2.

LIBERACIN CONTROLADA 12horas

2.1 Liberacin retardada, sostenida, especfica en un sitio.
2.2 Liberacin en el receptor.
2.3 Velocidad de liberacin y consideraciones posolgicas.
2.4 Ventajas y limitaciones de la liberacin controlada.
2.5 Caractersticas del frmaco vs. liberacin: fisicoqumicas (pKa,
estabilidad, fijacin a protenas, etc.) y biolgicas (absorcin, distribucin,
metabolismo, vida media biolgica y efectos colaterales).
2.6 Formas farmacuticas orales, pulmonares, vaginales, etc.
2.7 Formas farmacuticas parenterales. Implantes.
Forma Farmacutica Lugar de absorcin
Lugar de accin
Liberacin del frmaco absorcin Eliminacin
k
lib
k
abs
k
el
Las formas farmacuticas convencionales se
caracterizan porque liberan sus componentes activos de
manera inmediata hacia el lugar de absorcin, siguiendo el
siguiente esquema:
Implicando que la velocidad de liberacin es mayor
que la de absorcin y por lo tanto, es esta ltima la que
gobierna el suministro de frmaco.
Forma Farmacutica
Lugar de accin
Liberacin del frmaco
Eliminacin
k
lib
k
el
gobierna el suministro de frmaco.
Sin embargo, en las formas de liberacin modificada, k
abs
es mayor que k
lib
, es decir el principio activo se ajusta al
siguiente esquema:
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
Concentracin txica
Infusin venosa Infusin venosa
Liberacin retardada
Dosis nica
Dosis doble
Multidosis
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
Tiempo
Concentracin subteraputica
Liberacin
Prolongada
o sostenida
O extendida
Liberacin retardada
Sistemas de liberacin modificada
Sistemas en los que se modifica la velocidad y/o el lugar en donde se liberan el p.a.
1.-Sistemas de liberacin prolongada (extended release (XR, SR))
Sistemas que permiten un mnimo igual a 2 veces al convencional
El valor de t
max
est dado por el tiempo durante el que se mantiene los niveles
plasmticos en estado de equilibrio estacionario C
ee
.
Debido a la gran semivida de absorcin, la semivida de eliminacin es modulable
por la absorcin.
2.-Sistemas de liberacin retardada (delayed release (retard, R))
Sistemas que no liberan el frmaco inmediatamente despus de administralos.
El valor de C
ee
ser prcticamente el mismo que se obtendra con un sistema
convencional. El valor de t
max
, ser mayor y existe un gran perodo de latencia
3.-Sistemas de liberacin lenta.
Sistemas que liberan el frmaco ms lentamente que un sistema
convencional. Estn diseados para prevenir o minimizar los efectos secundarios
que puedan presentarse utilizando sistemas convencionales. Existe una disminucin
en la concentracin plasmtica mxima y aumento de t
max.
Control del lugar
Formas farmacuticas convencionales
No hay control del lugar
dnde se produce
la liberacin
Formas de liberacin controlada
Administracin
Liberacin
(Absorcin)
Administracin
Control del lugar
dnde se produce
la liberacin
VECTORIZACIN
Liberacin selectiva de principios
activos a nivel de rganos, tejidos
o clulas sobre los que han de ejercer
su accin, mediante la utilizacin
de acarreadores
Distribucin
Biofase
Exofase
Distribucin
Liberacin
Biofase
Minimizar efectos secundarios indeseables
Aumentar la eficacia del principio activo
Evitar la biodegradacin del frmaco durante
su distribucin
VENTAJAS
su distribucin
Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
Complacencia del paciente
Liberacin constante del activo, cintica de orden
cero
RESTRICCIONES
Frmacos poco solubles: Liberacin lenta intrnseca.
Baja potencia: Tamao prohibido por la dosis.
Larga vida media: Accin sostenida intrinsecamente (>8hrs)
Vida media corta: Dosis mltiple excesiva (<3hr) Vida media corta: Dosis mltiple excesiva (<3hr)
Estrecho ndice teraputico: Riesgo de alcanzar dosis
adversas.
Falta de correlaccin entre niveles plasmticos y duracin de
la accin teraputica.
.- Sistemas de liberacin sostenida o prolongada
Prolongar el tiempo de accin teraputica con la mxima eficacia y el
mnimo riesgo. Cmo?:
.- M. fisiolgicos: incorporar sustancias que regulen la absorcin o
eliminacin (adrenalina-procaina)
.- M. qumicos: retrasar la absorcin transformando el activo en un producto
menos soluble.
.- M. tecnolgicos: intervenir en la forma farmacutica, incluir excipientes
.- Sistemas teraputicos
.- Vectores y/o acarreadores
.- M. tecnolgicos: intervenir en la forma farmacutica, incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorcin.
Formas de presentacin y aplicacin del medicamento, capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo, a un ritmo y durante un
perodo de tiempo predeterminados, con una finalidad de accin sistmica o
local.
Sistemas resultado de microingeniera
Formas microscpicas de transporte del frmaco
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin, Polonia), 14 de
marzo de 1854 - Hamburgo, 20 de
agosto de 1915).
Eminente bacterilogo alemn, ganador
del premio Nobel de Medicina en 1908. del premio Nobel de Medicina en 1908.
magic bullets
CLASIFICACIN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIN
DE FRMACOS DE LIBERACIN CONTROLADA
1.- SLF de velocidad preprogramada
1.1.- Permeacin a travs de membranas polimricas
1.2.- Difusin a travs de una matriz polimrica
1.3.- Microreservorios
2.- SLF modulados por activacin
2.1.- Estmulos fsicos
2.1.1.- Presin osmtica
2.1.2.- Presin hidrodinmica
2.1.3.- Presin de vapor
2.1.4.- Activados mecnicamente
2.1.5.- Activados magnticamente
2.1.6.- Activados por sonoforesis 2.1.6.- Activados por sonoforesis
2.1.7.- Activados por iontoforesis
2.1.8.- Activados por hidratacin
2.2.- Estmulos qumicos
2.2.1.- Activados por pH
2.2.2.- Activados por iones
2.2.3.- Activados por hidrlisis
2.3.- Estmulos bioqumicos
2.3.1.- Activados por enzimas 2.3.1.- Activados por enzimas
3.-SLF regulados por retroalimentacin
3.1.- Regulados por bioerosin
3.2.- Regulados por biorespuesta
3.3.- Autoregulados
4.-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras:
Sistema reservorio o capsular: el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio, que puede ser de naturaleza lquida
o slida, el cual se haya envuelto por una fina
pelcula del material de recubrimiento. pelcula del material de recubrimiento.
Sistema matricial: el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimrica.
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t
0
= 0 das t
1
= 28 das
Id.-Sistemas matriciales
Matrices hidrfilicas
Constituidos por un esqueleto poroso, inerte, el que incorpora el
p.a. y agentes solubilizantes. Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacin.
Cintica de liberacin Q = k*T
1/2
Factores que influyen en le proceso de liberacin
p.a./excipiente, porosidad (> 0.25), superficie, solubilidad p.a./excipiente, porosidad (> 0.25), superficie, solubilidad
Polmeros matriciales
*Naturales : agar, alginatos.
*Semisintticos (chitosanos, almidomes modificados ).
*Eteres de celulosa: Metil, hidroxietil, hidroxipropil, carboximetil teres.
*Derivados del cido acrlico: Grupo de los carbmeros y el carbopol.
El grupo de los carbmeros posee una variada aplicacin el los SLC en sistemas de
inclusin (p.a.en los interticios de la red 3D), sistemas megaloporosos y matrices
hidroflicas (por su capacidad gelificante)
Ie.-Matrices lipdicas
Sistemas constituidos por grasas o lpidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosin, liberando as lentamente el p.a.
Problemas de estabilidad: transiciones polimrficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento.
La velocidad de liberacin del p.a. est determinada por la difusin del p.a.
y la erosin (enzimtica, hidrlisis o solubilizacin inica ) de la matriz.
Por lo anterior la velocidad de liberacin del p.a es altamente dependiente
de la composicin de los fluidos del TGI y su pH.
Exc.: Lipasa pancretica, CaCO
3
, tensoactivos o polmeros hidrfilos.
Gelucires: Corresponden a mezclas de mono, di y tristeres de glicerol y
mono y disteres de PEGs. Debido a sus diversos PF y dispersin en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacin del p.a.
Aplicaciones farmacuticas:
Reducir el efecto irritante de compuestos cidos en la mucosa
gstrica. Ejemplo: aspirina (Donofrio, Oppenheim y Bateman,
1979).
Enmascarar olores y sabores. Ejemplo: diclofenac sdico (Al- Enmascarar olores y sabores. Ejemplo: diclofenac sdico (Al-
Omran y col., 2002) y paracetamol (Chiappetta y col., 2004).
Conseguir una liberacin sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmacutica. Esta es, en la
actualidad, la aplicacin ms frecuente de la
microencapsulacin (Dash, 1997).
Encapsular protenas y polipptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacin
enzimtica (ejemplo: va oral) (Couvreur y Puisieux, 1993).
Principios activos microencapsulados:
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacin
Presentacin final
Paracetamol Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina Enmascaramiento de
sabor
Comprimido / cpsula
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacin
Presentacin final
Paracetamol Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina Enmascaramiento de
sabor y/o reduccin de
Comprimido / cpsula
sabor
Reduccin de irritacin
gstrica
Liberacin controlada Bromocriptina Liberacin controlada Suspensin inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacin controlada Suspensin inyectable
Nitroglicerina Liberacin controlada Cpsula
Progesterona Liberacin controlada Varios
sabor y/o reduccin de
irritacin gstrica
Bromocriptina Liberacin controlada Suspensin inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacin controlada Suspensin inyectable
Nitroglicerina Liberacin controlada Cpsula
Progesterona Liberacin controlada Varios
Productos en el mercado:
Lupron Depot

(Takeda-Abott), empleado en el
tratamiento de cncer de prstata.
Sandostatin LAR

(Novartis) y Enantone
Depot

(Takeda-Abott), utilizados en el
tratamiento de cncer. tratamiento de cncer.
Parlodel LA

