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Sntesis, secrecin, mecanismo de accin y regulacin hormonal

E . F a u re N o g u e r a s

CONCEPTO. Durante la evolucin se han desarrollado diversas sustancias para la regulacin celular. En un principio esta regulacin afectaba una sola clula, ms tarde las clulas contiguas y, finalmente, a medida que aumentaba la complejidad de los seres vivos se hizo necesario que el torrente sanguneo vehiculizara estas sustancias. El mecanismo de regulacin que acta sobre la propia clula se denomina autocrino; paracrino cuando lo hace entre clulas prximas, y endocrino cuando se requiere el torrente sanguneo. La diferenciacin histolgica de los organismos condujo a la especializacin de los tejidos secretores y dio lugar a las glndulas de secrecin interna. La neurotransmisin constituye un caso particular de mecanismo paracrino, y la secrecin neuroendocrina del sistema porta hipotalamo-hipofisario, de mecanismo endocrino. Se entiende por endocrinologa mdica aquella especialidad de la medicina que se ocupa del estudio de las glndulas de secrecin interna y de sus productos de secrecin, las hormonas, las cuales desarrollan su accin a distancia tras ser transportadas por la sangre. Sin embargo, esta definicin debe matizarse por las anteriores consideraciones. El otro gran sistema regulador del organismo es el sistema nervioso, el cual presenta estrechas relaciones con el sistema endocrino. En general, las neuronas actan a travs de un mecanismo paracrino, mientras que las clulas de la mdula suprarrenal se sirven de un mecanismo endocrino, y el hipotlamo se convierte en el rgano encrucijada entre ambos sistemas. El tercer mecanismo regulador de la unidad funcional del organismo es el sistema inmunitario, el cual se interrelaciona estrechamente tambin con los sistemas nervioso y endocrino. Las hormonas se encargan fundamentalmente de regular cuatro amplios campos: a) la reproduccin, b) el crecimiento y el desarrollo, c) el mantenimiento del medio interno y d) la produccin, la utilizacin y el almacenamiento de la energa. Qumica. Las hormonas son derivados qumicos de aminocidos o del colesterol. Las que derivan de aminocidos lo hacen fundamentalmente a travs de dos procesos. Mediante la modificacin qumica de aminocidos se obtienen las hormonas aminoacdicas, como la tiroxina, las catecolaminas, la serotonina y la histamina. El segundo grupo lo componen los derivados peptdicos de mayor o menor nmero de aminocidos, entre los cuales se incluyen la hormona luteinizante (LH), un gran polipptido, la insulina, que es un pptido intermedio, y la hormona liberadora de tirotropina (TRH), que es un tripptido. Y el ltimo grupo lo forman las hormonas esteroideas derivadas

