou formulao a mesma deve ser validada para melhor adequao rotina de produo, de modo que o processo de produo reproduza produtos uniformes e dentro dos padres de qualidade exigidos( MORETTO, 2001)

79

2.10)O Tecncio
O tecncio o elemento qumico mais utilizado na preparao de radiofrmacos de imagem porque emite radiao gama cujo valor energtico igual a 140KeV e apresenta um tempo de meia vida igual 6 horas, que abrange o tempo suficiente para seu preparo e administrao. O tecncio um elemento de transio ( Z= 43), um istopo instvel ; estudos sobre suas propriedades qumicas tem sido desenvolvidos desde 1970 por causa de um dos istopos o 99mTc, ser o mais usado na medicina nuclear. O tempo de meia vida curto pode gear uma inconvenincia, durante o processo de produo, ocorrendo a formao de mobilidnio 99Mo , que direciona o equilbrio transitrio entre o radioistopo Mo com tempo de meia vida de 66 horas e o radioistopo filho tecncio com tempo de meia vida de 6 horas
99

Mo

66 horas

99

Tc 6 horas Ru ( estvel )

99

Tc 2,12x108 anos

99

O processo de eluio seletiva permite a separao do tecncio do molibdnio da seguinte forma: em uma coluna de alumina contendo 99MoO4 2 colocado 99mTcO4- com salina estril , gerando assim um equilbrio transitrio resultando no isolamento timo da atividade mxima do 99 Tc com acmulo mnimo de 99Tc durante 23 a 24 horas sendo ideal para hospitais. Este procedimento rotineiro na farmcia nuclear, havendo a necessidade de se adquirir toda semana eluato de 99mTcO4- para a formulao de radiofrmacos.Os auxiliares de diagnstico derivado do tecncio so classificados em duas classes: tecncio essencial e tecncio marcado. No tecncio essencial o tecncio apresenta-se como integrante da formulao, e o tecncio marcado, ser empregado como marcador, como por exemplo em anticorpos, peptdios e hormnios. Esta atividade bifuncional dada por grupos metais e que contm um grupo funcional que faa ligao covalente auxiliando o stio alvo como passageiro.Com o objetivo de fazer uma avaliao de determinada funo orgnica ou mesmo analisar o status de uma patologia por meio de imagens uma srie de radiofrmacos derivados do tecncio, foram desenvolvidos, sendo o primeiro destes os agentes de mapeamento sseo, que produzem imagens dos ossos , estando o tecncio em um estado de

80 oxidao +4 , geralmente associado com difosfatos na forma de

hidroximetilenoposfonato ( HMDP) e metilenodifosfanato (MDP) que acumulam em stios de atividade de crescimento de osso, como metstases sseas e fraturas. (JURISSON, 1999) Umas das caractersticas mais importantes do tecncio a grande variao do nmero de xido-reduo, sendo possvel encontr-lo em diferentes estados de oxidao e cooordenao geomtrica. ( LIU, 1999)

Figura 29: decaimento do tecncio em funo do tempo

Fonte: BECKETT, 1988

81

Figura 30: indica a estrutura de um gerador de tecncio

Fonte: BECKETT, 1988

Figura 31: estratgia para desenvolvimento de radiofrmacos

FONTE: LIU, 1999

A figura 31 mostra 2 estratgias para desenvolvimento de radiofrmacos baseado no tecncio, sabendo que o tecncio uma molcula bifuncional, quando o mesmo se liga a receptores pode gerar imagens do mesmo tanto intracelular quanto extracelular. A

82 integrao envolve a substituio de uma parte de alta-afinidade conhecida co-receptor com um requisito no natural de 99mTc quelante, diminuindo as mudanas no stio de conformao e a afinidade com o receptor. Sendo a principal causa da ligao do tecncio ao receptor, o fato dele ser um quelante. Infelizmente esta aproximao, com freqncia, gera resultados como mudanas na molcula marcada ou diminuio da afinidade com o receptor ( HOM, 1997) Aparentemente a substituio de C-C ou C-heterotomo unido com Tc-N ou Tc-S a coordenao tem um significante impacto no stio e na coordenao da molcula marcada, as quais so crticas para interao com o receptor. A adio e introduo do [ Tc=O]3+ no centro poderia ser vantajoso para mudar a caracterstica lipoflica .( LIU, 1999) Quanto as reaes adversas ao tecncio apenas relatado hipersensibilidade, e as formas farmacuticas encontradas so: Uso tpico: estudo intrauretral e nasolacrimal Via oral: estudo do crebro e tireide Via intravenosa (Pertecnetato de sdio) : gerando imagens do sangue, crebro, glndulas salivares e osso Para a obetno de imagens sseas os radiofrmacos derivados do tecncio mais usados so: medranato, oxidramato e pirofosfato. (MARTINDALE, 2005)

83

2.11)Radiofrmacos usados na cintilografia ssea

O tecido sseo caracterizado pela presena de fosfato e clcio na forma de hidroxiapatita [ Ca10(PO4)6(OH)2] , a qual adiciona a sua estrutura outros sais e ons , sendo esta responsvel pela funo e apoio mecnico do esqueleto sseo.(ULUDAG, 2002) De acordo com SUBRAMANIAM (1974), os radiofrmacos mais utilizados na cintilografia ssea so marcados com tecncio e possuem fsforo em sua formulao, estando divididos em 4 grupos: polifosfato( P-O-P): o grupo mais simples, contm pirofosfatos que possuem 2 tomos de fsforo disfosfonatos (P-C-P): nestes a ligao qumica mais forte que o anterior, porque h um tomo de carbono entre os dois tomos de fsforo imidodifosfato (P-N-P): possui um nitrognio no meio de 2 tomos de fsforo anlogos (P-C-N-P): contm anlogos dos agentes quelantes EDTA e DTPA. de conhecimento que os bifosfonatos possuem elevada afinidade com a hidroxiapatita, esta caracterstica possibilitou a desenvolvimento de formas de liberao de frmacos na estrutura ssea e na medula ssea. Os bifosfonatos, atravs de mecanismo fisco qumico, podem prevenir a calcificao, pelo fato de se comportarem como cristais aps serem adsorvidos pela superfcie ssea, tambm podem agir inibindo a reabsoro ssea , neste caso agindo nas clulas dos osteoclastos.(CASTRO, 2004) Este grupo assemelha-se estruturalmente aos pirofosfatos, que so encontrados normalmente no soro e na urina, agem como reguladores fisilgicos da calcificao e reabsoro ssea(EZRA, 2000)

84 Figura 32: semelhana na estrutura qumica do cido bifosfnico( primeira molcula da esquerda para a direita ) e pirofosfrico.