(Novartis), empleado para tratar la

acromegalia.
Decapeptyl

(Debiopharm), utilizado en el
tratamiento paliativo del cncer de prstata
avanzado.
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento:
Grasas (cera carnauba, alcohol estearlico
y gelucires

).
Protenas (gelatina y albmina) Protenas (gelatina y albmina)
Polmeros:
-Naturales (alginatos, dextrano,
chitosan)
-Semisintticos (derivados de las
celulosas)
-Sintticos (derivados acrlicos,
polisteres alifticos)
Sustancias Sustancias de de alto alto peso peso molecular molecular formadas formadas
por por la la repeticin repeticin de de unidades unidades qumicas qumicas
simples simples llamadas llamadas monmeros monmeros..
Polmeros
simples simples llamadas llamadas monmeros monmeros..
Las Las molculas molculas de de los los polmeros polmeros pueden pueden
unirse unirse en en forma forma lineal lineal oo ramificarse ramificarse
formando formando retculos retculos tridimensionales tridimensionales..
*HOMOPOLMEROS *HOMOPOLMEROS
Formados por la misma unidad monomrica. Formados por la misma unidad monomrica.
Clasificacin
Formados por la misma unidad monomrica. Formados por la misma unidad monomrica.
*COPOLMEROS *COPOLMEROS
Formados por distintas unidades Formados por distintas unidades
monomricas. monomricas.
Tipos de copolmeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
polmeros: Tacticidad
Polmero Polmero isotctico isotctico:: configuracin configuracin en en donde donde se se
tiene tiene aa todos todos los los sustituyentes sustituyentes del del mismo mismo lado lado de de la la
cadena cadena principal principal del del polmero polmero.. cadena cadena principal principal del del polmero polmero..
Polmero Polmero sindiotctico sindiotctico:: los los sustituyentes sustituyentes se se colocan colocan
alternativamente alternativamente aa un un lado lado yy otro otro de de la la cadena cadena
principal principal..
Polmero Polmero atctico atctico:: la la disposicin disposicin de de los los
sustituyentes sustituyentes en en la la cadena cadena principal principal es es al al azar azar..
Polmeros cristalinos y
amorfos
Todos Todos los los materiales materiales slidos slidos pueden pueden Todos Todos los los materiales materiales slidos slidos pueden pueden
clasificarse clasificarse de de acuerdo acuerdo aa su su estructura estructura
molecular molecular en en cristalinos cristalinos yy amorfos amorfos..
Biomateriales
Biodegradables:
cido poli(lctico), cido
poli(lctico-co-
No
biodegradables:
poli(lctico-co-
gliclico), poli(-
caprolactona),
poliamidas,
polianhdridos,
polialquilcianoacrilatos
, etc.
Poli(metilmetaacrilato),
poli(hidroxietilmetaacrilato
),
poli(isobutilcianoacrilato),
poli(acrlico) (Carbomer),
poli(metaacrilatos)
(Eudragit

), etc.
Liberacin de
frmaco desde una
matriz
Liberacin de
frmaco desde un
reservorio a) oral
b) transdrmica
Multipartculas
Partculas monoliticas
Cronoterapia
Liberacin retardada
Influencia del pH en la liberacin
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH swelling
release of drug
Ionic strength Ionic hydrogel Change in ionic strength
change in
concentration of ions
inside gel change in
swelling release of
drug
Chemical species Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds formation
of charge/transfer
complex change in
swelling release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present
enzymatic conversion
product changes swelling
of gel release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field
change in pores in gel
change in swelling release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
Change in temperature
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions isopro-
pylacrylamide)
water-polymer interactions
change in swelling release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field
membrane charging
electrophoresis of charged drug
change in swelling release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation
temperature increase release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacin inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacin por activacin de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba: Hidrlisis cida del ether vinilico de diplasmetilcolina, generando
cadenas simples superficiales
Abajo: Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidrlisis cida de los lpidos.
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas:
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas:
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacin de frmacos (son las responsables de la
interconversin en dos fases)
Fzas repulsivas:
el egel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO.
Riki Goldbart., Joseph Kost. Pharmaceutical
Research, Vol. 16, No 9, 1999. Pp 1483-1486.
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacin va oral
La va oral es la ms ampliamente usada
Diseo de medicamentos
Fisiologa gastrointestinal y anatoma Fisiologa gastrointestinal y anatoma
Farmacocintica, farmacodinamia
y Fisicoqumica.
Diseo de la formulacin
Fisicomecnica
Consideraciones en el diseo de SLM
Orientado a una base farmacoteraputica racional, el frmaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoqumicos, farmacocinticos y biofarmacuticos.
1.-Requisitos Fisicoqumicos
*El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacin del frmaco.
*Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del frmaco debe ser mayor a 0.1mcg/mL.
*Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y lpidos de membrana del TGI.
2.-Requisitos Farmacocinticos 2.-Requisitos Farmacocinticos
*Farmacocintico lineal (aclaramiento plasmtico independiente de la dosis).
*Frmacos con actividad baja deben poseer un V
D
bajo.
*Semivida biolgica no superior a las 12 hr (1-8 hr).
3.-Requisitos Biofarmacuticos
*Elevada absorcin del frmaco en el TGI (difusin pasiva).
*Biodisponibilidad cercana al 100% (> 75%).
*Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcin del frmaco.
SLM para administracin oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacin y elementos de la
fisiologa del TGI, los SLM se pueden clasificar como sigue:
1.- Sistemas con liberacin continua del p.a.
Sistemas osmticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidroflicas y lipdicas
Resinas intercambiadora de iones
2.- Sistemas con liberacin continua con trnsito GI retardado
3.- Sistema de liberacin diferida
Sistemas entricos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacin controlada de frmacos
Sistema de liberacin que proporciona una liberacin de
frmaco va oral con una cintica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado. reproducible durante un tiempo predeterminado.
Sistemas que actan en una regin gastrointestinal
especfica.
Sistema de liberacin controlada
Velocidad efectiva teraputicamente, lugar deseado,
tiempo requerido: Desarrollo del sistema de liberacin.
Modulacin del tiempo de trnsito gastrointestinal:
Para conseguir que el sistema de liberacin del frmaco Para conseguir que el sistema de liberacin del frmaco
sea transportado al target o al lugar de absorcin y estar
all por un tiempo prolongado para maximizar la liberacin
del frmaco.
Minimizacin del efecto del primer paso:
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacin de frmacos para
liberacin controlada va oral
a) Sistemas de liberacin gastrointestinal controlados
por presin osmtica.
b) Sistemas de liberacin gastrointestinal controlados
por presin hidrodinmica. por presin hidrodinmica.
c) Sistemas de liberacin gastrointestinal controlados por
permeacin de membrana.
c
1
) Membranas microporosas
c
2
) target intestino por resistencia fluido gstrico
d) Sistema de liberacin gastrointestinal controlados
por difusin en gel.
Desarrollo de sistema de liberacin de frmacos
para liberacin controlada va oral
e) Sistemas de liberacin gastrointestinal
controlados por pH.
f) Sistema de liberacin gastrointestinal controlados
por intercambio inico.
Ncleo del frmaco ms agente activo osmticamente
Membrana semipermeable rgida de polmero biocompatible
(acetato de celulosa)
Sistemas de liberacin gastrointestinal por
presin osmtica
(acetato de celulosa)
Orificio de dimetro controlado
( )
D e s
m
m W
S
h
A P
t
Q
=
Liberacin: velocidad de orden cero
Cuando la concentracin del agente osmticamente activo
Sistemas de liberacin gastrointestinal por
presin osmtica
Cuando la concentracin del agente osmticamente activo
baja, el patrn de liberacin no rige cintica de orden cero:
( )
2
1
z r
t D
t t
V S
t
Q
t
Q
dt
dQ