del colesterol mediante reacciones qumicas reguladas por enzimas. En algunas de ellas el anillo B est intacto, como ocurre en los esteroides gonadales y suprarrenales, y en otras, como la vitamina D, est abierto. Sntesis, almacenamiento y liberacin. Las hormonas peptdicas se sintetizan siguiendo los principios generales de la sntesis de pptidos y protenas. Inicialmente suele sintetizarse una preprohormona. La misin del componente pre es favorecer el trnsito de la hormona desde el retculo endoplsmico rugoso hasta el sistema cisternal. Una vez cumplido su objetivo, este pptido seal se hidroliza con gran rapidez. Con posterioridad, la prohormona puede sufrir, o no, modificaciones qumicas en el sistema cisternal, y finalmente se forma el producto terminal, la hormona, que es secretada, aunque tambin puede secretarse la prohormona. Si la hormona es polimrica, los monmeros se codifican bien por un mismo gen, bien por genes diferentes. Existen genes que dan lugar a cadenas proteicas de varias hormonas, y segn la especializacin celular, una dotacin de enzimas proteolticas seleccionan la hormona apropiada como producto de secrecin. Un ejemplo de ello es la proopiomelanocortina, que incluye hormona adrenocorticotropa (ACTH), melanocitostimulante (MSH) y encefalina. Alguna hormona monomrica, como la somatostatina, puede ser el resultado del procesamiento de precursores procedentes de diferentes genes. La sntesis de hormonas esteroideas y aminoacdicas tiene unas vas especficas que se expondrn en los captulos correspondientes. Cabe destacar que determinadas hormonas se sintetizan en tejidos alternativos a la glndula de secrecin interna caracterstica, como los estrgenos en el tejido adiposo a partir de la androstendiona. Tambin pueden producirse metabolitos perifericos ms activos, como la dihidrotestosterona, proveniente de la testosterona y la triyodotironina (T3), procedente de la tiroxina (T4) por desyodacin perifrica. Por lo general, las hormonas, una vez sintetizadas se almacenan mal, de modo que la regulacin acta fundamentalmente sobre la sntesis, y la hormona almacenada en los grnulos de secrecin constituye una reserva para un caso de necesidad urgente que se agota en un perodo de horas y un lapso mximo de das. A causa de su carcter liposoluble, las hormonas esteroideas no se almacenan. La T4 y el 1,25-dihidroxicolecalciferol muestran un comportamiento excepcional, pues se almacenan en gran cantidad en previsin de una posible carencia de yodo o de luz solar. Las hormonas se liberan de modo continuo o pueden seguir diversos patrones: infradiano (ritmo inferior a 2491

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Enfermedades del sistema endocrino

1 da), circadiano (alrededor de 1 da) y ultradiano (ms de 1 da). El proceso de secrecin se lleva a cabo por difusin simple en las hormonas esteroideas, por exocitosis de los grnulos de secrecin en las hormonas peptdicas, o por la transformacin de un componente insoluble (tiroglobulina) en otro soluble (tiroxina) en el caso de las hormonas tiroideas. Para que se produzca la exocitosis de los grnulos de secrecin, el mecanismo regulador acta sobre la membrana celular, y provoca flujos transmembrana de iones o estimula la adenilciclasa, entre otros, que a travs de proteincinasas estimulan la actividad de los microtbulos y microfilamentos. Transporte. Gracias a su hidrosolubilidad, las hormonas peptdicas y las catecolaminas circulan libremente en el plasma hasta que son aclaradas en los tejidos. Por ello, su semivida es corta, excepto si se modifican qumicamente (p. ej., glucosilacin), con lo que se consigue prolongarla. Las hormonas tiroideas y esteroideas, que no son hidrosolubles, necesitan transportadores en el plasma. Esta funcin la desarrollan la albmina, la prealbmina y algunas protenas especficas. Las primeras fijan estas hormonas de forma dbil, mientras que las segundas se unen ms fuertemente. La cantidad de hormona total en plasma resulta de la cantidad de hormona producida, la cantidad y afinidad de la protena transportadora y el aclaramiento perifrico; la hormona ligada constituye un reservorio, y la hormona libre posee la capacidad funcional, pues es la nica capaz de acceder a los tejidos. Por esta razn, esta ltima induce el control por retroalimentacin y determina as el estado funcional. Las variaciones en los valores de protenas transportadoras no modifican la situacin funcional, salvo que la hormona libre no est regulada. En este caso, un aumento de la protena transportadora se sigue de una disminucin de la hormona libre que no se corrige puesto que no existe retroalimentacin reguladora (p. ej., la testosterona en el sexo femenino). Mecanismo de accin. Las hormonas actan a travs de su unin con receptores celulares. Los receptores son macromolculas con alta capacidad para reconocer a su hormona especfica. Dicho reconocimiento se produce por estereocomplementariedad y la unin se realiza a partir de fuerzas electrostticas e hidrfobas. El proceso de reconocimiento se lleva a cabo en el primer dominio funcional. La segunda funcin del receptor, realizada por el segundo dominio funcional, consiste en transmitir la informacin a los efectores celulares. Esta unin es de alta afinidad, dados los niveles hormonales circulantes, y reversible. La cintica de unin de la hormona con su receptor puede representarse por medio de las siguientes expresiones: HR = H + RL [1]