FONTE: CASTRO, 2004

A complexao do bifosfato ( BF) com

99m

Tc , acumula-se preferencilmete no

osso e em locais com leso, sendo os BFs empregados como transportadores, tais como : HEDP(1-dihidroxietilideno-1,1-difosfanato) ; MDP( metileno-1,1-difosfanato) e HMDP( 1-hidroximetano-1,1-difosfonato).( ULUDAG, 2002) Os radioistopos bifosfonatos tem sido empregados clinicamente para tratamento de paciente com tumor sseo por reduzir a dor e e inibir a progresso do tumor.( McEWAN, 2000) Dentre os mtodos mais utilizados para detectar metstases nos ossos, a cintilografica ssea com difosfonatos marcados com 99mTc a mais usada ( LEE,2000) Alm do diagnstico de doenas sseas , este mtodo tambm diagnostica cncer de prstata pelo fato do osso ser a via de disseminao mais comum da doena(RIGAUD, 2002) No entanto o processo de captao dos difosfonatos por parte do osso esta diretamente relacionado com o fluxo sanguneo local, entretanto, apesar deste mecanismo no estar totalmente elucidado, estudos indicam que, provavelmente estas molculas so incorporadas pelos cristais de hidroxiapatita presentes na superfcies ssea. O radiofrmaco mais utilizado para este tipo de diagnstico o MDP-99mTc , devido ao fato de permitir uma tima visualizao (contraste) entre um tecido com traos de doena e um tecido normal. Outra grande vantagem da cintilografia, que possvel observar metstases mltiplas no esqueleto sseo como um todo, indicando tambm reas com provvel risco de fraturas e leses. (OSULLIVAN, 2002) Dados literrios demonstram que pacientes que no apresentavam dor sseas, 43% destes obtiveram cintilografia ssea positiva.( SHAFFER, 1976)

85

11,1)Mecanismo de localizao Segundo Subramanian, (1979), o mecanismo de ao depende da reao das superfcies potenciais de intercmbio do on inorgnico e da reao com as vrias fraes orgnicas. Agentes como 85Sr,
87m

Sr ,

18

Fe

99m

Tc, Sn-fforo. So responsveis

18

pelo processo de intercmbio ou absoro. O Sr possui mecanismo semelhante ao do clcio e se intercambiam pela substituio catinica em hidroxiapatita. O Complexos que contm
99m

F faz

substituio aninica com o on hidroxila ou , com o bicarbonato, na matriz ssea . Tc Sn- fsforo interagem, por meio dos grupos fsforo com o clcio da hidroxiapatita e com protenas de elevado peso molecular. O agente de mapeamento sseo., deve conter as seguintes caractersticas: Disponbilidade Fcil preparao Fcil esterilizao Ausncia de reaes adversas Baixa dose de radiao, podendo ser empregado crianas Efeitos no farmacolgicos Elevada eficincia Captao ssea elevada Rpida depurao do tecido mole e baixa reteno Capacidade para proporcionar imagens eficientes pela cmera a cintilaes O radiofrmaco, semelhante ao
18 99m

doenas benignas e em

Tc-MDP possuem difuso sangunea mais elevada,

F, devido a sua capacidade de ligao protenas plasmticas,

demonstrando assim que o pirofosfato e do polifosfato possuem depurao sangunea maior que os difosfonatos .( SUBRAMANIAN,, 1979) O HEDP e MDP apresentam taxa de excreo urinria cumulativa dentro de um intervalo de tempo de 24 horas ; no entanto o MDP, excretado primeiro em relao ao HEDP.( RECHER, 1973).

86 Figura 33 : processo de excreo em funo do tempo

Fonte: SUBRAMANIAN,, 1979

Estest compostos so recuperados na urina aps um intervalo de tempo equivalente 24 horas apenas 52% do 14C-HEDP, quando comparado ao
99m 99m

Tc

HDEP que possui cerca de 80% da dose recuperada, indicando desta maneira que o Tc quando administrado como HEDP , provavelmente excretado de outra maneira alm do complexo difosfonato. O pirofosfato e polifosfato, so observados valores semelhantes de excreo urinria no perodo de duas 24 horas aps a injeo , mas inferiores as do complexos difosfonato. Portanto compostos que contm 99mTc em sua composio possuem excreo urinria maior do que o 18F e o voluntrios normais que utilizaram radiofrmacos para
85

Sr, como mostra a em ssea.(

figura, a qual expressa uma analise da curva de reteno exponencialmente cintilografia

SUBRAMANIAN, 1979)

87

Figura 34:Relao entre tempo e porcentagem de radiofrmaco na urina

Fonte: ROCHA, 1979 Uma das vantagens da cintilografia ssea o fato da mesma ser executada facilmente, no requer pr-medicao ou preparo do paciente. Esta produz a informao diagnstica em um perodo equivalente a 2 horas aps a injeo intravenosa de 99mTc MDP. No h relatos de morbilidade com o uso da metodologia. Este exame permite a visualizao de tumores (primrio ou secundrio) doenas inflamatrias, artrite, fraturas, doenas metablicas, doenas de Paget, vascularidade reativa , osteoporose traumtica ou migratria passageira, alm de O valor principal detectar leses sua localizao, extenso, nmero e distribuio.( SUBRAMANIAN,, 1979)

88

12.0)Imagens
Na cintilografia ssea observa-se pontos onde h maior reteno de tecncio que indicam cintilografia ssea positiva, ou seja h alguma alterao naquela parte do tecido sseo

Figura 35: Paciente com artrose na coluna dorsal,leses esclerticas difusas e adenocarcinoma de prstata

Fonte: NUCLEOMED, 2007

89

Figura 36: ossificao heterotpica em paciente paraplgico

Fonte: NUCLEOMED, 2007

90

Figura 37:. Osteosarcoma com metstase pulmonar

Fonte: NUCLEOMED, 2007

91

3.0)CONCLUSO
Os radiofrmacos so preparaes que podem ser utilizadas como auxiliar de diagnstico ou no tratamento e preveno de doenas . As formulaes que contm em sua composio emissores de partculas alfa e betas so empregadas para tratamento de diversas patologias, em especial o cncer. Os compostos emissores de partculas gama, so amplamente empregados na prtica clnica para a realizao de diagnstico por imagem. Associados com tecnologia de PET ( Tomografia de Emisso de Psitrons) produz imagens em termos quantitativos de reaes qumicas e funes de vrios rgos e sistemas do corpo humano, apresentando maior vantagem em relao outras tecnologias como a tomografia computadorizada e a ressonncia magntica nuclear por detectar alteraes funcionais que antecedem alteraes anatmicas, ao contrrio das demais que geram apenas imagens anatmicas. O radiofrmaco deve ser administrado , de preferncia , em sua menor dose com o intuito de reduzir o risco de exposio do paciente radioatividade. O radionucldeo ideal para prtica diagnstica deve ser aquele cujo tempo de meiavida curto e a radiao gama possui baixo teor energtico.Dentre estes agentes o mais utilizado o
99m