(
(
(

\
|
+
=
V
t
= Volumen total del compuesto
t
z
=tiempo en el cual el frmaco se
libera con cintica de orden cero
t
r
= Duracin del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacin gastrointestinal por
presin osmtica
Orificio de liberacin
osmtica
Ncleo osmtico
Conteniendo al frmaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacin gastrointestinal por
presin osmtica
Sistemas de liberacin gastrointestinal por
presin osmtica
Sistemas de liberacin gastrointestinal por presin
osmtica
Sistemas de liberacin gastrointestinal por presin
osmtica
Sistemas de liberacin gastrointestinal por presin
osmtica
Sistemas de liberacin gastrointestinal por presin
osmtica
Si un sistema osmtico se cubre con un polmero
bioerosionable (cubierta entrica)
Liberacin en la regin baja gastrointestinal
Sistemas de liberacin gastrointestinal por presin
osmtica
Sistemas de liberacin gastrointestinal por presin
osmtica
Orificio para la liberacin
de droga
Reservorio de
frmaco
Sistema de dos
compartimientos
Compartimiento
osmticamente activo
Particin movible
Recubierta
semipermeable
Sistemas de liberacin gastrointestinal por presin
hidrodinmica
Orificio para la liberacin
de droga
Lquido con la
Contenedor
colapsable del
frmaco
Lmina de
polmero hidroflico
hinchable
Lquido con la
formulacin del
frmaco
Aberturas anulares
Sistemas de liberacin gastrointestinal por presin
hidrodinmica
Perfil de liberacin del frmaco de orden cero
( )
e s
m
m f
h
A P
t
Q
=
Sistemas de liberacin gastrointestinal controlados por
permeacin de membrana
SOS:
Parches transdrmicos (nitroglicerina)
Liberacin ocular (pilocarpina)
Liberacin intrauterina (progesterona)
Membranas:
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacin gastrointestinal controlados
por permeacin de membrana
Liberacin oral:
Cubierta polimrica no porosa
Trnsito Trnsito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacin gastrointestinal controlados por
permeacin de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Ncleo con el frmaco ms excipientes
Cubierta = Copolmero de cloruro de vinilo ms acetato de
vinilo (polmero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
++
Agente inorgnico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacin controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo ms plastificante,
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacin gastrointestinal controlados por
permeacin de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacin del frmaco
Sistemas de liberacin gastrointestinal controlados por
permeacin de membrana
target intestino por resistencia fluido gstrico
Tableta = Ncleo con el frmaco ms excipientes
Cubierta = Etil celulosa ms metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gstrico)
Cubierta entrica resistente al fluido gstrico
Sistemas de liberacin gastrointestinal controlados por
permeacin de membrana
target intestino por resistencia fluido gstrico
Sistema de liberacin gastrointestinal controlados por
difusin en gel
Se hace con polmeros formadores de geles
Se dispersa el frmaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable.
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacin gastrointestinal controlados por
difusin en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y as
formular dos frmacos incompatibles juntos
Frmacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacin por la difusin a travs de gel
Sistemas de liberacin gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los frmacos ( cidos o bsicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el frmaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un polmero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacin gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacin del fluido
gastrointestinal. La permeacin tambin
La liberacin:
gastrointestinal. La permeacin tambin
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren.
Sistema de liberacin gastrointestinal controlados por
intercambio inico
Liberacin controlada por frmacos inicos o ionizables
Se compleja el frmaco con una resina de intercambio
Se cubre con polmero no soluble pero permeable al
agua
(copolmeros modificados con steres
poliacrilicos y metacrlicos)
Sistema de liberacin gastrointestinal controlados por
intercambio inico
Sistema de liberacin gastrointestinal controlados por
intercambio inico
Frmacos catinicos
Resina-SO
3
-
frmaco
+
+ H
+
Resina-SO
3
H + frmaco
Sistema de liberacin gastrointestinal controlados por
intercambio inico
Frmacos aninicos
Resina-[N(CH
3
)
3
+
] frmaco
-
+ Cl
-
Resina-[N(CH
3
)
3
+
] Cl
-
+ frmaco
Sistema de liberacin gastrointestinal controlados por
intercambio inico
Ventajas
La velocidad de liberacin es independiente del pH,
temperatura y volumen actividad enzimtica.
El sistema se administra como grnulos, lo cual puede El sistema se administra como grnulos, lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gstrico.
Se puede formular como suspensin estable.
Sistema de liberacin gastrointestinal controlados por
intercambio inico
Ejemplo
Modulacin del trnsito
gastrointestinal
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin intergstrico balanceado
hidrodinmicamente. hidrodinmicamente.
Sistema de liberacin gastrointestinal flotante
intergstrico.
Sistema de liberacin gastrointestinal inflable.
Sistema de liberacin controlado osmticamente
intergstrico.
Sistema de liberacin controlado intrarumen.
Modulacin del trnsito
gastrointestinal
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo.
Coadministracin con frmacos que disminuyen la
motilidad gastrointestinal.
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin intergstrico balanceado
hidrodinmicamente
Se incorpora entre un 25-75% w/w de uno o ms
hidrocoloides formadores de geles (HPMC, HEC, HPC,
NaCMC) en los grnulos y se comprimen en tableta o
se encapsulan. se encapsulan.
La formulacin debe:
Formar una barrera cohesiva de gel
Tener densidad menor que la del contenido gstrico
Disolverse lentamente para funcionar como reservorio
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin intergstrico balanceado
hidrodinmicamente
Si el sistema de liberacin flota, comienza a humectarse, se
forma una capa de gel y comienza a difundir el frmaco en
el estmago.
Sistema de liberacin controlada 6 horas
Sistema de liberacin convencional 60 min. Ya
desintegrado y vaciado.
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin gastrointestinal flotante intergstrico
Cmara de flotacin
Pared microporosa
Reservorio del frmaco
Entra el fluido gstrico, disuelve el frmaco y sale ya
preparado para disolverse en el intestino.
Sistema de liberacin gastrointestinal inflable
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin gastrointestinal inflable
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Cpsula:
Se disuelve despus de la ingestin oral
Libera el dispositivo Libera el dispositivo
El soluto se libera desde la matriz
Filamento:
Se disuelve poco a poco en el fluido gastrointestinal
Finalmente hace que la cmara libere el gas colapsado
y es eliminado del estmago
Sistema de liberacin controlado osmticamente
intergstrico
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin controlado intrarumen
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin controlado intrarumen
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Se mezcla el frmaco soluble en agua con polmero
insoluble en agua (acetato de etilen-vinilo)
Se comprime
Se mezcla el polmero insoluble en agua y un diluyente
degradable en agua
Se comprime
Controla la velocidad de liberacin del frmaco
dependiendo de la lactosa
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Mucus:
Sobre la superficie celular
Clulas resistentes a HCl y pepsina
Mucina= cadena de oligosacridos ms cido
saliclico terminal saliclico terminal
pKa= 2.6 Neutraliza el HCl y contrarresta la
accin de la pepsina
Tiene propiedades adhesivas
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Polmero bio(muco)adhesivo
Polmero natural o sinttico que se adhiere a las
membranas biolgicas membranas biolgicas
Tiene flexibilidad molecular
Contiene grupos funcionales hidroflicos
Posee peso molecular especfico, longitud de la cadena y
conformacin.
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Polmeros
Fuerza
mucoadhesiva in vitro
Calidad
bioadhesiva
CMC 193 Excelente
Carbopol 185 Excelente
Policarbofil - Excelente
Eficacia biomucoadhesiva de polmeros
Policarbofil - Excelente
Tragacanto 154 Excelente
Na Alginato 126 Excelente
HPMC 125 Excelente
Gelatina 116 Excelente
Pectina 100 Buena
Acacia 98 Mala
Providona 98 Mala
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Polmeros con grupos COOH (poliacrlicos) aumentan la
bioadhesin
Polianiones con alta densidad de carga son ms activos
Se puede medir con un tensimetro e intestino fresco de
cerdo.
A
b
= a
0
+ a
1
C
bp
+ a
2
C
BP
2
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
A
b
= Bioadhesin
C
bp
= Concentracin de polmero
A
0
, A
1
, a
2
= Constantes
PAA = cido poliacrlico
BCP = Copolmero poliacrlico binario
TCP = Copolmero poliacrlico ternario TCP = Copolmero poliacrlico ternario
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
A ms hidroflicos aumentan la bioadhesion
La copolimerizacin disminuye la bioadhesin
Excipientes farmacuticos (lactosa, almidn, avicel)
disminuyen la bioadhesin
La velocidad de disolucin de la cubierta formada por
polmeros biomucoadhesivos controla la duracin de la
adhesin.
El polmero biomucoadhesivo debe ser hidratado para
tener actividad como tal.
Coadministracin con frmacos que disminuyen la motilidad
gastrointestinal
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Los frmacos antimuscarnicos (propontenila)
disminuyen la motilidad gastrointestinal
II.-Sistemas con TGI retardado y liberacin continua
Considerando que el tiempo de trnsito GI presenta importantes
variaciones, se hace interesante su modificacin para que ste se realice en un
tiempo mayor.
Un mtodo para retrasar el vaciado gstrico, consiste en formular un
comprimido con densidad menor a del contenido gstrico (sistemas HCB).
Estos comprimidos est formulado con un hidrocoloide que contiene el
p.a., el que modula la liberacin del frmaco. Ej. HPMC, agentes retardantes de
la liberacin como el alcohol cetlico, mono o diestearato de glicerilo o
promotores de la liberacin como el manitol o la lactosa. promotores de la liberacin como el manitol o la lactosa.
Variables a considerar: Posicin del individuo, dieta, tamao del comprimido
Ej. formulacin HBC Diazepam 15 mg.
Otro mecanismo potencial para incrementar el el
tiempo de permanencia gstrica son los sistemas
bioadhesivos, los que estn constituidos por un polmero,
capaz de interactuar con la mucina del mucus que recubre
el TGI, y que contiene el p.a.
Exiten problemas prcticos para conseguir lo
anterior, tales como:
1.-La motilidad gstrica es lo suficientemente intensa
como para desprender el sistema de la capa de mucina.
2.-La renovacin constante de la capa de mucina puede
desprender el sistema, bloqueando nuevos sitios de unin.
3.-El pH de estmago no favorece la bioadhesin.
4.-El TGI no siempre favorece la bioadhesin directa.
Las lectinas, capaces de adherirse a la membrana
GI, parecen superar los problemas anteriores, presentando
utilidad potencial en sistemas bioadhesivos
Sistemas con liberacin diferida
En estos sistemas se pueden incluir las formulaciones que proporcionan una
liberacin selectiva a nivel del coln ( lo que aumenta la biodisponibilidad del frmaco,
disminuye la degradacin en el TGI ), sitio que presenta un gran tiempo de permanencia
favoreciendo la absorcin (principalmente en el ciego y colon ascendente) y la accin
local.
Las formulaciones de liberacin colnica presentan aplicaciones tales como:
*Mejorar la eficacia del tratamiento de patologas inflamatorias intestinales.
*Incremento de biodisponibilidad de pptidos ( no metabolizable por la flora *Incremento de biodisponibilidad de pptidos ( no metabolizable por la flora
colnica ) y molculas gastrolbiles.
Objetivos de una formulacin colnica
Proteger al p.a.
Uniformar el tiempo de permanencia a nivel colnico.
Asegurar el reconocimiento del sistema por la mucosa colnica.
Asegurar una liberacin espacialmente especfica.
Las formas farmacuticas de
liberacin colnica permiten la liberacin del
p.a. mediante el reconocimiento de seales
especficas.
1.-Sistemas Entricos
a) Cambios de pH
Formulados con polmeros de
solubilidad pH-dependiente como derivados
de celulosa (acetoftalato de celulosa ) o los
Eugragits L (<6) o S (<7). Eugragits L (<6) o S (<7).
b) Tiempo de trnsito:
Se utilizan polmeros entricos solubles en el intestino.
Algunos de estos sistemas estn constituidos por un ncleo con el p.a., una
cubierta externa soluble a pH > 5, y otra cubierta formada por un polmero
hidroflico hinchable (HPMC), las que condicionan el perodo de latencia.
Ej. Sistemas Pulsincap

