Clonazepam

NOMBRES COMERCIALES
Rivotril, Ravotril, Klonopin.

ACCIN TERAPUTICA
Ansioltico, Antipnico, Antifbico y Anticonvulsivante.

INDICACIONES
Trastorno de Pnico: Clonazepam est indicado en el Trastorno de Pnico con o sin agorafobia. Trastornos comiciales: Clonazepam est indicado solo o como adyuvante, en el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaut (variante del Petit Mal), crisis convulsivas acinticas y mioclnicas. Puede ser empleado en pacientes con crisis de ausencia (Petit Mal) refractarias a las succinimidas. Clonazepam est indicado como frmaco de segunda eleccin en los espasmos infantiles (Sndrome de West).

ACCIN FARMACOLGICA
Clonazepam posee todos los efectos farmacolgicos caractersticos de las benzodiazepinas: ansioltico, sedante, miorrelajante y anticomicial. Al igual que sucede con las dems benzodiazepinas, se cree que tales efectos se deben fundamentalmente a la inhibicin postsinptica mediada por el GABA; los estudios realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto, adems un efecto de clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalogrficos (EEG) realizados en el ser humano, clonazepam disminuye rpidamente muchos tipos de actividad paroxismal: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias tpicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas generalizadas, puntas de localizacin temporal, as como ondas y puntas irregulares. Clonazepam suele suprimir las alteraciones EEG generalizadas en forma ms constante que las focales.

POSOLOGA Y FORMA DE ADMINISTRACIN

1. Trastorno de Pnico y/o Agorafobia Adultos: La dosis inicial es de 0,25 mg, 2 veces por da. Un aumento a 1 mg debe hacerse despus de 3 das. La dosis recomendada de 1 mg/da se basa sobre los resultados observados en estudios con una dosis fija con la cual se obtuvo el efecto ptimo. La dosis debe ser aumentada gradualmente, en incrementos de 0,125 a 0,25 mg, 2 veces por da, cada 3 das, hasta la estabilizacin o hasta que los efectos adversos indiquen que estos aumentos adicionales son perjudiciales. Para reducir el inconveniente de la somnolencia es preferible administrar una sola dosis antes de acostarse. Dosis mxima: hasta 4 mg/da. En las crisis agudas de pnico y /o ansiedad administrar un comprimido sublingual de 0,25 mg. Se recomienda que el tiempo de permanencia debajo de la lengua no sea menor de 3 minutos, sin deglutir ni masticar. No existe evidencia disponible sobre cul es el lapso de tratamiento. Por lo tanto, el mdico que prescribe Clonazepam durante perodos extensos debe revaluar peridicamente la utilidad del frmaco de acuerdo con los resultados obtenidos en cada paciente. No se han realizado estudios que evalen el efecto de Clonazepam en trastorno de pnico en pacientes menores de 18 aos. 2. Trastornos comiciales Adultos: La dosis inicial para los adultos con trastornos convulsivos no debe exceder de 1,5 mg/da, fraccionada en tres tomas. La posologa puede aumentarse mediante incrementos de 0,5 a 1 mg cada 3 das, hasta lograr un control adecuado de las convulsiones o hasta que los efectos colaterales impidan seguir aumentando las dosis. La dosis de mantenimiento se fijar para cada paciente en forma individual, dependiendo de la respuesta al tratamiento. La dosis mxima recomendada es de 20 mg. El empleo de agentes anticonvulsivantes mltiples puede provocar un aumento de los efectos adversos depresores. Se deber tener en cuenta este hecho antes de agregar Clonazepam a un rgimen anticonvulsivante ya existente. Paciente peditricos: El Clonazepam se administra por va oral. Para minimizar la somnolencia, la dosis inicial para lactantes y nios (de hasta 10 aos o 30 kg de peso corporal) deber fijarse entre 0,01 y 0,03 mg/kg/da, sin exceder los 0,05 mg/kg/da distribuidos en dos o tres tomas. La posologa deber aumentarse en 0,25 a 0,5 mg, como mximo, cada tres das, hasta alcanzar una dosis diaria de mantenimiento de 0,1 a 0,2 mg/kg de peso corporal, salvo que las convulsiones estn controladas o los efectos colaterales impidan continuar con los aumentos graduales. Siempre que sea posible, la dosis diaria deber dividirse en tres tomas iguales. Si las

dosis no se distribuyen equitativamente, la dosis ms alta deber administrarse por la noche antes de acostarse. 3. Instrucciones posolgicas especiales Clonazepam puede administrarse simultneamente con otros, uno o ms, frmacos antiepilpticos, en cuyo caso habr que ajustar la dosis de cada frmaco para conseguir el efecto deseado. El tratamiento con Clonazepam, como con cualquier otro antiepilptico, no debe suspenderse en forma abrupta, sino gradualmente (vase Reacciones adversas). En caso de que el mdico considere discontinuar esta medicacin se deber hacerlo gradualmente (por ej:=0,125 mg cada 3 das).