Tc, que apresenta meia-vida equivalente 6 horas e a quantidade de

energia emitida de 140 KeV ( raios gama). O tecncio tem uma atividade bifuncional que permite que o mesmo se ligue a receptores e que exera uma atividade quelante, quando empregado na cintilografia ssea. O mesmo conjugado com difosfonatos, os quais so adsorvidos na superfcie ssea, de modo que o mesmo decaia na forma de radiao gama, gerando assim imagens do tecido sseo. Qualquer alterao no tecido sseo so facilmente detectadas pela metodologia, assim como leses , tendncias fraturas e at mesmo cncer de prstata, uma vez que o osso a via de disseminao deste tipo de cncer. H diferentes formas de se produzir um radiofrmaco, a partir de geradores de tecncio, clulas autlogas, kits entre outros. No entanto , todos os produtos finais devem passar por anlises do controle de qualidade, assim como o processo de produo deve ser documentado, suas etapas validadas, e os profissionais devidamente treinados Assim como qualquer outra preparao farmacutica, os radiofrmacos devem

92 possuir atributos como segurana e eficcia, para tanto o fabricante deve zelar pela qualidade . O profissional farmacutico deve promover o uso racional de radiofrmacos , seja para diagnsticos, seja para tratamento, para tanto cabe ao mesmo ter conhecimento de medicina nuclear assim como seus prs e contras. A indstria radiofarmacutica encontra nos radiofrmacos um mercado diferenciado, ao contrrio dos medicamentos tradicionais. Estes produtos apresentam um preo elevado preo por dose ( a dose administrada nica), este fato entra em choque com a cultura dos pacientes os quais esto habituados com a idia de tomar uma teraputica repetidamente. Em termos mercadolgicos, o radiofrmaco exige por parte do fabricante uma divulgao do produto bem estruturada, associada com suporte tcnico para a correta manipulao uma vez que nem sempre a eficcia de um produto justifica seu uso pois o consumidor pode encontrar, tratamentos alternativos e baixo custo. num primeiro momento,

93

4.0)REFERNCIAS
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99

Molybdenum

100

5.0)ANEXO
Portaria n 354 de 11 de agosto de 2006, que atribui ANVISA a competncia de regulamentar, controlar e fiscalizar radioistopos para uso diagnstico in vivo e radiofrmacos e produtos radioativos utilizados em diagnstico e terapia, que envolvam risco sade pblica.

ANEXO Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC n Dispe sobre o Registro de Radiofrmacos A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006; considerando a definio de medicamento presente no art. 4 inciso II da Lei 5.991 de 1973; considerando o disposto no 1, inciso IX do art. 3 da Portaria n 354 de 11 de agosto de 2006, que atribui ANVISA a competncia de regulamentar, controlar e fiscalizar radioistopos para uso diagnstico in vivo e radiofrmacos e produtos radioativos utilizados em diagnstico e terapia, que envolvam risco sade pblica; considerando a necessidade de regulamentar os procedimentos de registro uma vez que a legislao no atende s especificidades destes produtos; considerando a necessidade de garantir a qualidade e avaliar o custo/benefcio dos radiofrmacos, atentando-se para os critrios estritos que devem orientar esses procedimentos; considerando as recomendaes da Organizao Mundial da Sade (OMS), sobre Certificao de Qualidade de Produtos Farmacuticos, objeto do comrcio

internacional;

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adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: Art. 1 Fica aprovado o Regulamento Tcnico que trata do registro de

radiofrmacos, em anexo. Art 2 Fica concedido o prazo de 360 (trezentos e sessenta) dias a contar da data de publicao em "Dirio Oficial da Unio", para que as empresas, radiofarmcias, clnicas e institutos produtores de radiofrmacos no Pas procedam devida adequao a esta legislao, a fim de obter o registro para a comercializao de radiofrmacos. DIRCEU RAPOSO DE MELLO ANEXO REGULAMENTO TCNICO PARA REGISTRO DE RADIOFRMACOS Os procedimentos regulatrios necessrios para controlar radiofrmacos so em grande parte determinados pelas fontes destes produtos e pelos mtodos de fabricao, que incluem o preparo em em radiofarmcias nucleares, de hospitais, indstrias em e radiofarmcias centralizadas, centros institutos,

hospitais. A meiavida fsica de alguns radionucldeos to curta que, nestes casos, a preparao final deve ser feita imediatamente antes da administrao para o paciente. Isto leva ao uso de produtos semi-fabricados como geradores de radionucldeos, precursores e kits, cujas especificaes so fundamentais para a qualidade, segurana e eficcia dos radiofrmacos. Este Regulamento aplica-se s seguintes categorias de classificao de radiofrmacos e estabelece os critrios e a documentao necessria para o registro de: Radiofrmacos prontos para o uso; Kits; Geradores de radionucldeos; e Precursores. Captulo 1: GLOSSRIO

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Para os fins desta resoluo so adotadas as seguintes definies: 1. Atividade especfica: radioatividade do radionucldeo relacionada massa unitria do elemento ou composto. 2. Concentrao radioativa: a radioatividade do radionucldeo contida no volume unitrio e geralmente referida como atividade por volume. 3. Equivalentes farmacuticos: so medicamentos que contm o mesmo frmaco, isto , mesmo sal ou ster da mesma molcula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacutica, podendo ou no conter excipientes idnticos. Devem cumprir com as mesmas especificaes atualizadas da Farmacopia Brasileira e, na ausncia destas, com as de outros cdigos autorizados pela legislao vigente ou, ainda, com outros padres aplicveis de qualidade, relacionados identidade, dosagem, pureza, potncia, uniformidade de contedo, tempo de desintegrao e velocidade de dissoluo, quando for o caso. 4. Gerador: sistema que incorpora um radionucldeo pai que, por decaimento, produz um radionucldeo filho que pode ser removido por eluio ou por algum outro mtodo para ser utilizado como parte integrante de um radiofrmaco. 5. Kit: preparao ou conjunto de reagentes que devem ser reconstitudos ou combinados com um radionucldeo para a sntese do radiofrmaco final,

normalmente antes da administrao. 6. Matria-prima: qualquer substncia ativa ou inativa, com especificao definida, utilizada na produo de medicamentos. 7. Medicamento de referncia: medicamento inovador registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria e comercializado no Pas, cuja eficcia, segurana e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao rgo federal competente, por ocasio do registro. 8. Medicamento novo ou inovador: medicamento comercializado no mercado nacional composto por, pelo menos, um frmaco ativo, sendo que esse frmaco deve ter sido objeto de patente, mesmo j extinta, por parte da empresa responsvel por seu desenvolvimento e introduo no mercado do pas de origem,