.
2.-Matriz biodegradable
Utilizan los mcs de degradacin tpica de la
flora local como las polisacaridasas, azorreductasas,
glucosidasas.Ej.
*Polisacridos naturales: Peptinato de calcio
*Mucopolisacridos: Sulfato de condroitina
*Azo-polmeros: Copolmeros de estireno,
derivados del 2-hidroxietilenmetacrilato, derivados del 2-hidroxietilenmetacrilato,
divinilazobenceno.
*Azo-hidrogeles sintticos: Termopolmeros del ac.
Acrlico N-terbutilacrilamida, N,Ndimetilacrilamida,
, 4,4 di-metacriloilamino azobenceno.
Frmacos embebidos en hidrocoloides
El p.a. est incluido en cpsulas o
comprimidos utilizando que contienen polmeros
hidrfilos con elevada capacidad gelificante (derivados
de celulosa o del alcohol polivinlico). Dependiendo de
su mecanismo de liberacin, los hidrocoloides pueden
dividirse en :
a.- Producen un gel muy viscoso e insoluble.
b.-Producen un gel de baja viscocidad y levemente b.-Producen un gel de baja viscocidad y levemente
soluble
El proceso de liberacin depende de la
disolucin gradual del hidrocoloide, por lo que la
liberacin es mas rpida al final de la disolucin de
hidrocolide.
La liberacin del frmaco podr entonces
modularse mediante los tipos y las proporciones de
polmeros y/o variando la proporcin del frmaco
respecto a los excipientes y a la superficie.
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Eliminacin del efecto del primer paso
Liberacin de frmacos va
mucosa
Absorcin eficiente de frmacos:
.-No hay presencia del estrato corneo.
.- Rica vascularizacin
.- Se evita efecto de primer paso
La cantidad de frmaco absorbido depende de : La cantidad de frmaco absorbido depende de :
.- Concentracin del frmaco
.- Vehculo usado
.- Tiempo de contacto con las mucosas
.- Drenaje venoso de la mucosa
.- Grado de ionizacin del frmaco y pH de la
zona de absorcin
.- Tamao molecular del frmaco
.- Relativa solubilidad lipdica
TIPOS DE MUCOSAS
1.- Ocular
2.- Tracto respiratorio
3.- Nasal
4.- Oral (sublingual y bucal) 4.- Oral (sublingual y bucal)
4.- Vaginal
5.- Intrauterina
6.- Rectal
Liberacin de frmacos va
ocular
La mayora de los tratamientos son para la administracin
tpica a tejidos alrededor de la cavidad ocular
Problemas:
Dilucin con las lgrimas Dilucin con las lgrimas
Drenado por flujo de lgrimas y nasal (1.2% disponible)
Soluciones:
Aumentar la concentracin del frmaco
Mayor cantidad
de frmaco
Mayor absorcin
Mayor efectos secundarios
Liberacin de frmacos va ocular
Soluciones:
Instilacin frecuente
Prolongacin del tiempo de contacto
Aumentando la viscosidad
Ungentos insolubles en agua
Liberacin de frmacos va ocular
Problema:
Glaucoma, aumento de la presin ocular
Tratamiento pilocarpina 17 dosis/hora
2-3% Absorbido por el
humor acuoso
drenaje nasolacrimal
OCUSERT
drenaje nasolacrimal
Etilen vinil acetati
Pilocarpina-alginato
13.4 mm
Anillo de dixido
de titanio
OCUSERT
Liberacin de frmacos va ocular
Fluido lacrimal
Canales
lacrimales
Sacos
Liberacin
ocular
Cavidad
precorneal
7.5 L
0.66 L/min
Absorcin
metabolismo
Endotelio
Epitelio
corneo
Absorcin
corneal
Sacos
lacrimales
Fuerza gravitacional
Ducto
nasolacrimal
nariz
Absorcin
nasal
Absorcin
Conjuntiva
(no productiva)
Humor
acuoso
Eliminacin
Circulacin sistmica
Liberacin de frmacos va ocular
Permeacin transcorneal
Liberacin de frmacos va ocular
Sistema ocusert: liberacin controlada de pilocarpina
Injerto oval flexible Pilocarpina ms cido algnico
Membrana lipoflica de etileno ms
acetato de vinilo
( )
m
t R m p
h
C C K D
dt
dQ

=
=
dt
dQ
Velocidad de liberacin por unidad de
rea superficial
D
p
= Difusividad de la pilocarpina en la
membrana membrana
h
m
= Espesor de la membrana
K
m
= Coeficiente de particin entre el
ncleo y la membrana
C
R
= Concentracin de pilocarpina en el
reservorio
C
T
= Concentracin de pilocarpina en el
fluido lacrimal
Para variar la liberacin:
Cambio en el espesor de la membrana
Cambio en el tipo de membrana
Incorporar aditivos a la membrana
Si C
R
>>C
t
manteniendo una
disolucin saturada (C
s
)en el
reservorio, la velocidad de
liberacin es constante hasta que
C
R
<C
S
Liberacin de frmacos va ocular
Liberacin en funcin del espesor de la membrana
Liberacin de frmacos va ocular
Liberacin de frmacos va ocular
Algunos ejemplos de sistemas de liberacin controlada va ocular
Epinefrina
Lentes de contacto hidroflicos
Mayor eficacia teraputica, mayor contacto con el ojo
Lentes de contacto hidroflicos que captan medicamento y
Esteroides antiinflamatorios
Lentes de contacto hidroflicos que captan medicamento y
lo liberan lentamente al ojo
Acetato de prednisolona y acetato de hidrocortisona para
conjuntivitis.
Frmaco ms matriz polipeptdica y matriz polisacrida,
se disuelven en fluidos acuosos a velocidad controlada
Liberacin de frmacos va
mucosa del tracto respiratorio
Se usa para liberacin local en pulmn o para liberacin
sistmica.
La distribucin del frmaco depende de:
.- Formulacin .- Formulacin
.- Concentracin
.- Tamao de partcula
.- Solubilidad lipdica
.- Mtodo de administracin
.- Lugar de administracin
La inhalacin se puede dar por:
.- Vaporizacin
.- Nebulizacin
.- Aerosolizacin
.- Instilacin directa
Los frmacos: Los frmacos:
.- Llegan a las vas superiores
.- Se distribuyen en funcin del tamao de partcula
(En humanos partculas > de 0.4 m y < de 1m,
se depositan en la nasofaringe, 1-4m alcanzan
alvolos)
.- Los fcos lipdicos llegan a va respiratorias distales
y se distribuyen ms rpido que los hidroflicos.
Posibles problemas:
.- Metabolismo pulmonar
.- Unin a protenas
.- Transporte mucociliar (aumenta o disminuye el t. .- Transporte mucociliar (aumenta o disminuye el t.
de residencia)
.- Toxicidad del frmaco
.- Toxicidad del propelente u otros excipientes
MDI
DPI
Liberacin de frmacos va
nasal
Mejor biodisponibilidad que la administracin oral
Mejor biodisponibilidad de pptidos por:
Promotores de absorcin
Inhibidores enzimticos Inhibidores enzimticos
Microesferas bioadheribles
Ventajas de la va nasal:
Evita efecto de primer paso
Velocidad de absorcin similar a la intravenosa
Rica vasculatura y estructura altamente permeable
Fcil administracin
Liberacin de frmacos va nasal
Liberacin de frmacos va nasal
Parmetros fsicos y qumicos
Efecto del tamao molecular
Liberacin de frmacos va nasal
Parmetros fsicos y qumicos
Efecto del volumen de perfundido
10mL
20 mL
3 mL
5 mL
Liberacin de frmacos va nasal
Parmetros fsicos y qumicos
Efecto de la velocidad de perfusin
S aumenta la velocidad de perfusin, aumenta la absorcin
nasal y entonces la absorcin alcanza un nivel de meseta nasal y entonces la absorcin alcanza un nivel de meseta
que es independiente de la velocidad de perfusin
> 2 mL/min
Liberacin de frmacos va nasal
Parmetros fsicos y qumicos
Efecto del pH de la disolucin
Liberacin de frmacos va nasal
Parmetros fsicos y qumicos
Efecto de la lipofobicidad del frmaco
Liberacin de frmacos va nasal
Parmetros fsicos y qumicos
Efecto de la concentracin del frmaco
Liberacin de frmacos va nasal
Liberacin de frmacos va
mucosa oral
Absorcin rpida:
Rica vascularizacin
Ausencia de estrato corneo
Se evita efecto de primer paso y ciclo enteroheptico
Ejem: infarto
La absorcin depende de:
.- Tiempo de contacto
.- Ionizacin del frmaco (pH de la saliva=6.5-6.9)
Liberacin de frmacos va
rectal
Liberacin de frmacos va
vaginal
Beneficios de la administracin vaginal
Liberacin continua del frmaco
Eliminacin del efecto de primer paso
Dosis va oral
Anillo vaginal
Tiempo
Liberacin de frmacos va vaginal
La absorcin del frmaco depende de:
.- Disolucin en el polmero
.- Difusin a travs del polmero
.- Particin y difusin a travs del fluido vaginal .- Particin y difusin a travs del fluido vaginal
.- Penetracin a travs de la mucosa vaginal
.- Transporte y distribucin desde circulacin sistmica
Ejemplos:
Matriz polimrica : silicona
Liberacin de frmacos va
intrauterina
Mtodos anticonceptivos:
.- Pildoras anticonceptivas
.- Condones o diafragmas
.- Dispositivos intrauterinos
.- No medicados: inflamacin del endometrio .- No medicados: inflamacin del endometrio
(Acero inoxidable, polietileno, polipropileno)
.- Medicados: Cu, Progesterona
1920: Alambre metlico flexible
1968-1974: Biopolmero compatible
------: Polietileno en forma de T
Sistemas de liberacin va transdrmica
Infusin intravenosa continua:
.- Se evita efecto de primer paso
.- Se consigue que el nivel de frmaco en el cuerpo
sea constante, prolongado y terapeuticamente sea constante, prolongado y terapeuticamente
activo.
Hospitalizacin
Solucin: Administracin continua de frmaco va piel
Consecuencia: Desarrollo de sistemas transdrmicos
de liberacin de frmacos
LA PIEL:
.- Uno de los rganos ms extenso y ms
accesible del organismo:
Adulto = 2 m
2
de superficie de piel Adulto = 2 m
2
de superficie de piel
Recibe 1/3 parte de la sangre circulante
.- Elstica, dura y autoregenerativa
.- Espesor de 2.97 0.28 mm
.- Capa de separacin entre el medio ambientey
el sistema circulatorio y los rganos internos
.- Sirve como barrera contra ataques qumicos y
fsicos y es un escudo contra la invasin de
microorganismos
Durante aos la piel se ha usado para la
administracin tpica de frmacos dermatolgicos
para lograr accin farmacolgica a nivel local.
.- El frmaco difunde al tejido meta por su aplicacin
en la proximidad y antes de que se distribuya a la
circulacin sistmica. circulacin sistmica.
Ejem: Hidrocortisona para dermatitis
Peroxido de benzoilo para acn
Neomicina para infecciones superficiales
Esquema
Si la piel se usa como puerto de administracin
para accin sistmica:
.- el frmaco se distribuye
.- absorcin a la circulacin sistmica
.- distribucin al tejido meta
Ejemplos:
.- nitroglicerina para prevenir infarto
.- escopolamina para el mareo
.- estradiol para la menopausia
ORIGEN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIN
TRANSDRMICOS
Emplasto o cataplasma: sistema de liberacin de
frmacos para uso externo o sistemtico
Origen: China, hace cientos de aos
Japn
Inglaterra: emplasto Allcocks (rnica y Inglaterra: emplasto Allcocks (rnica y
belladona)
Soporte superior
Lnea de liberacin
Base de goma + frmaco herbal
RECIENTES DESARROLLOS EN LIBERACIN
TRANSDRMICA
Hombres trabajando con estrgenos
Desarrollaron caractersticas femeninas
?: La piel no es tan impermeable
Desarrollo de los SLF tipo parche:
.- TDD controlados por permeacin de mb polimricas
.- TDD controlados por dispersin en polmeros adhesivos
.- TDD controlados por dispersin en polmeros no
adhesivos
.- TDD controlados por disolucin en microreservorios
MECANISMOS DE TDD DE LIBERACIN CONTROLADA
Para que un frmaco alcance el tejido meta desde el
lugar de administracin en la superficie de la piel,
debe:
.- Poseer propiedades fisicoqumicas que .- Poseer propiedades fisicoqumicas que
faciliten el paso
por el estrato corneo
por la epidermis
a la microcirculacin de la dermis
( )
r d s
C C P
dt
dQ
=
dQ/dt = Velocidad de permeacin a travs de las
diferentes capas de la piel
C
d
: [Frmaco] en la fase donadora (superficie
del estrato corneo) del estrato corneo)
C
r
: [Frmaco] en la fase receptora (circulacin
sistmica)
P
s
: Coeficiente de permeabilidad de la piel al
frmaco
s
ss d s
s
h
D K
P
/
=
K
s/d
: Coeficiente de particin del frmaco entre el
sistema de liberacin y el estrato corneo
D
ss
: Difusin aparente del frmaco a travs de la
piel en el estado estacionario piel en el estado estacionario
h
s
: Espesor total de la piel a atravesar
Ps = constante
Ya que K
s/d
, D
ss
y h
s
son constantes en ciertas condiciones.
Para conseguir una velocidad constante
de permeacin de frmaco
C
d
>> C
r
( )
r d s
C C P
dt
dQ
=
d s
C P
dt
dQ
=
Si C
d
es constante, dQ/dt ser constante
Para mantener constante C
d
, hay que liberar el frmaco
de su f.f.al estrato corneo a una velocidad mucho mayor
que la de absorcin. (R
d
>>R
a
)
As C
d
C
e
s
, siendo C
e
s
la solubilidad del frmaco en el
estrato corneo
e
s s
C P
dt
dQ
=
La velocidad de permeacin
depende de: P
s
y C
e
s
El estrato corneo es la capa limitante para la permeacin
a travs de la piel.
Para estudiar la cintica de permeacin a travs de la
piel se hacen estudios usando las celdas de difusin de
Franz:
Membrana: Piel abdominal de ratn afeitado
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
Nitroglicerina
d
Q
/
d
t