INFORMACIN PARA EL PACIENTE

Se recomienda a los mdicos conversar sobre los siguientes temas con los pacientes a los que les prescriben Clonazepam: Cambios en las dosis: Para garantizar el uso seguro y efectivo de las benzodiazepinas, se deber informar a los pacientes que, dado que las benzodiazepinas pueden producir dependencia psicolgica y fsica, es aconsejable que consulten al mdico antes de aumentar la dosis o frente a la suspensin abrupta del frmaco. Interferencia con las funciones cognitiva y motora: Dado que las benzodiazepinas poseen el potencial para afectar la capacidad de juicio, el pensamiento o las destrezas motoras, se deber advertir a los pacientes sobre la necesidad de tomar precauciones al operar maquinarias peligrosas, o conducir automviles, hasta que estn razonablemente seguros de que la terapia con Clonazepam no los afecta en forma adversa. Embarazo: Se deber aconsejar a las pacientes que comuniquen a su mdico si quedan embarazadas o si tienen intenciones de quedar embarazadas durante la terapia con Clonazepam. Lactancia: Se debe recomendar a las pacientes que no amamanten a sus bebs si estn recibiendo Clonazepam. Medicamentos concomitantes: Se deber aconsejar a los pacientes que informen a sus mdicos si estn recibiendo o tienen intenciones de tomar otro frmaco de venta bajo receta o de venta libre, ya que existe la posibilidad de desarrollar interacciones. Alcohol: Se debe advertir a los pacientes que deben evitar el consumo de alcohol durante la terapia con Clonazepam.

FARMACOCINTICA
Absorcin: Despus de la administracin oral de clonazepam, su principio activo (clonazepam) se absorbe en forma rpida y total. Las concentraciones plasmticas mximas se registran en la mayora de los casos al cabo de 1-4 horas de la toma del medicamento. La biodisponibilidad por va oral es del 90%. Tras la administracin diaria de 6 mg (divididos en 3 dosis diarias), las concentraciones plasmticas en estado de equilibrio oscilan entre 25 y 75 ng/ml. Las concentraciones plasmticas en estado de equilibrio despus de la administracin de dosis repetidas pueden llegar a ser cuatro veces (dosis nica diaria) u ocho veces (tres dosis diarias) superiores a las observadas tras la administracin de una sola dosis. El efecto ptimo se obtiene con concentraciones plasmticas de clonazepam de 20-70 ng/ml (promedio: 55 ng/ml, aproximadamente). Distribucin: El volumen medio de distribucin de clonazepam se calcula en unos 3 l/Kg. Su grado de fijacin a protenas es del 85%. Se puede estimar que clonazepam atraviesa la barrera placentaria, y se ha detectado su presencia en la leche materna. Metabolismo: La transformacin metablica de clonazepam se produce por hidroxilacin oxidativa y reduccin del grupo 7-nitro, con formacin de compuestos 7-amino o 7-acetilamino, que pueden conjugarse para formar nuevos metabolitos. El principal metabolito es 7-amino-clonazepam, con escasa actividad anticonvulsivante. Se han identificado, adems, otros cuatro metabolitos, pero en menor proporcin. En un plazo de 4-10 das, se elimina por la orina el 50-70% de la radiactividad total de una dosis oral de clonazepam marcado y por las heces, el 10-30%, casi exclusivamente en forma de metabolitos libres o conjugados. Menos del 0,5% se recupera en la orina en forma de clonazepam inalterado. Eliminacin: La vida media de eliminacin oscila entre 20 y 60 horas (promedio: 30 horas). Farmacocintica en situaciones clnicas especiales: No se efectuaron estudios controlados para evaluar la influencia del sexo y la edad sobre la farmacocintica del clonazepam, como tampoco se estudiaron los efectos de las enfermedades renales o hepticas sobre la misma. Debido a que el clonazepam se metaboliza en el hgado, es posible que las enfermedades hepticas perjudiquen su eliminacin. Por lo tanto, se debern tomar precauciones antes de administrar clonazepam a estos grupos de pacientes.