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ou o primeiro medicamento a descrever um novo mecanismo de ao, ou aquele definido pela ANVISA que tenha comprovado eficcia, segurana e qualidade. 9. Medicamento similar: aquele que contm o mesmo ou os mesmos princpios ativos, apresenta a mesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao teraputica, e que equivalente ao medicamento registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria, podendo diferir somente em caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veculo, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. 10. Medicamento: produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico. 11. Meia-vida biolgica: tempo necessrio para um organismo remover, por eliminao biolgica, metade da quantidade de uma substncia administrada. 12. Meia-vida efetiva: tempo necessrio para um radionucldeo em um organismo diminuir sua atividade pela metade como um resultado combinado da eliminao biolgica e do decaimento radioativo. 13. Meia-vida fsica: tempo necessrio para metade de uma populao de tomos de um radionucldeo decair para outra forma nuclear. 14. Precursor: radionucldeo produzido para a marcao de outra substncia antes da administrao. 15. Pureza qumica: razo, em porcentagem, da massa da substncia presente na forma qumica declarada e o total da massa contida na fonte, desprezados excipientes ou solventes. 16. Pureza radionucldica: razo, expressa em porcentagem, da atividade do radionucldeo determinada

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espectrometricamente, relacionada com a radioatividade total da preparao radiofarmacutica. A tolerncia presena de impureza radionucldica ser expressa na monografia do radiofrmaco. 17. Pureza radioqumica: razo, expressa em porcentagem, da radioatividade do radionucldeo em questo presente na preparao radiofarmacutica na forma qumica declarada, relacionada ao total da radioatividade do radionucldeo presente na fonte. 18. Radioatividade total: a radioatividade do radionucldeo expressa por unidade (frasco, cpsula, ampola, gerador, etc). 19. Radiofrmaco: medicamento com finalidade diagnstica ou teraputica que, quando pronto para o uso, contm um ou mais radionucldeos. 20. Radiofrmaco de uso consagrado: radiofrmaco que est sendo comercializado por um longo perodo de tempo e que tem sido reconhecido como tendo eficcia e segurana. Captulo 2: ASPECTOS GERAIS 1. Somente os radiofrmacos registrados na ANVISA, fabricados ou importados por estabelecimentos devidamente autorizados pelo governo federal e licenciados pelo governo estadual, podero ser comercializados e distribudos no pas. 2. A autorizao prevista nesta norma no ser exigida para a preparao extempornea de um radiofrmaco por pessoa qualificada para sua aplicao em um centro ou instituio legalmente autorizado para isso, se forem realizados exclusivamente a partir de geradores, kits e precursores autorizados e de acordo com as instrues do fabricante. 3. No momento de protocolar a solicitao do registro, a empresa solicitante deve pagar a taxa de fiscalizao sanitria correspondente. 4. Para os radiofrmacos de uso consagrado (anexo 2) e radiofrmacos similares, a taxa de fiscalizao

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sanitria tem o mesmo valor da cobrada para os medicamentos similares. Para os radiofrmacos novos, a taxa de fiscalizao sanitria tem o mesmo valor da cobrada para os medicamentos novos. 5. Caso o radiofrmaco a ser registrado contenha algum produto biolgico na sua formulao, o solicitante do registro deve apresentar documentao que comprove que o produto biolgico est registrado no Brasil. 6. Caso o radiofrmaco esteja registrado e seu processo de fabricao seja alterado, o titular de registro deve submeter ANVISA a solicitao de alterao do registro. 7. O Registro do radiofrmaco tem validade de 5 (cinco) anos. O detentor do Registro do radiofrmaco deve solicitar sua revalidao 6 (seis) meses antes de expirar sua validade, comprovando documentalmente que, durante o perodo de validade de seu Registro o produto foi comercializado no pas, de acordo com a legislao vigente. 8. O radiofrmaco cuja solicitao de revalidao de Registro no for protocolada na ANVISA, dentro dos prazos determinados pela legislao vigente, ter seu Registro caducado pela ANVISA, depois de expirada sua validade. 9. O detentor do registro do radiofrmaco que tenha seu Registro cancelado, somente poder obter um novo Registro do mesmo produto, se iniciar novamente os trmites necessrios para obter o Registro do radiofrmaco, de acordo com a legislao vigente. 10. O Registro do radiofrmaco e a Renovao do Registro somente sero vlidos aps publicao de seu deferimento, conforme legislao vigente. 11. As notificaes de Alterao do texto de bula e Alterao de rotulagem, somente sero vlidas depois de aceitao da referida notificao pela rea de registro. 12. Ao protocolar o pedido de registro do radiofrmaco, a empresa solicitante deve entregar a documentao referente validao do procedimento de transporte do produto a registrar, quando aplicvel.

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13. As alteraes de registro devem seguir os processos especificados no GUIA PARA REALIZAO DE ALTERAES E INCLUSES PS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS.