(HR), sustituyendo por RL = RT HR en [1] resultara la frmula siguiente: HR H = Ka (RT HR) [3]

Adems, HR se puede sustituir por B (bound, unida) y H por F (libre), de donde resultara la ecuacin siguiente (ecuacin de Scatchard): B F = Ka B + Ka RT [4]

Esta ecuacin representa una recta en la que B es la variable independiente, B/F la variable dependiente y Ka la pendiente que se muestra en la figura 1-1. La pendiente es expresin de la afinidad de la hormona por el receptor y para B/F = 0 se obtiene la mxima hormona ligada y, en consecuencia, se puede calcular el nmero de receptores (n.o R), ya que: n.o R = Bmx 6,02 1023 n.o cl./1 [5]

Siempre que la unin sea molcula a molcula. En esta evacuacin Bmx debe expresarse en moles y 6,02 1023 representa el nmero de Avogrado. Sin embargo, cuando se efectan las experiencias anteriores en el laboratorio, suele obtenerse una curva hiperblica (fig. 1-2), lo cual se interpreta por la existencia de dos poblaciones de receptores con diferente afinidad (fig. 1-3) o de una cooperatividad negativa, de manera que a medida que se saturan los receptores la afinidad en los siguientes es inferior. En general, el efecto mximo se consigue con bajos valores de ocupacin del receptor. Por tanto, en condiciones fisiolgicas existe un elevado nmero de receptores de reserva que, dada la cintica hormona-receptor, permiten una considerable accin hormonal incluso con niveles bajos de hormona. Las hormonas liposolubles atraviesan con facilidad la membrana celular y se unen al receptor en el ncleo o en el citoplasma. El resultado de esta unin es la modulacin de la expresin de los genes codificadores de enzimas o de otras protenas, y en funcin de su sntesis se modifica la actividad metablica de la clula. Estos receptores suelen ser protenas monomricas.

B/F

donde HR son los receptores ocupados u hormona unida, H es la hormona libre, RL son los receptores libres. De acuerdo con esta frmula [1], la constante de afinidad (Ka) estara definida por la frmula siguiente: Ka = HR H RL [2]

Bmx B Figura 1-1 Representacin grfica de la ecuacin terica de Scatchard. B, hormona unida; F, hormona libre.

Dado que los receptores totales (RT) representan la suma de los receptores libres (RL) y los receptores ocupados 2492

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Captulo 1

B/F

B Figura 1-2 Scatchard. Representacin grfica de la ecuacin real de

En el caso de las hormonas no liposolubles los receptores se encuentran en la membrana celular, y de su unin con la hormona se derivan cambios metablicos que inducen la accin hormonal. El receptor forma parte de un complejo supramolecular que integra el receptor propiamente dicho, el acoplador y el efector. Los receptores son protenas, ms o menos modificadas qumicamente, monomricas o polimricas, que constan de una porcin hidrfila que se orienta hacia el exterior celular y otra hidrfoba que sirve para el anclaje a la membrana. Las protenas G, que son heterotrmeros (, , ), suelen actuar como elemento regulador. El monmero tiene la capacidad de fijar guanosintrifosfato (GTP), al ser activado por el receptor unido a la hormona, y una vez activado por la fijacin de GTP estimula el efector; con posterioridad, la propia actividad GTPasa del monmero recupera el -GDP y el hetorotrmero . Los tres mecanismos efectores mejor conocidos son el sistema adenilciclasa, la hidrlisis del fosfatidilinositol y la regulacin de la apertura de canales inicos. La activacin de la adenilciclasa promueve el trnsito de adenosintrifosfato (ATP) a adenosinmonofosfato (AMP) (AMP cclico [cAMP]) y este ltimo produce la activacin de una proteincinasa de tipo A. Del mismo modo, la accin hormonal puede bloquear la activacin de la adenilciclasa. Ejemplo de hormonas con receptores cuyo efector es de tipo adenilciclasa son los de la ACTH, el glucagn, el VIP, la HCG y el receptor -adrenrgico como