(
m
g
/
c
m
2
/
d

a
)
(4.786 / 1.585)
dQ/dt
max
0 2 4 6 8 10
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
C
d
(mg/cm
2
)
d
Q
/
d
t

(
m
g
/
c
m
TECNOLOGAS PARA DESARROLLAR SISTEMAS TDD
Sistemas TDD controlados por permeacin a travs de
membrana polimrica
El reservorio de frmaco est situado entre una lmina
superior y una mb polimrica que controla la velocidad
Reservorio del frmaco
Capa adhesiva
Reservorio del frmaco
Mb polimrica
Lmina de plstico
metlico impermeable
al frmaco
.- El frmaco solo se libera a travs de la mb polimrica
.- Los frmacos slidos:
.- se dispersan homogeneamente en una matriz
polimrica (poli-isobutileno)
.- se suspenden en un medio viscoso (pasta)
(silicona)
.- se disulelven en un disolvente liberable
(alcoholes) (alcoholes)
.- La mb puede ser:
.- microporosa
.- no porosa, con cierta permeabilidad al frmaco
(copolmero de etileno-vinilo)
.- La capa adhesiva debe ser hipoalergnica y
proporcionar contacto ntimo con la piel (silicona
adherible)
La velocidad de liberacin se puede adecuar a las
necesidades del frmaco:
.- Con la composicin del reservorio
.- Con la permeabilidad de la mb y su espesor
Ejemplos:
.- Transderm-nitro: nitroglicerina para un da .- Transderm-nitro: nitroglicerina para un da
.- Transderm-scop: escopolamina para 3 das
.- Catapres-TTS: terapia semanal de la
hipertensin
.- Duragesic: 72 horas para dolor crnico
r
a a
m
a m m r m
m a m a r m
C
h D K h D K
D D K K
dt
dQ
/
/
/ /
+
=
Cr: Concentracin del frmaco en el reservorio
K
m/r
: Coeficiente de particin del frmaco entre el
reservorio y la membrana.
K
a/m
: Coeficiente de particin del frmaco entre el
adhesivo y la membrana adhesivo y la membrana
D
a
: Coeficiente de difusin del frmaco a travs del
adhesivo
D
m
: Coeficiente de difusin del frmaco a travs de la
membrana (porosidad y tortuosidad si microporosas)
h
m
y ha: Espesor de la membrana y del adhesivo
Sistemas TDD controlados por difusin a travs de
matriz polimrica
El reservorio del frmaco se forma dispersando el frmaco
slido en una matriz polimrica hidroflica o lipoflica y
posteriormente moldendolo en discos medicados con un
espesor y rea superficial definidos.
Capa plstica impermeable al frmaco Capa plstica impermeable al frmaco
Capa absorbente
Hoja de aluminio (base oclusiva)
Anillo adhesivo
Reservorio
2 / 1
2
|
|

\
|
=
t
D C L
dt
dQ
p p d
L
d
: Dosis inicial de frmaco en la matriz polimrica
C
p
: Solubilidad del frmaco en la matriz polimrica
D
p
: Difusin del frmaco en la matriz polimrica
C
p
y C
r
es prcticamente igual, ya que solo el frmaco
disuelto se puede liberar.
Capa impermeable al frmaco
Polmero adhesivo cargado de frmaco
(poliacrilato)
En el estado estacionario, la liberacin de frmaco no
sigue una cintica de orden cero:
( ) | |
2 / 1
2 / 1
2
p p p d
D C C L
t
Q
=
L : Dosis inicial de frmaco en la matriz polimrica L
d
: Dosis inicial de frmaco en la matriz polimrica
C
p
: Solubilidad del frmaco en la matriz polimrica
D
p
: Difusin del frmaco en la matriz polimrica
Sistemas TDD controlados por el gradiente de frmaco
en el reservorio
Para evitar un comportamiento que no siga una
cintica de orden cero se plantea conseguir un
gradiente de concentracin en el reservorio.
D K dQ
=
R
1
R
2
R
3
R
n
R
n
<R
3
<R
2
<R
1
) (
) (
/
a d
a
a r a
h L
t h
D K
dt
dQ
=
h
a
: Aumenta con el tiempo
L
d
: Aumenta con el espesor de la
capa
Sistemas TDD controlados por disolucin en
microreservorios
Hbrido entre los dos anteriores (gradiente y matriz)
El reservorio:
.- Se suspende el frmaco en una disolucin acuosa de
un agente solubilizante (PEG).
.- Se dispersa en un polmero hidroflico por medio de
homogeneizacin de alta velocidad.
.- Se forman miles de reservorios microscpicos
.- Se hace entrecruzamiento del polmero y as se
consigue un disco de superficie y espesor constante.
( )
(

|
|

\
|
+

+
=
m l l
l l
p
p p s d p
p s p
K K h
B S D
BS
AK h D h D
AK D D
dt
dQ 1 1 1
A: a/b. Siendo a la [fco] en la piel sobre la S
fco
en la misma
y b la [fco] en la parte externa sobre la S
fco
en la misma.
B: la [fco] en el polmero sobre la S
fco
en el mismo.
K
l
, K
m
, K
p
: Coeficiente de particin del frmaco entre el K
l
, K
m
, K
p
: Coeficiente de particin del frmaco entre el
lquido, la matriz, mb polimrica y la piel.
D
l
, D
p
, D
s
: Coeficiente de difusin del frmaco a travs
del lquido, la mb y la piel.
S
l
y S
p
: Solubilidad del fco en el lquido y en la matriz
h
1
, h
p
y h
d
: Espesor del lquido, la membrana y la capa de
dilucin.
EVALUACIN CINTICA DE LOS TDD
1.- Cintica de liberacin in vitro
Celdas de difusin de Franz sin membrana
2.- Cintica de permeacin in vitro
Celdas de difusin de Franz con membrana:
.- Mb animal (Piel abdominal de ratn afeitado)
.- Mb de cadver humano
3.- Biodisponibilidad transdrmica en humanos
4.- Correlacin permeacin in vitro e in vivo
OPTIMIZACIN DE LA LIBERACIN
CONTROLADA DE TDD
El estrato corneo es impermeable a muchos frmacos y
existe interindividualidad en el comportamiento del
mismo.
Por ello:
Es necesario que la permeabilidad de frmacos a
travs de la piel sea gobernada por la liberacin travs de la piel sea gobernada por la liberacin
del frmaco a la piel y no por l absorcin del
mismo
a d p
R R R
1 1 1
+ =
R
p
: Velocidad de permeacin
R
d
: Velocidad de liberacin
Ra: Velocidad de absorcin
( )
2 2 / 1
2
2 / 1
) / ( 1
/
t Q n
t Q m
R
p
+
=
k
m
2
1
=
|
|