14. A ANVISA poder realizar anlise de controle de lotes comercializados para fins de monitoramento da qualidade e conformidade do radiofrmaco registrado em laboratrios oficiais. A ANVISA poder solicitar s empresas treinamento para seus tcnicos a fim de capacit-los a este monitoramento, quando necessrio. 15. Para os radiofrmacos de uso consagrado (Anexo 2) j comercializados no Brasil o proponente do registro deve apresentar relatrio de ensaios clnicos para comprovar a eficcia teraputica ou dados da literatura para comprovar a eficcia e segurana atravs de estudos clnicos publicados International em revistas indexadas Abstracts (Medline, ou Chemical Abstracts, Biosis, ser Pharmaceutical Biological Abstracts). Devem

apresentados ensaios pr-clnicos para todos os radiofrmacos. 16. O conceito de similaridade aplicado apenas aos conjuntos de reagentes para marcao e dever ser apresentado um teste de equivalncia farmacutica com o reagente eleito como medicamento de referncia. 17. Os radiofrmacos j registrados na ANVISA tero que se adequar a esta legislao no momento da renovao e no podero ser eleitos como referncia enquanto no estiverem adequados. 18. Excepcionalmente, no caso de radiofrmacos utilizados no tratamento ou diagnstico de doenas graves e/ou de alta mortalidade, com estudos clnicos fase II j concludos e os estudos clnicos fase III em andamento que demonstram uma alta eficcia diagnstica, teraputica ou preventiva e/ou se no existir outra terapia ou droga alternativa comparvel para aquele estgio da doena, o solicitante pode requerer o registro do produto junto a ANVISA. Se o registro for concedido pela ANVISA, sua segurana e eficcia ser monitorada e avaliada continuamente no Brasil, pelo sistema de Farmacovigilncia. 19. No caso de um novo radiofrmaco, apresentar protocolos de pesquisas clnicas e resultados do andamento destas pesquisas de acordo com a legislao vigente.

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20. No caso de novo radiofrmaco importado que venha a fazer estudo clnico fase III no Brasil, apresentar protocolo de pesquisa e resultado de seu andamento de acordo com a legislao vigente. 21. No caso em que a fase III venha a ser realizada com produto novo fabricado no Pas, apresentar previamente notificao para a produo de lotes piloto de acordo com o GUIA PARA A NOTIFICAO DE LOTES PILOTO DE MEDICAMENTOS. Captulo 3: DOCUMENTOS NECESSRIOS FORMAO DE PROCESSOS DE REGISTRO DE RADIOFRMACOS DIAGNSTICOS E TERAPUTICOS 1. Orientaes Gerais 1.1. A empresa solicitante, ao protocolar a solicitao de Registro deve apresentar 1 (uma) via de toda a documentao solicitada e 1 (um) CD-ROM com as mesmas informaes gravadas em linguagem eletrnica tipo pdf (o nmero de srie do disco deve estar explicitado na documentao). 1.2. A documentao deve ter as pginas seqencialmente numeradas pela empresa e deve ser assinada pelo representante legal e pelo responsvel tcnico da empresa, o qual tambm dever rubricar todas as pginas da parte tcnica da documentao. 1.3. Todos os documentos encaminhados ANVISA, assim como todas as informaes contidas em rtulos, bulas, cartuchos e todo material impresso, devem estar escritos em lngua portuguesa atendendo legislao em vigor. 1.4. Os documentos oficiais em lngua estrangeira apresentados para fins de registro devem ser acompanhados de traduo juramentada na forma da lei. 1.5. A empresa solicitante, ao protocolar sua solicitao de Registro deve ordenar a documentao apresentada de acordo com a numerao indicada no item 2.(Documentao) do Capitulo 3 desta resoluo. 1.6. A empresa solicitante, ao protocolar sua solicitao de Registro deve informar sobre as normativas Internacionais, Nacionais ou Internas da empresa, utilizadas na determinao das especificaes do radiofrmaco.

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2. Documentao Esta seo traz a documentao necessria para o registro do radiofrmaco e instrues especficas para as importaes e para as renovaes de registro. O detalhamento tcnico para efeito de execuo e atendimento s exigncias legais pertinentes ao registro ou as alteraes destes, estaro dispostas em guias especficos por temas. Do Registro Documento 01: Formulrios de petio de registro - FP.1 e FP.2, no que couber (modelo da ANVISA); Documento 02: Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente autenticada e/ou carimbado pelo banco ou comprovante de iseno, quando for o caso; Documento 03: Cpia da Licena de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvar Sanitrio; cpia do Certificado de Autorizao de Funcionamento da Empresa ou de sua publicao em Dirio Oficial da Unio (DOU). Documento 04: Cpia do Certificado de Responsabilidade Tcnica atualizada, emitida pelo Conselho Regional de Farmcia comprovando que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistncia do farmacutico responsvel habilitado para aquele fim. Documento 05: Histrico da situao de Registro em outros pases, quando for o caso. Documento 06: Cpia do protocolo da notificao da produo de lotes-piloto.

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Documento 07: Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle (BPFC) emitido pela ANVISA, para a linha de produo na qual o radiofrmaco ser fabricado, ou ainda, cpia do protocolo de solicitao de inspeo para emisso do certificado de BPFC. Este protocolo ser vlido desde que a linha de produo pretendida esteja satisfatria na ltima inspeo para verificao do cumprimento de BPFC realizada. Documento 08: Quando aplicvel, apresentar Relatrio de Farmacovigilncia atualizado, de acordo com a legislao em vigor, com dados obtidos de estudos clnicos e da comercializao do produto. Documento 09: Documento indicando: -Nome e endereo do fabricante do princpio ativo, quando aplicvel. -Nome e endereo do fabricante do radiofrmaco. Documento 10: Cpia do documento normativo Internacional, Nacional ou Interno da empresa que determina as especificaes do radiofrmaco.

Documento 11: Relatrio Tcnico do produto contendo: 1) Informaes sobre as caractersticas fsico-qumicas do(s) princpio(s) ativo(s), como segue, quando aplicvel: 1a) frmula estrutural;

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1b) frmula molecular; 1c) peso molecular; 1d) sinonmia e referncia completa; 1e) forma fsica; 1f) ponto de fuso; 1g) solubilidade; 1h) propriedades organolpticas (cor, odor, textura, ...); 1i) polimorfismo, descriminando as caractersticas do polimorfo utilizado e de outros relacionados ao princpio ativo. 1j) descrever a relao sal/base e os excessos utilizados; 1k) espectro de infravermelho da molcula; 1l) pH; 1m) outras anlises necessrias correta identificao e quantificao da(s) molcula(s), apresentadas pelo produtor ou a critrio da ANVISA. 2) Informaes sobre o radiofrmaco 2a) Denominao do produto 2b) Forma Farmacutica e apresentao 2c) Vias de administrao 2d) Composio qualitativa. Deve ser indicada a origem do radionucldeo, o tipo de radiao e qualquer composto essencial para a marcao. Para os geradores, devem ser indicados tanto os radionucldeos originais, como seus produtos de transformao. 2e) Composio quantitativa (concentrao radioativa). A radioatividade deve ser expressa em Becquerel (Bq) e em Curie (Ci).