CONTRAINDICACIONES

Clonazepam no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiazepinas, con evidencia clnica o bioqumica de enfermedad heptica significativa ni con insuficiencia respiratoria severa. Puede emplearse en pacientes con glaucoma de ngulo abierto sometidos a una terapia adecuada, pero est contraindicado en el glaucoma agudo de ngulo estrecho.

PRECAUCIONES
Empeoramiento de las convulsiones: Si se utiliza en pacientes en los cuales coexisten distintos tipos de trastornos convulsivos, el clonazepam puede aumentar la incidencia o precipitar el umbral de la crisis tonicoclnicas generalizadas (grand mal). En este caso, puede ser necesario agregar anticonvulsivantes apropiados o modificar el rgimen posolgico. El uso concomitante de cido valproico y clonazepam puede generar estados de ausencia. Pruebas de laboratorio durante el uso prolongado: Es aconsejable realizar recuentos sanguneos peridicos y pruebas de la funcin heptica durante la terapia prolongada con clonazepam. Riesgos de la suspensin abrupta: La suspensin abrupta de clonazepam, particularmente en los pacientes sometidos a terapias anticomiciales con altas dosis y prolongadas, puede precipitar el estado epilptico. De ah que sea prudente disminuir el rgimen de dosificacin de manera gradual cuando se va a interrumpir la terapia con clonazepam. A medida que se produce la suspensin gradual, es posible que sea necesario recurrir a una terapia simultnea de sustitucin con otro anticonvulsivante. Precauciones en pacientes con insuficiencia renal: Los metabolitos del clonazepam se excretan por va renal; para evitar una acumulacin excesiva, se debern tomar precauciones al administrar el frmaco a personas con deterioro de la funcin renal. Hipersecrecin salival: el clonazepam puede producir sialorrea. Se deber tener en cuenta este hecho antes de administrar el frmaco a pacientes con dificultades para controlar las secreciones. A causa de ello, y de la posibilidad de causar depresin respiratoria, el clonazepam debe utilizarse con precaucin en pacientes con enfermedades respiratorias crnicas.

ADVERTENCIAS
Interferencias con la funcin cognitiva y motora: Debido a que clonazepam ejerce efectos depresores sobre el Sistema Nervioso Central (SNC), los pacientes tratados con este frmaco debern ser advertidos de la necesidad de evitar tareas riesgosas que exijan un cierto grado de alerta mental, como operar maquinarias o conducir vehculos. Tambin se les debe recomendar que, durante la terapia con clonazepam, deben evitar el consumo de bebidas alcohlicas o el uso concomitante de otros depresores del SNC. Riesgos durante el embarazo: Datos provenientes de distintas fuentes sealan ciertos riesgos relacionados con el uso de clonazepam durante el embarazo. Aspectos y consideraciones generales sobre los anticonvulsivantes: Informes recientes sugieren una asociacin entre el empleo de agentes anticonvulsivantes por mujeres con epilepsia y una elevada incidencia de defectos al nacer, en los nios de estas pacientes. Los datos son ms abundantes con relacin al uso de difenilhidantona y de fenobarbital, si bien stos tambin son anticonvulsivantes prescriptos con mayor frecuencia; existen informes menos sistemticos o anecdticos que sugieren una posible asociacin similar con el uso de todos los agentes anticonvulsivantes conocidos. No se puede considerar que los informes que sugieren una mayor incidencia de defectos al nacer en los nios de mujeres tratadas con antiepilpticos sean lo suficientemente adecuados como para establecer una relacin causal definitiva. Existen problemas metodolgicos intrnsecos para obtener datos adecuados sobre la teratogenicidad en seres humanos; tambin existe la posibilidad de que otros factores (por ej., factores genticos o la misma condicin epilptica) puedan llegar a ser ms importantes que la terapia farmacolgica en la generacin de defectos al nacer. La mayora de las madres que reciben teraputicas anticonvulsivantes dan a luz bebs normales. Es importante destacar que no se debe suspender la terapia con anticonvulsivantes en aquellos pacientes que los reciben para prevenir convulsiones, ya que existen fuertes posibilidades de que desarrollen status epilptico precipitado con hipoxia concurrente, y que ponga en peligro su vida. En los casos individuales en los cuales la gravedad y la frecuencia de los trastornos convulsivos son de tal magnitud que la suspensin del frmaco no expone al paciente a un peligro inminente, se podr considerar la suspensin del frmaco antes y durante el embarazo; no obstante, no se puede afirmar con total seguridad que las convulsiones, an las ms leves, no conlleven un riesgo para el embrin o feto en desarrollo. Aspectos generales de las benzodiazepinas: En diversos estudios se ha sugerido un mayor riesgo de malformaciones congnitas asociadas con el uso de benzodiazepinas. Tambin pueden existir riesgos no teratognicos vinculados con el empleo de las benzodiazepinas durante el embarazo. Se han comunicado casos de hipotona, dificultades respiratorias y de alimentacin, e hipotermia en los neonatos cuyas madres han recibido benzodiazepinas durante los ltimos meses del embarazo. Adems, los nios nacidos de madres tratadas con benzodiazepinas durante el embarazo ya avanzado, pueden estar expuestas a algn riesgo de desarrollar sntomas de abstinencia durante el perodo posnatal.