B/F

B Figura 1-3 Representacin grfica de la ecuacin real de Scatchard. Interpretacin por la existencia de dos poblaciones de receptores con diferente afinidad.

estimuladores y los de la somatostatina, la encefalina y el receptor 2-adrenrgico como inhibidores. La hidrlisis del fosfatidilinositolbifosfato se realiza por la fosfatidilinositolfosfodiesterasa, que origina inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El DAG estimula una proteincinasa de tipo G, y el IP3 se difunde al citoplasma y libera calcio del retculo endoplsmico que puede estimular una proteincinasa dependiente de Ca++/calmodulina o actuar por otras vas. Algunas hormonas con receptor cuyo efector es de hidrlisis de fosfatidilinositol son la acetilcolina, la vasopresina, la gastrina, la bombesina, la TRH, la angiotensina, la colecistocinina y el receptor 1-adrenrgico. Las proteincinasas son protenas formadas por un dominio regulador y un dominio cataltico. Este ltimo induce la fosforilacin de protenas, por lo que stas son activadas. Se han descrito proteincinasas A, C y dependientes de Ca++/calmodulina. Debe mencionarse tambin la proteincinasa G activada por cGMP, con toda probabilidad a travs de la actividad de la fosfodiesterasa del fosfatidilinositolbifosfato y la actividad tirosincinasa del propio receptor, como sucede con la insulina. El complejo hormona peptdica-receptor se internaliza sobre todo en los denominados pozos recubiertos por clatrina, protena que favorece la formacin de dichos endosomas. stos se unen posteriormente a lisosomas, producindose la destruccin de la mayor parte de la hormona y el reciclaje de la mayor parte del receptor. El nmero de receptores se regula fundamentalmente por el nivel de la hormona. Cuando los niveles son elevados, mayores son la internalizacin y la degradacin (regulacin a la baja), y sucede a la inversa cuando los niveles hormonales son bajos (regulacin al alza). La afinidad tambin puede regularse mediante un mecanismo de cooperacin negativa o mediante fosforilacin del receptor, como ocurre en el caso de los receptores -adrenrgicos. Degradacin. Parte de las hormonas se eliminan intactas por el rin o por las vas biliares. En general, las proteasas catabolizan las hormonas peptdicas en los tejidos diana tras su internalizacin. Las hormonas tiroideas se desyodan y desaminan de manera preferente en el hgado y se eliminan despus por la bilis tras su conjugacin con cidos glucurnico y sulfrico. Las hormonas esteroideas experimentan en primer lugar una reduccin en el anillo A y con posterioridad se conjugan con cido glucurnico en el carbono 3, dando compuestos solubles que se eliminan por la bilis o por la orina. Regulacin. Una caracterstica del sistema endocrino es la regulacin de la sntesis hormonal mediante sistemas de retroalimentacin. sta la realiza la propia hormona o algn metabolito resultante de la accin hormonal. El arco de retroalimentacin puede constar de un solo paso o de varios (fig. 1-4). Por lo general, los mecanismos de retroalimentacin actan de forma rpida, pero en ocasiones se enlentecen o presentan ritmos infradianos, circadianos o ultradianos. En alguno de estos sistemas, la retroalimentacin puede ser de carcter positivo (estrgenos y pico de LH). Ciertas hormonas no siguen esta pauta de retroalimentacin, como los andrgenos en la mujer o los estrgenos en el varn, cuyo retrocontrol depende de la hormona sexual esteroidea predominante en ese sexo. As, en el sexo femenino la testosterona se produce sobre todo en el ovario median2493

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TRH + TSH + T3 T4 -

Bibliografa
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Figura 1-4 Esquema de retroalimentacin de varios pasos (eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo).

te induccin de LH; sin embargo, sta no regula la produccin hipofisaria de LH. Para realizar una valoracin adecuada de un sistema de retroalimentacin no se estimar un parmetro aislado, sino que es necesario evaluar el conjunto de ste, bien en situacin basal o mediante pruebas dinmicas.