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2f) Identificao: descrever o decaimento radioativo, a meia-vida fsica e a energia da radiao. 2g) Medida da radioatividade total: acompanhada da data e da hora em que a medida foi realizada. 2h) Armazenamento para kits, indicar as condies de armazenamento antes e aps a reconstituio. 3) Descrio dos testes sobre propriedades radionucldicas e radioqumicas: 3a) Pureza radionucldica. 3b) Pureza radioqumica. 3c) Atividade (atividade especfica e concentrao radioativa). 3d) Pureza qumica 3e) Pureza enantiomrica 4) Informaes sobre as propriedades farmacolgicas: 4a) Classificao do radiofrmaco: diagnstico ou teraputico 4b) Posologia: indicar a faixa de atividade por uso e especificar a indicao se existirem diferentes combinaes de dose por indicao. 4c) Meia-vida biolgica; 4d) Biodistribuio; 4e) Propriedades farmacodinmicas, farmacocinticas e toxicologia na forma aplicvel ao radiofrmaco, incluindo o radionucldeo e a poro no radionucldica (carreador). 4f) Enviar informaes adicionais de acordo com a legislao vigente sobre controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissvel, quando aplicvel. 5) Modelo de texto de bula.

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A embalagem de radiofrmacos, geradores, kits e precursores deve conter texto de bula com todas as informaes pertinentes, segundo a legislao vigente. Algumas especificidades das preparaes radiofarmacuticas devem ser includas: - nome do produto e descrio de seu uso; - contedo do kit; - identificao e exigncias de qualidade referentes aos materiais de radiomarcao utilizados no preparo do radiofrmaco: a. instrues de preparo do radiofrmaco, incluindo a faixa de atividade e o volume, ambos com indicao das exigncias de armazenagem para o radiofrmaco preparado; b. a meia-vida fsica do radiofrmaco preparado; c. alertas e precaues referentes aos componentes e ao radiofrmaco preparado, incluindo aspectos relativos radioproteo; d. a farmacologia e toxicologia na forma aplicvel aos radiofrmacos, incluindo a via de eliminao e a meia-vida efetiva; e. a posologia recomendada do radiofrmaco e especificar a indicao se houver vrias combinaes diferentes de atividade/indicao; f. as precaues a serem tomadas pelos manipuladores e pacientes durante o preparo e administrao do produto e as precaues especiais para o descarte do recipiente e de pores no consumidas; g. indicar os mtodos e especificaes necessrias para verificar a pureza radioqumica. 6) Modelo de rtulo de embalagem primria e secundria. Alm das exigncias mnimas de informao da regulamentao vigente, deve conter: 6a) A radioatividade por dose unitria: - para gases e lquidos: a quantidade de radioatividade total no recipiente ou a concentrao de radioatividade por ml numa data e, se necessrio, a hora, juntamente com o volume no recipiente.

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- para slidos: a quantidade de radioatividade total numa data e, se necessrio, a hora. - para cpsulas: a radioatividade por cpsula numa data e, se necessrio, a hora e o nmero de cpsulas no recipiente. 6b) O smbolo internacional de radioatividade. 6c) Nome e concentrao de qualquer conservante antimicrobiano. 7) Produo e Controle de Qualidade: 7a) Composio completa da formulao com todos os seus componentes especificados pelos nomes tcnicos correspondentes e sinnimos de acordo com a Denominao Comum Brasileira - DCB (se houver), ou DCI ou, na sua ausncia, a denominao CAS; 7b) descrio da quantidade de cada substncia expressa no sistema mtrico decimal ou unidade padro, informando ainda as substncias utilizadas como veculo ou excipiente; 7c) funes que as substncias desempenham na frmula; 7d) indicar a respectiva referncia de especificao de qualidade descrita na Farmacopia Brasileira ou, na ausncia desta, em outros compndios oficiais autorizados pela legislao vigente. 7e) tamanho mnimo e mximo da capacidade de produo de um lote a ser produzido; 7f) descrio de todas as etapas da produo, contemplando os equipamentos empregados; 7g) metodologia dos controles em processo; 7h) Cdigo ou conveno utilizados pela empresa para identificao do lote de produo; 7i) Controle de qualidade de todas as matrias-primas. Pode ser substitudo por certificados do fornecedor destes materiais, desde que: exista uma histria de produo confivel; o produtor ou fornecedor seja regularmente auditado; seja

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realizado pelo menos um teste de identidade especfica pelo produtor do radiofrmaco acabado. - descrio pormenorizada das especificaes dos parmetros de anlise; - mtodos analticos de identificao e quantificao dos componentes da formulao e de seus principais contaminantes. Os valores de referncia de cada parmetro constaro de compndios oficiais reconhecidos pela ANVISA, de acordo com a legislao vigente, citando-se as respectivas referncias bibliogrficas. No caso de no se tratarem de compndios oficiais reconhecidos pela ANVISA, apresentar especificaes com os mtodos analticos devidamente validados para o(s) princpio(s) ativo(s), indicando a sua fonte bibliogrfica ou de desenvolvimento. Neste ltimo caso, apresentar traduo juramentada caso o idioma no seja o ingls nem o espanhol. 7j) Controle de qualidade do produto terminado: - descrio detalhada de todos os mtodos analticos; - especificaes acompanhadas de referncia bibliogrfica; - grfico do perfil de dissoluo, quando aplicvel. 7k) especificaes do material de embalagem primria. 8) Prazo de validade: deve ser especificada e justificada a validade do produto quando fornecido pelo fabricante e aps a reconstituio, quando aplicvel, levando em conta produtos de degradao radioqumicos e radionucldicos. Para kits, a estabilidade do preparado deve ser definida e devem ser submetidos dados com os detalhes dos nveis mximo e mnimo de radioatividade e outros fatores relevantes na preparao do produto. Para radiofrmacos preparados em frascos multi-dose, deve ser documentada a estabilidade destes produtos durante o uso e deve ser estabelecido o prazo de utilizao. 9) Dados Complementares: 9a) Citar a inscrio da substncia ou componentes bsicos da frmula em farmacopia, formulrios ou publicaes oficiais de padronizao farmacutica e ou peridicos de conceituao cientfica;