Recomendaciones sobre el uso de clonazepam en mujeres en edad frtil: En general slo se recomienda el uso de clonazepam en mujeres que pueden llegar a quedar embarazadas, y ms especficamente, durante el embarazo, si la situacin clnica justifica el riesgo para el feto. Al tratar o brindar consejo a estas pacientes, se debern tener en cuenta las consideraciones especficas expuestas anteriormente acerca del uso de anticonvulsivantes para la epilepsia en mujeres potencialmente frtiles. Como resultado de la experiencia con otros miembros de la misma categora farmacolgica, se considera que clonazepam es capaz de causar un mayor riesgo de anomalas congnitas cuando se administra a una mujer embarazada durante el primer trimestre del embarazo. Debido a que rara vez es necesario recurrir al uso de estos frmacos en forma urgente para el tratamiento de los desrdenes de pnico, la mayora de las veces se deber evitar su administracin durante el primer trimestre del embarazo. El mdico evaluar la relacin riesgo/beneficio en caso de ser estrictamente necesario. Se deber tener en cuenta la posibilidad de que una mujer en edad frtil pueda estar embarazada en el momento de iniciar la terapia. Si este frmaco se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras se encuentra recibindolo, se deber advertir a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Dependencia fsica o psicolgica: Se presentaron sntomas de abstinencia similares en carcter a los observados con los barbitricos y el alcohol (por ej., convulsiones, psicosis, alucinaciones, alteraciones en la conducta, temblor, espasmos musculares y abdominales) luego de la interrupcin abrupta del clonazepam. Los sntomas de abstinencia ms severos usualmente han estado limitados a los pacientes que recibieron dosis excesivas durante un perodo de tiempo prolongado. Por lo general, se comunicaron sntomas de abstinencia ms leves (por ej., disforia e insomnio) despus de la interrupcin brusca de las benzodiazepinas administradas a niveles teraputicos durante varios meses. En consecuencia, despus de una terapia prolongada, por lo general resulta prudente evitar la suspensin abrupta e instaurar un esquema de disminucin gradual de la posologa (vase Posologa y formas de administracin). Los individuos propensos a la adiccin (como los adictos y los alcohlicos) debern mantenerse bajo estricta vigilancia cuado reciban clonazepam u otros agentes psicotrpicos, debido a la predisposicin de dichos pacientes al acostumbramiento y la dependencia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Clonazepam puede administrarse simultneamente con otros, uno o ms, frmacos antiepilpticos, pero la adicin de un nuevo frmaco a la pauta teraputica debe llevar consigo una cuidadosa valoracin de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el riesgo de efectos secundarios (por ej., sedacin, apata). Si se decide asociar varios antiepilpticos, ser preciso ajustar la dosis de cada uno para conseguir el efecto deseado. La administracin simultnea de inductores enzimticos, tales como barbitricos, hidantonas o carbamazapina, puede aumentar el metabolismo del clonazepam sin modificar su grado de fijacin a las protenas plasmticas. Por el contrario, clonazepam solo no parece inducir las enzimas responsables de us propio metabolismo. Con la administracin simultnea de clonazepam y fenitona o primidona se ha descripto, en ocasiones, un aumento de la concentracin srica de estos dos ltimos frmacos. La combinacin de clonazepam y cido valproico se ha asociado ocasionalmente con un estado epilptico de "petit mal". La administracin simultnea de clonazepam y otros frmacos de accin central (p.ej.: antiepilpticos, anestsicos, hipnticos, antipsicticos, analgsicos, miorrelajantes), puede dar lugar a una mutua potenciacin de sus efectos. Igual sucede, y muy especialmente, con el alcohol. Si se decide asociar varios medicamento de accin central, ser preciso ajustar la dosis de cada frmaco para conseguir un resultado ptimo. Los pacientes epilpticos tratados con clonazepam deben abstenerse totalmente del consumo del alcohol, puesto que su ingestin podra alterar los efectos farmacolgicos, disminuir la eficacia del tratamiento o provocar efectos secundarios imprevistos. Se deber proceder con cautela al utilizar inhibidores del citocromo P-450, especialmente antimicticos orales, en forma simultnea con clonazepam.