\
|
+
+ =
sc
aq vs
p
sc
R K K
R K R
kC K
R
n
3 2
3
1
1
2
k: constante
R
sc
, R
vs
, R
aq
: Resistividad a la difusin del estrato corneo, piel
viable y compartimiento acuoso de la dermis. viable y compartimiento acuoso de la dermis.
K
1
, K
2
y K
3
: Coeficiente de particin entre el polmero y el
estrato corneo, ste y la piel viable, la piel viable y la dermis.
C
p
: Solubilidad del frmaco en el polmero.
15
20
25
30
35
40
V
e
l
o
c
i
d
a
d

d
e

p
e
r
m
e
a
c
i

n

(

g
/
c
m
2
/
h
)
R
d
< R
a
R
a
< R
d
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
0
5
10
15
(Velocidad de liberacin)
2
(g
2
/cm
4
/h x 10
-4
)
V
e
l
o
c
i
d
a
d

d
e

p
e
r
m
e
a
c
i

n

(
Control por el
Sistema de
liberacin
Control por el estrato corneo
AVANCES EN LA LIBERACIN CONTROLADA DE
LOS TDD
Ventajas de los SLC transdrmicos:
.- Evita riesgos e inconvenientes de la terapia
parenteral
.- Evita la variacin en la absorcin y metabolismo
asociados a la administracin oral asociados a la administracin oral
.- Permite administracin continua de frmacos
.- Se evita el efecto de primer paso
.- Reduce la posibilidad de niveles sobre o bajo los
eficientes
.- Proporciona un rgimen teraputico simplificado
.- Permite finalizar rpidamente con la medicacin,
simplemente removiendo el parche
Modos de reducir las propiedades de barrera de la piel y
aumentar la permeacin transdrmica
1.- Mejora de la permeacin transdrmica con profrmacos
biocompatibles.
Fco hidroflico Fco hidrofbico
Ejemplo:
CH
3
OR
2
R
1
O
Estradiol
R
1
R
2
17-estradiol -H -H 17-estradiol -H -H
Estradiol-17-acetato -H
Estradiol-3,17-diacetato
Estradiol-17-valerato -H
Estradiol-17-heptanoato -H
Estradiol-17-cipionato -H
C CH
3
O
C CH
3
O
C CH
3
O
C (CH
2
)
3
CH
3
O
C (CH
2
)
5
CH
3
O
C CH
2
CH
3
O
200
300
400
g
/
c
m
2
)
Estradiol diacetato
Estradiol acetato
Estradiol
0 20 40 60
0
100
Tiempo (h)
Q

(

g
/
c
m
2.- Aumento de la permeacin transdrmica por
promotores de la permeabilidad de la piel
NCH
2
(CH
2
)
n
CH
3
O
RO C
O
CH
2
(CH
2
)
n
CH
3
1-alquil Azacicloheptan-2-ona
cidos alcanicos y
alquilsteres saturados
C H
3
S
O
CH
2
(CH
2
)
n
CH
3
RO
O
CH
2
(CH
2
)
n
CH
2 C
C CH
3
(CH
2
)
n
CH
2
Alquilmetil sulfxido
cidos alcanicos y
alquilsteres insaturados
La accin de varios promotores de la permeabilidad de
la piel se debe a:
.- la estructura molecular de los frmacos
.- la longitud de la cadena alqulica
.- el grupo carboxilo
3.- Permeacin transdrmica facilitada por iontoforesis
La iontoforesis es un proceso que facilita el transporte de
frmacos inicos mediante la aplicacin de una corriente
elctrica. Su accin depende de:
.- Intensidad de la corriente
.- Duracin de la misma
4.- Permeacin transdrmica facilitada por sonoforesis
Sistemas de liberacin va parenteral
Va mucosas: Bd del frmaco limitada por su
permeabilidad a travs de membranas.
Va oral: Variaciones en el transito GI y efecto de
primer paso.
Va parenteral:
.- Inyeccin intravenosa: completa absorcin de
frmacos y rpido alcance del lugar de accin.
.- Va IM o subcutnea: no tan rpida, pero rpida
Eliminacin rpida
(Rpida absorcin pero duracin corta de la accin)
Solucin: Infusin intravenosa
Pros: Se mantiene la dosis teraputica por el tiempo deseado
Contras: Es necesaria la hospitalizacin
DESARROLLO DE FORMULACIONES DE LIBERACIN
CONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOT CONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOT
Disolucin acuosa u oleaginosa de frmaco = reservorio
en el sitio de inyeccin.
Ventajas: Se alcanza un nivel de frmaco
constante y dentro del rango teraputico con
reduccin de la frecuencia de inyeccin.
El efecto (velocidad de absorcin) dp de:
.- Tipo de vehculo
.- FQ del frmaco
.- Interacciones frmaco-vehculo
.- Interacciones frmaco-tejido
Sistemas inyectables de liberacin de frmacos
Se pueden usar diferentes formulaciones farmacuticas:
.- Vehculos viscosos miscibles con agua (PVP,
gelatina)
.- Vehculos inmiscibles con el agua (aceites
vegetales)
Tipos de formulaciones
vegetales)
.- Suspensiones tixotrpicas
.- Preparaciones insolubles en agua (Sales,
complejos, steres)
.- Dispersin en micropartculas polimricas
.- Coadministracin de vasoconstrictores
Formulaciones depot controladas por disolucin
La v. Absorcin del frmaco es controlada por la lenta
disolucin de las partculas de frmaco en la formulacin
o en el fluido biolgico alrededor de la formulacin.
s s a
h
C D S
t
Q
=
Q/t: v. Disolucin
S
a
: rea superficial de las partculas
D : Coeficiente de difusin en el medio
d
h t
=
D
s
: Coeficiente de difusin en el medio
C
s
: Solubilidad del frmaco en el medio
h
d
: espesor de La capa de difusin
Cmo controlar la disolucin?
.- Formacin de complejos de baja solubilidad
.- Suspensin de macrocristales
Formulaciones depot del tipo adsorcin
Conclusiones:
.- Estos sistemas no siguen cintica de orden cero
Por qu?
1.- Disminucin del rea superficial con la disolucin
2.- Difcil de mantener constante la Cs, ya que la
absorcin es muy rpida.
Formulaciones depot del tipo adsorcin
Se forman uniendo el frmaco a un adsorbente
Adsorbente + frmaco Frmaco -adsorbente
bm
f
bm b
f
C
C
aC C
C
+ =
1
C
f
: [Fco] libre
C
b
: [Fco] adsorbido por 1g
C
bm
: [Fco] max. adsorbido por 1g
a: constante
Formulaciones depot tipo encapsulacin
Formulaciones depot tipo esterificacin
Encapsular frmacos dentro de una barrera de permeacin
o dispersarlos en una matriz polimrica.
Los polmeros deben de ser biodegradables: gelatina,
dextrano, polilactato, PLA/GA
Formulaciones depot tipo esterificacin
Se producen por la esterificacin de un frmaco : Profrmaco
Profrmaco: insoluble en agua, DEPOT
Profrmaco Frmaco
Formulaciones desarrolladas:
1.- Penicilina: Formacin de steres, suspensiones
oleaginosas, suspensiones acuosas tixitrpicas.
2.- Insulina: complejacin con protamina, precipitados de
complejos con Zn.
3.- Vitamina B : Suspensin oleaginosa, sntesis de un 3.- Vitamina B
12
: Suspensin oleaginosa, sntesis de un
derivado insoluble.
4.- Esteroides: Esterificacin de frmacos.
5.- Antipsicticos: esterificacin
6.- Contraceptivos: Derivados con baja solubilidad en
medios acuosos.
Biofarmacia
La liberacin y la extensin de disponibilidad del frmaco
va a ser dado por el paso ms lento en la siguiente
secuencia farmacocintica:
Partculas de
frmaco en
suspensin
Disolucin
Frmaco
en
disolucin
Particin
suspensin disolucin
Soluto en
el fluido
tisular Absorcin
Circulacin
sistmica
Eliminacin
Tejido
meta
Efecto de las propiedades fisicoqumicas
1.- Velocidad de disolucin en la formulacin
2.- Tamao de partcula y cristalinidad del frmaco
3.- pH de la formulacin
4.- pKa del frmaco
5.- Lipofilicidad del frmaco
6.- Coeficiente de particin entre la formulacin y el tejido 6.- Coeficiente de particin entre la formulacin y el tejido
7.- Solubilidad del frmaco en el lugar de inyeccin
8.- Interacciones del frmaco con otros ingredientes de la
formulacin
9.- Viscosidad de la formulacin, afecta a la difusin del
frmaco hacia los tejidos.
Efecto de las condiciones fisiolgicas
Si se usa un aceite como medio de dispersin, ste:
.- Debe ser estable, no reaccionar con el frmaco
.- No debe ser demasiado viscoso,(t) (agujas)
.- Debe ser inerte y no irritante biologicamente
.- Actividad muscular
.- Lugar de aplicacin del frmaco
Velocidad
de
absorcin absorcin
Para elegir la ruta y el lugar de inyeccin (gluteo
superior externo):
.- Velocidad deseada y extensin de la
absorcin sistmica
.- V.total a administrar
.- Frecuencia de dosis
.- Irritacin, concentracin y acidez o basicidad
.- Edad y condicin fsica del paciente
Bases farmacocinticas
Para mantener la [frmaco] dentro del rango teraputico
es necesario que la cantidad liberada sea lo
suficientemente grande para compensar la eliminada en
ese intervalo de tiempo
D
D
D
B
D
E
k
0
k
e
D: dosis en el sistema de
liberacin, absorbida y
eliminada. eliminada.
B e
B
D k k
dt
dD
=
0
.- La concentracin en el organismo no dp de la
dosis en la formulacin
.- Si la vida media es corta (k
e
alta), es necesario
que k0 sea grande para mantener los niveles
constantes en el organismo.
( )
t k
D e
B
e
e
V k
k
C

= 1
0
D
D
D
B
D
E
k
1
k
e
B e D
B
D k D k
dt
dD
=
1
( )
( )
e D
t k t k
D
B
k k V
e e D k
C
e