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9b) Anexar a bibliografia sobre o produto e a literatura pertinente. A ANVISA poder solicitar trabalhos que considere necessrios avaliao da documentao cientfica, com duplicata para arquivo; 9c) No caso de produtos constitudos por associao de duas ou mais substncias ativas, fornecer evidncia cientfica que comprove a eficcia e a segurana da associao e demonstre o benefcio que justifique a mesma; 9d) Outros elementos que sejam prprios ou necessrios, inclusive os destinados a ajuizar causa e efeito, de modo a facilitar concluses corretas por parte das autoridades sanitrias. Documento 12: Relatrio de Experimentao Teraputica, elaborado e apresentado de acordo com o disposto nas legislaes vigentes. a) Relatrio de ensaios pr-clnicos: toxicidade aguda e sub-aguda, toxicidade reprodutiva e atividade mutagnica. Para radiofrmacos diagnsticos, o Relatrio de Experimentao Teraputica deve seguir as especificidades destes produtos (Anexo 1). b) Relatrio de ensaios clnicos para comprovar a eficcia teraputica de acordo com a legislao especfica. Os dados devem ser acompanhados de referncias bibliogrficas quando disponveis. A apresentao destas informaes deve seguir a ordem: estudos clnicos fase I (quando aplicvel), II, III. A ANVISA poder rever os dados dos estudos clnicos fase III para averiguar se as amostras e as diferenas de resultados entre os grupos que receberam diferentes intervenes foram suficientes para a obteno de significncia estatstica e clnico-epidemiolgica. c) No caso de associaes de radiofrmacos, ou duas ou mais apresentaes em uma mesma embalagem para uso concomitante ou seqencial, alm dos demais itens, o proponente deve apresentar o resultado dos seguintes estudos: - estudos farmacolgicos relativos entre os princpios ativos associados e cada princpio ativo isolado que garantam que as eficcias dos princpios ativos em associao no so afetadas;

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- ensaios clnicos controlados para cada indicao teraputica, provando que associaes com as mesmas doses tenham um efeito aditivo ou sinrgico sem aumento dos riscos quando comparados com cada princpio ativo isoladamente; d) No caso de novas formas farmacuticas, concentraes, nova via de

administrao e indicaes no Pas com princpios ativos sintticos ou semisintticos por parte de empresas no detentoras de registro inicial daquele(s) principio(s) ativo(s), o proponente no precisa apresentar os relatrios de ensaios clnicos solicitados em a e b. Entretanto, devero apresentar nas circunstncias especificadas abaixo, os seguintes ensaios: 1- Os resultados dos estudos de Fase III para as empresas que descobrirem uma nova indicao teraputica no Pas para um radiofrmaco registrado por uma outra empresa, na mesma concentrao e mesma forma farmacutica. 2- Os resultados dos estudos de Fase II e III para as empresas que descobrirem uma nova concentrao, e/ou forma farmacutica, e/ou via de administrao no Pas para a mesma indicao teraputica para um frmaco registrado por uma outra empresa. Estes estudos esto dispensados, sendo substitudos pela prova de biodisponibilidade relativa quando estiverem dentro da faixa teraputica j aprovada. Documento 13: 1) Relatrio contendo o preo atualizado no varejo do medicamento em pases onde ele j esteja sendo comercializado, acompanhado da respectiva fonte de informao. Em caso de produto novo ainda no comercializado em outro Pas, encaminhar proposta de preo do produto no varejo. A falta deste documento no impedir a submisso, mas impedir a aprovao final. Da Importao Os fabricantes ou seus representantes que pretendem importar radiofrmacos, alm dos dispositivos anteriores, tero que: a) Especificar a fase do radiofrmaco a importar como produto terminado, produto a granel ou na embalagem primria;

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b) Apresentar autorizao da empresa fabricante do medicamento para o registro, representao comercial e uso da marca no Brasil, quando cabvel; c) Cpia do Certificado de BPFC emitido pela ANVISA para a empresa fabricante, atualizado, por linha de produo; c.1) No caso da ANVISA ainda no ter realizado inspeo na empresa fabricante, ser aceito comprovante do pedido de inspeo sanitria da ANVISA, acompanhado do certificado de boas prticas de fabricao de produtos farmacuticos por linha de produo, emitido pelo rgo responsvel pela Vigilncia Sanitria do pas fabricante. c.2) A ANVISA poder, conforme legislao especfica, efetuar a inspeo da empresa fabricante no pas ou bloco de origem. d) Apresentar comprovante de registro emitido pela autoridade sanitria de um pas onde esteja localizada a empresa e o respectivo texto de bula. A falta deste documento no impedir a submisso, mas impedir a aprovao final. e) Apresentar metodologia de controle de qualidade de natureza fsica, fsicoqumica, qumica, microbiolgica e biolgica a ser realizada pelo importador, de acordo com a forma farmacutica, do produto terminado, granel ou na embalagem primria. Caso o mtodo no seja farmacopico, enviar a validao da metodologia analtica. f) Para radiofrmacos importados a granel, Certificado de Boas Prticas de Fabricao emitido pela ANVISA para a linha de embalagem realizada no Pas. g) Para radiofrmacos importados a granel, deve ser especificada e justificada a validade do produto quando fornecido pelo fabricante e aps a reconstituio, quando aplicvel, levando em conta produtos de degradao radioqumicos e radionucldicos. h) Contar o prazo de validade do produto a granel importado a partir da data de fabricao do produto no exterior e no da data de embalagem aqui no Brasil, respeitando o prazo de validade registrado na ANVISA. Da Renovao do Registro

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Todas as empresas, no primeiro semestre do ltimo ano do qinqnio de validade do registro j concedido, devero apresentar os seguintes documentos para efeito de renovao ANVISA: a) Formulrio de petio devidamente preenchido; b) Comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de vigilncia sanitria ou comprovante de iseno, quando for o caso; c) Certificado de Responsabilidade Tcnica, atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmcia; d) Apresentar documento comprobatrio de venda no perodo de vigncia do registro e os nmeros das notas fiscais e a relao de estabelecimentos compradores em um mximo de 3 (trs) notas por forma farmacutica. Poder ser apresentada uma declarao referente s apresentaes comerciais no comercializadas para as quais a empresa tenha interesse em manter o registro, desde que pelo menos uma apresentao daquela forma farmacutica tenha sido comercializada. e) A ltima verso de bula impressa que acompanha o produto em suas embalagens comerciais. f) Listagem que contemple todas as alteraes e/ou incluses ps-registro ocorridas durante o ltimo perodo de validade do registro do produto, acompanhados de cpia do D.O.U., ou na ausncia, cpia do protocolo da(s) petio(es) correspondente(s); g) Para produtos importados apresentar os respectivos laudos de trs lotes importados nos ltimos trs anos do controle de qualidade de natureza fsica, fsico-qumica, qumica, microbiolgica e biolgica, de acordo com a forma farmacutica, realizado pelo importador no Brasil. h) Dados relativos aos estudos de fase IV, se houver. i) Dados de farmacovigilncia de acordo com o modelo PSUR/ICH. Estes dados podero ser requisitados