REACCIONES ADVERSAS
Los efectos colaterales de clonazepam se asocian con la depresin del SNC. La experiencia en el tratamiento de las convulsiones ha demostrado que alrededor del 50% de los pacientes presentan somnolencia, y alrededor del 30%, ataxia. En algunos casos, estos efectos pueden disminuir con el tiempo; se observan problemas de conducta en alrededor del 25% de los pacientes. Otros trastornos, enumerados por sistema, son: Neurolgicos: Mareos, movimientos oculgiros anormales, afona, movimientos coreiformes, diplopa,

disartria, disdiadococinesia, apariencia de "mirada fija", cefalea, hemiparesia, hipotona, nistagmo, depresin respiratoria, disartria, temblor, vrtigo. Psiquitricos: obnulacin, disminucin de la capacidad de concentracin, depresin, amnesia antergrada, alucinaciones, histeria, confusin, aumento o disminucin de la libido, insomnio, psicosis, intento de suicidio (existen ms probabilidades de que se produzcan efectos sobre la conducta en pacientes con antecedentes de desrdenes psiquitricos). Se observaron las siguientes reacciones paradojales: excitabilidad, irritabilidad, conducta agresiva, agitacin, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueo, pesadillas y sueos vvidos. Respiratorios: Congestin torcica, rinorrea, disnea, hipersecrecin en las vas respiratorias superiores. Cardiovasculares: Palpitaciones. Dermatolgicos: Urticaria, prurito, exantema, alopecia pasajera, hirsutismo, erupciones cutneas, edemas de tobillo y facial. Gastrointestinales: Anorexia, lengua saburral, constipacin, diarrea, boca seca, encopresis, gastritis, aumento del apetito, nuseas, llagas en encas. Genitourinarios: Disuria, enuresis, nicturia, retencin urinaria. Musculoesquelticos: Hipotona o debilidad muscular, dolores musculares. Miscelneos: Deshidratacin, deterioro general, fiebre, linfadenopata, prdida o aumento de peso. Hematopoyticos: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia. Hepticos: Hepatomegalia, elevaciones transitorias de las transaminasas sricas y de la fosfata alcalina.

SOBREDOSIS
Sntomas: Los sntomas de sobredosis o intoxicacin van desde cansancio y cefaleas leves hasta ataxia, somnolencia y estupor, y finalmente coma, con depresin respiratoria y colapso circulatorio. Tratamiento: En los casos de intoxicacin debe considerarse la hiptesis de que en ella pueden estar involucrados mltiples agentes. Adems del control de la respiracin, la frecuencia del puelso y la presin arterial, est indicado el lavado gstrico, la hidratacin con medidas generales de apoyo y la provisin de equipos de emergencia para tratar posibles obstrucciones de las vas areas. La hipotensin puede tratarse con agentes simpaticomimticos. Ante la eventualidad de una sobredosificacin concurrir al Hospital ms cercano. Advertencia: Flumazenil es un antagonista especfico de los receptores de las benzodiazepinas. Se considera una medida adyuvante para el manejo de una sobredosis con benzodiazepinas. Pese a ello, el antagonista benzodiazepnico flumazenil no est indicado en pacientes con epilepsia a quienes se hayan administrado benzodiazepinas. El antagonismo del efecto benzodiazepnico en tales casos puede provocar convulsiones, particularmente en largos tratamientos y en sobredosis con antidepresivos. EN CASO DE SOBREDOSIS CONCURRIR AL HOSPITAL MS CERCANO.