=

1
1
1
D
D
disminuye con el tiempo de liberacin, por ello tb C
B
Preferible un SL que siga una
cintica de liberacin desde el
vehculo de orden cero
SISTEMAS IMPLANTABLES DE LIBERACIN DE
FRMACOS
Historia
.- 1861: Primeros implantes subcutneos (pellet de
frmacos)
.- 1936: Se retoma esta misma idea (pellet de esteroides) .- 1936: Se retoma esta misma idea (pellet de esteroides)
Gran variabilidad
(Eliminacin de esta metodologa)
.- 60s: Membranas de silicona
.- 70s: Otras membranas biocompatibles
Desarrollo de estos sistemas
1.- SLF controlados por difusin
1.1.- Permeacin a travs de membranas
polimricas (no porosas, microporosas,
semipermeables)
1.2.- Difusin a travs de una matriz polimrica 1.2.- Difusin a travs de una matriz polimrica
(polmeros lipoflicos, hidroflicos o hinchables y
porosos)
1.3.- Microreservorios (Hidroflico en matriz lipoflica
y viceversa)
1.4.- Hibridos matriz-membrana (Mb hidroflica en
matriz lipoflica y viceversa)
2.- SLF modulados por activacin
2.1.- Presin osmtica
2.2.- Presin de vapor
2.3.- Activados magnticamente 2.3.- Activados magnticamente
2.4.- Activados por hidratacin
2.5.- Activados por hidrlisis
SLF controlados por permeacin a travs de membranas
polimricas
Reservorio:
Partculas slidas
Dispersin de partculas slidas en lquido o slido
Mb polimrica:
Material no poroso
Material microporoso (y/o semipermeable) Material microporoso (y/o semipermeable)
Encapsulacin:
Microencapsulacin
Extrusin
Moldeado
Ejemplo: Norplant = implante subcutneo, liberacin
constante por 6 aos, dosis diaria = 29.9 g/da
SLF controlados por difusin a travs de matrices
polimricas
Reservorio: Dispersin homognea de partculas slidas
en una matriz polimrica.
Incorporacin: .- Mezclado del frmaco slido con un
polmero lquido viscoso o un polmero semislido
a temperatura ambiente, seguido por a temperatura ambiente, seguido por
entrecruzamiento.
.- Mezcla del frmaco slido con un polmero
fundido a altas temperaturas.
Mtodo: Las dispersiones se moldean o extruyen
Ejemplo:Compudose (estradiol para liberacin
subcutnea)
SLF tipo hbrido matriz-membrana
Reservorio: Dispersin homognea del frmaco slido en
una matriz polimrica
Sistema emparedado entre una matriz y una mb
Polimricas
Ejemplo: Norplant II (estrgenos, administracin Ejemplo: Norplant II (estrgenos, administracin
subcutnea)
Duracin: 4aos
Velocidad: 17.6 g/da
SLF controlados por particin en microreservorios
Reservorio: Suspensin de cristales de frmaco en una
disolucin acuosa de un polmero miscible en
agua.
Millones de microreservorios en la matriz polimrica
Posibilidad de tener una membrana polimrica Posibilidad de tener una membrana polimrica
SLF activados por presin osmtica
Reservorio: Disolucin o formulacin semislida
( ) ( ) | |
e s e s
m
m w
P P
h
A P
dt
dv
=
P
w
, A
m
y h
m
: permeabilidad en agua, rea superficial,
espesor de la mb semipermeable.
: coeficiente de reflexin de la mb

s
-
e
: Diferencia de presin osmtica
P
s
-P
e
: Diferencia de presin hidrosttica
SLF activados por presin de vapor
Reservorio: Disolucin de frmaco en una cmara de infusin
l
p d
dt
dV
v
128
14 . 3
4

=
d y l: dimetro interno y longitud de la
cnula de liberacin.
p
v
: Diferencia de pr.de vapor
: Viscosidad de la disolucin
SLF activados magnticamente
Un mecanismo de disparo es incorporado en el equipo
de liberacin. Segn la magnitud y la duracin de la
energa electromagntica el frmaco ser liberado a
diferente velocidad.
SLF activados por hidratacin
El equipo se hace con polmeros hidroflicos que se
hinchan con la hidratacin.
El frmaco se libera por difusin a travs de los poros
formados en la matriz polimrica por hinchamiento.
SLF activados por hidrlisis SLF activados por hidrlisis
Se dispersa el frmaco slido en una matriz polimrica
bioerosionable o biodegradable.
La liberacin del frmaco se da por una mezcla de
efectos: bioerosin de la mmatriz y difusin a travs de
ella.
Aplicaciones biomdicas
Con los implantes va subcutnea o intramuscular se
consigue acceso a la circulacin sistmica para
alcanzar biodisponibilidad total y liberacin controlada
de frmacos. (Problemas en va oral, transdrmica, IV
u otros SLC por esta misma va)
.- Conformidad del paciente
.- Liberar el frmaco a una velocidad controlada
.- Fcilmente implantable
.- Simple de producir y barato
Aplicaciones
.- Bomba para la infusin de heparina (evita coagulacin)
.- Mantener baja velocidad de infusin
.- Fuente de pode inacabable
.- Baja frecuencia de relleno
.- Relleno mediante inyeccin subcutnea
.-Biocompatible con los tejidos
.- Implante subdrmico para liberacin de progestina
(anticonceptivo)
.- Implante subdrmico de gonadotropina (cncer de
prostata)
Polmeros BD probados para liberacin de frmacos
PGA Protenas PGA Protenas
PLA Polipptidos sintticos
PLA/GA
Poli- caprolactona
Polihidroxibutrico
Poliorto steres
Polialquilcianoacrilato
Polianhidridos
Polidihidropiranos
Interaccin anfitrin-implante
Reacciones del anfitrin hacia el implante:
Inflamacin: posible bloqueo de la liberacin
Respuesta inmune
Mnima superficie del implante
Superficie suave Superficie suave
Un implante debe:
.- Ser bioestable
.- No txico
.- Removible
http://depa.pquim.unam.mx/liberacion
Disposicin individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales
(principios activos) y excipientes (Materia inactiva) para constituir un
medicamento.
Mezcla de uno o ms principio activos que presenta ciertas
Forma farmacutica (de dosificacin o galnica)
Mezcla de uno o ms principio activos que presenta ciertas
caractersticas fsicas para su adecuada dosificacin, conservacin y
administracin.
Es la forma de preparacin de un medicamento con el fin de posibilitar
su administracin.
Liberacin modificada
Formas farmacuticas convencionales
.- liberan sus componentes activos de manera inmediata
Forma Farmacutica Lugar de absorcin Lugar de accin
Liberacin del frmaco absorcin Eliminacin
k
lib
k
abs
k
el
Velocidad de liberacin > Velocidad absorcin
Forma Farmacutica
Lugar de accin
Liberacin del frmaco
Eliminacin
k
lib
k
el
Formas de liberacin modificada
Velocidad de liberacin > Velocidad absorcin
k
abs
> k
lib
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
Concentracin txica
Infusin venosa Infusin venosa
Liberacin retardada
Dosis nica
Dosis doble
Multidosis
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
Tiempo
Concentracin subteraputica
Liberacin
prolongada
Liberacin retardada
Control del lugar
Formas farmacuticas convencionales
No hay control del lugar
dnde se produce
la liberacin
Formas de liberacin controlada
Administracin
Liberacin
(Absorcin)
Administracin
Control del lugar
dnde se produce
la liberacin
VECTORIZACIN
Liberacin selectiva de principios
activos a nivel de rganos, tejidos
o clulas sobre los que han de ejercer
su accin, mediante la utilizacin
de acarreadores
Distribucin
Biofase
Exofase
Distribucin
Liberacin
Biofase
Minimizar efectos secundarios indeseables
Aumentar la eficacia del principio activo
Evitar la biodegradacin del frmaco durante
su distribucin
VENTAJAS
su distribucin
Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
Complacencia del paciente
Liberacin constante del activo, cintica de orden
cero
RESTRICCIONES
Frmacos poco solubles: Liberacin lenta intrnseca.
Especificidad de lugar: absorcin limitada por el trnsito
gastrointestinal.
Baja potencia: Tamao prohibido por la dosis.
Larga vida media: Accin sostenida intrinsecamente
(>8hrs)
Vida media corta: Dosis mltiple excesiva (<3hr)
Estrecho ndice teraputico: Riesgo de alcanzar dosis
adversas.
Falta de correlaccin entre niveles plasmticos y
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS
MEDICAMENTOSAS
GASEOSAS en general la va pulmonar es ms
rpida que la oral
Gases: como el oxgeno o el xido nitroso
Inhalaciones: son soluciones de frmacos se administran por
nebulizaciones. nebulizaciones.
Aerosoles: son dispersiones muy finas contenidas en un envase
presurizado.
NUEVAS FORMAS FARMACEUTICAS
Parches: son de liberacin lenta del frmaco a la circulacin
general Ej: analgsicos, nicotina, nitroglicerina, estrgeno,
escopolamina etc.
.- Sistemas de liberacin sostenida o prolongada
Prolongar el tiempo de accin teraputica con la mxima eficacia y el
mnimo riesgo. Cmo?:
.- M. fisiolgicos: incorporar sustancias que regulen la absorcin o
eliminacin (adrenalina-procaina)
.- M. qumicos: retrasar la absorcin transformando el activo en un producto
menos soluble.
.- M. tecnolgicos: intervenir en la forma farmacutica, incluir excipientes
.- Sistemas teraputicos
.- Vectores y/o acarreadores
.- M. tecnolgicos: intervenir en la forma farmacutica, incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorcin.
Formas de presentacin y aplicacin del medicamento, capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo, a un ritmo y durante un
perodo de tiempo predeterminados, con una finalidad de accin sistmica o
local.
Sistemas resultado de microingeniera
Formas microscpicas de transporte del frmaco
1.- SLF de velocidad preprogramada
1.1.- Permeacin a travs de membranas polimricas
1.2.- Difusin a travs de una matriz polimrica
1.3.- Microreservorios
2.- SLF modulados por activacin 2.- SLF modulados por activacin
2.1.- Estmulos fsicos
2.1.1.- Presin osmtica
2.1.2.- Presin hidrodinmica
2.1.3.- Presin de vapor
2.1.4.- Activados mecnicamente
2.1.5.- Activados magnticamente
2.1.6.- Activados por sonoforesis
2.1.7.- Activados por iontoforesis
2.1.8.- Activados por hidratacin
2.2.- Estmulos qumicos
2.2.1.- Activados por pH
2.2.2.- Activados por iones
2.2.3.- Activados por hidrlisis
2.3.- Estmulos bioqumicos
2.3.1.- Activados por enzimas 2.3.1.- Activados por enzimas
3.- SLF regulados por retroalimentacin
4.- SLF de ubicacin espacial
.- Gastrointestinal : OROS
.- Mucosas:
Ocular
Tracto respiratorio,
Nasal
Oral (sublingual y bucal)
Vaginal
Intrauterina
Rectal.
.- Piel
.- Parenteral
El reservorio de frmaco est situado entre una lmina
superior y una mb polimrica que controla la velocidad
Reservorio del frmaco
SLC por permeacin a travs membrana
Capa adhesiva
Reservorio del frmaco
Mb polimrica
Lmina de plstico
metlico impermeable
al frmaco
SLC por permeacin a travs membrana
Liberacin de
frmacos va
ocular
Problema:
Glaucoma, aumento de la presin ocular
Tratamiento pilocarpina 17 dosis/hora
2-3% Absorbido por el
humor acuoso
drenaje nasolacrimal drenaje nasolacrimal
Etilen vinil acetato
Pilocarpina-alginato
13.4 mm
Anillo de dixido
de titanio
OCUSERT
Pilo 20 (20
ug/hr)
Pilo 40 (40
ug/hr)
Zero Order
Liberacin de
frmacos va
vaginal
SLC por permeacin a
travs membrana
SLC por difusin a travs de una matriz
Se puede poner una
capa selladora entre
medio y as formular
dos frmacos
incompatibles juntos
Carragenina
Frmacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacin por la difusin a travs de gel (HPMC,
poliacrilatos) (velocidad de hidratacin, concentracin,
viscosidad, etc.)
Reservorio: Suspensin de cristales de frmaco en una
disolucin acuosa de un polmero miscible en
agua.
Millones de microreservorios en la matriz polimrica
Posibilidad de tener una membrana polimrica
SLC por microreservorios
Posibilidad de tener una membrana polimrica
Sistemas de liberacin modulados por
presin osmtica
Orificio de liberacin
osmtica
Ncleo osmtico
Conteniendo al frmaco
Membrana
semipermeable
Orificio para la liberacin
de droga
Reservorio de
frmaco
Sistema de dos
compartimientos
Compartimiento
osmticamente activo
Particin movible
Cubierta
semipermeable
SLC modulado por presin hidrodinmica
Orificio para la liberacin
de droga
Lquido con la
Contenedor
colapsable del
frmaco
Lmina de
polmero hidroflico
hinchable
Lquido con la
formulacin del
frmaco
Aberturas anulares
SLF activados por presin de vapor
Reservorio: Disolucin de frmaco en una cmara de infusin
Fluorocarbono que ebulle a la temperatura corporal
SLF activados magnticamente
Un mecanismo de disparo es incorporado en el equipo
de liberacin. Segn la magnitud y la duracin de la
energa electromagntica el frmaco ser liberado a
diferente velocidad.
SLF facilitada por sonoforesis
SLC modulado por intercambio inico
Frmacos catinicos
Resina-SO
3
-
frmaco
+
+ H
+
Resina-SO
3
H + frmaco
Frmacos aninicos
Resina-[N(CH
3
)
3
+
] frmaco + Cl
-
Resina-[N(CH
3
)
3
+
] Cl
-
+ frmaco
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin gastrointestinal flotante intergstrico
Cmara de flotacin
Pared microporosa
Reservorio del frmaco
Entra el fluido gstrico, disuelve el frmaco y sale
Sistema de liberacin gastrointestinal inflable
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin controlado osmticamente
intergstrico
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Uso de vehculos: Desde cuando?
Cleopatra y la leche de burra (emulsin)
Desarrollo de nuevas molculas (Polmeros y tensoactivos)
Bala mgica de Ehrlich
1: Estructura transportadora
2: Resto reactivo
3: Principio activo
4: Resto hidrfilo
5: Resto localizador
3
4
2
1
Clula o tejido
diana
Tipos: 1er orden: rgano o tejido
2do orden: clula
3er orden: Compartimento intracelular
Pasivos: Siguen el padrn natural de distribucin del organismo
Administracin intratumoral
Microesferas de
Adriamicina para tratar
carcinomas de
implantacin subcutnea
en ratas
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2
C
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e
l