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pela ANVISA antes dos prazos de renovao. ANEXO 1 INFORMAES DIAGNSTICOS 1. Indicao e eficcia - determinada pela avaliao de sua habilidade em fornecer informao clnica til em um local clnico definido, relacionada s suas indicaes propostas para uso: (a) delineao da estrutura localizar estruturas anatmicas e caracterizar sua anatomia; (b) avaliao funcional ou bioqumica apresentar medidas confiveis das funes ou dos processos fisiolgico, bioqumico ou molecular. (c) deteco ou avaliao de patologia demonstrar preciso suficiente na identificao ou caracterizao da patologia. (d) acompanhamento diagnstico ou teraputico do paciente demonstrar que o teste til no acompanhamento diagnstico ou teraputico do paciente. (e) Para uma funo que no se encontra dentro das categorias de indicao identificadas acima, a empresa deve consultar a ANVISA sobre como estabelecer a eficcia do radiofrmaco diagnstico para esta funo. 2. Preciso e utilidade da informao diagnstica - determinada pela comparao com uma avaliao confivel do status clnico atual. Uma avaliao confivel do status clnico atual pode ser fornecida por um padro diagnstico ou por padres de preciso demonstrada. Na ausncia de tal padro diagnstico, o status clnico deve ser determinado de outra maneira como, por exemplo, pelo acompanhamento do paciente. 3. Segurana - deve ser estabelecida a dose de radiao de um radiofrmaco diagnstico pelas avaliaes de dosimetria de radiao em humanos e modelos animais apropriados. No preciso estabelecer a dose mxima tolerada. 4. As reaes adversas do radiofrmaco diagnstico. CLNICAS ESPECFICAS PARA OS RADIOFRMACOS

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5. Resultados de experincia humana com o radiofrmaco diagnstico

(radionucldeo ou reagente liofilizado) para outros usos. 6. Resultados de qualquer experincia humana prvia com o radiofrmaco diagnstico, quando a mesma entidade qumica foi utilizada em um produto estudado previamente. . 7. A quantidade de novos dados de segurana necessrios depender das caractersticas do produto e da informao disponvel a respeito da segurana do radiofrmaco diagnstico obtido de outros estudos e usos. Tal informao deve incluir, mas no limitada a: - atividade; - instrues adicionais detalhadas para a preparao extempornea e o controle de qualidade de tais preparaes; - tempo mximo de armazenamento (as condies de armazenamento como a temperatura e a luz podem levar degradao do composto radioativo, por isso, as condies de armazenamento devero ser controladas); - via de administrao; - meia-vida biolgica do reagente liofilizado; - meia-vida fsica do radionucldeo e meia-vida biolgica e efetiva do radiofrmaco; - resultados de estudos clnicos e pr-clnicos. ANEXO 2 Radiofrmacos de Uso Consagrado 1. Molculas Marcadas MIBG-131I (Metaiodobenzilguanidina) MIBG-123I (Metaiodobenzilguanidina)

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SAH-131 I (Soro Albumina Humano) O-iodo-hipurato de sdio -131I Lipiodol-131I EDTA- 51 Cr (Sal de Crmio III do cido Etilenodiaminotetractico) SAH-51Cr (Soro Albumina Humano) EDTMP-153 Sm (cido etilenodiaminotetrametilenfosfnico) Hidroxiapatita-153 Sm FDG-18 F (2- Flor 2 deoxi D - Glicose) Octreotideo-DTPA-111In Octreotato-DOTA-177Lu Citrato-90 Y Hidroxiapatita-90 Y

2. Radioistopos Primrios 67Ga (Citrato de Glio) 51Cr (Cromato de Sdio) 123I (Iodeto de Sdio) 131I (Iodeto de Sdio) 131I (Cpsula) 201Tl (Cloreto de Tlio) Gerador de 99mTc 3. Reagentes Liofilizados para Marcao com 99mTc

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DTPA: cido Dietilenotriaminopentactico DMSA (III): cido Dimercaptosuccnico DMSA (V): frasco A: cido Dimercaptosuccnico; frasco B: soluo de bicarbonato de sdio 4,2% GHA: Glucoheptonato de Clcio DISIDA: cido Diisopropiliminodiactico MDP: cido Metilenodifosfnico Piro: Pirofosfato de Sdio SAH: Soro Albumina Humano DEXTRAN - 500 DEXTRAN - 70 Sn Col: Estanho coloidal MAA: Macroagregado de Soro Albumina Humano Desnaturado EC: FRASCO A: Etilenodicisteina; FRASCO B: soluo de fosfato de sdio pH 4,5 ECD: FRASCO A: Etilenodicisteina Dietil ster; FRASCO B: soluo de tampo fosfato pH 7,5 Fitato: Fitato de Sdio MIBI: Metoxiisobutilisonitrila Glucarato: cido glucrico Exametazina REFERNCIAS 1. EMEA. Directive 89/343/EEC

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2. FDA. Title 21 Food and Drugs Chapter I Food and Drug Administration. Department of Health and Human Services Subchapter F Biologics Part 601 Licencing Subpart D Diagnostic Radiopharmaceuticals. 3. Schmitt-Rau, Karlheinz. The Regulatory Status of Radiopharmaceuticals in Europe. J. Clin Pharmacol 1990; 30: 866-870. 4. IAEA (International Atomic Energy Agency). Nuclear Medicine Resources Manual Chapter 7 Quality Assurance and Quality Control Protocols for radiopharmaceuticals 5. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO Technical Report Series 908. Thirty-seventh Report, Geneva 2003. 6. Farmacopia Brasileira (1988). 4.ed., So Paulo: Atheneu, So Paulo. 7. United States Pharmacopeia USP, ed. 29-NF 24, Rockville, United States Pharmacopeial Convention, 2005. 8. European Pharmacopoeia (2004), 5th edition, Council of Europe (COE) European Directorate for the Quality of Medicines. 9. Regulamento Tcnico para Medicamentos Novos ou Inovadores com Princpios Ativos Sintticos ou Semi-Sintticos. Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC N 136, DE 29 DE MAIO DE 2003, Anvisa. 10. Regulamento Tcnico de Registro, Alteraes Ps-Registro e Revalidao de Registro dos Produtos Biolgicos Terminados. Resoluo da Diretoria Colegiada RDC N 315, DE 26 DE OUTUBRO DE 2005.

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