t
u
m
o
r


(
g
/
d

a
)



control
microesferas
inertes
solucin
microesferas
Activos: Se modifica el sistema para que reconozca el lugar meta
Nanopartculas
con doxorrubicina
administradas en ratas
con Sarcoma de
Yoshida.
Campo magntico
Fsicos: La liberacin del activo se da en un determinado microambiente
0
0,2
0,4
C
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e
l

t
u
m
o
r


(
g
/
d

a
)



microesferas
Quimioembolizacin
0
200
400
600
800
1000
1200
Tamao
inicial(mm2)
Tamao final
(mm2)
Metstasis(%)
control solucin NP inertes NP-Dx NP-Dx (campo magntico)
Pilotaje con Ac
Tumor (antgeno)
Nanopartcula
Anticuerpos
1.- Sistemas moleculares
1.1.-Ciclodextrinas
1.2.- Dendrmeros
2.- Sistemas coloidales 2.- Sistemas coloidales
2.1.- Emulsiones y microemulsiones
2.2.- Liposomas
2.3.- Niosomas
2.4.- Nanopartculas
2.5.- Micropartculas
3.- Otros
3.1.- Globulos rojos
3.2.- Anticuerpos
- Sistemas que presentan un tamao menor a 1 m
- Pueden clasificarse en:
- Emulsiones y microemulsiones - Emulsiones y microemulsiones
- Partculas:
- Nanopartculas y micropartculas
- Liposomas
- Niosomas
Rpido aclaramiento de las partculas coloidales por
los macrfagos del sistema reticuloendotelial
.- Modificacin del tamao de partcula
.- Modificacin de la carga de la superficie .- Modificacin de la carga de la superficie
(Preferentemente negativas)
.- Modificacin de la hidrofobicidad de la
superficie
.- Modificacin de la superficie
Modificacin qumica y Adsorcin de polmeros
.- Polmeros naturales:
Albmina, polisacridos, gelatina, etc.
.- Polmeros sintticos:
Polisteres de cido lctico (PLA) y su copolmero con cido
gliclico (PLA/GA), Poli(cido hidroxibutrico)=PHB, su
copolmero con hidroxi(cido valerinico)=PHB/HV), copolmero con hidroxi(cido valerinico)=PHB/HV),
Poliortosteres, Polianhidridos, Poli-e-caprolactona
.- Lpidos:
Glicridos: mono, di, tri, mixtos, cidos y alcoholes grasos,
steres, Ceras, Fosfolpidos, Otros
.- Protegen al activo del anfitrin (degradacin
enzimtica).
.- Protegen al anfitrin del activo (disminucin de
efectos secundarios).
.- La velocidad de liberacin del activo puede ser
optimizada en funcin de los requerimientos
.- Mtodos de preparacin
.- Susceptibilidad al SRE
.- Acceso limitado a clulas no fagocitarias
.- Reproducibilidad
.- Determinacin del tamao de partcula
.- Determinacin del potencial zeta
Influye en la distribucin en el organismo; Mayor a 6 m mayor que el
dimetro de los capilares (LD50 ratas=154000/g para 13.5 m y 705/G para
90.7 m);A mayor tamao de partcula mayor aclaramiento por el SRE
Mtodos: Espectroscopa de correlacin fotnica, Difraccin de
lser, Microscopa electrnica
.- Determinacin del potencial zeta
Unin de partculas a macrfagos
Agregacin entre partculas
.- Determinacin de la distribucin in vivo de
los vehculos
Se determina por centelleo gama
Se marca la forma de dosificacin a seguir con un
istopo radioactivo
La unin debe ser muy fuerte para no hacer un
seguimiento del istopo
1.- Los vehculos no deben estar cargados
2.- La superficie debe ser hidroflica
3.- La superficie debe de ser no activante
4.- Las cadenas de oxido de etileno dan estas caractersticas
5.- La adsorcin de componentes del suero debe ser baja
6.- El tamao de la partcula debe ser el indicado para lograr
el objetivo propuesto inicialmente
7.- Todos los requerimientos deben de cumplirse
simultneamente
Se descubrieron en 1960
Hasta 1992 se han publicado 15000 artculos y se han Hasta 1992 se han publicado 15000 artculos y se han
registrado 1000 patentes
Se han usado como modelos de membranas celulares
y como sistemas de liberacin
Se definen como vesculas de diferentes tamaos,
formadas por una o ms capas concntricas de
fosfolpidos y que presentan en su interior una
cavidad hidroflica
O C
H
2
C
H
2
C
H
2
N
Me
Me
Me
+
Grupo fosfatidil Cabeza Nombre
O
O
O
O
O
P O O
O C
H
2
C
H
2
NH
3
+
NH +
Colina
Etanolamina
OH
OH
O
OH
OH
OH
O C
H
NH
3
+
COO-
O C
H
2
CH
2
C
H
2
OH OH
O H
Glicerol
cido
Inositol
Serina
Partculas coloidales slidas en el rango de tamaos
Nanomtricos (o micromtricos).
Estn hechas de material macromolecular en el cual
el activo est disuelto, atrapado o encapsulado y al
cual puede ser adsorbido.
Polmeros biodegradables
Eleccin de polmero, tamao y mtodo de
preparacin
Bioaceptabilidad del polmero
Propiedades fisicoqumicas
Meta
.- A partir de monmeros
.- A partir de polmeros
preformados:
.- Deposicin de disolvente
La tcnica utilizada va a
depender de:
.- Naturaleza del
material
.- Evaporacin de disolvente
.- Desolvatacin desde una
disolucin orgnica de
polmeros
.- Microemulsin o/w
.- Emulsin multiple w/o/w
.- Naturaleza del activo
.- Tamao deseado
.- Especificaciones de
carga y liberacin
Emulsin multiple w/o/w
1.- Incorporacin de la fase
acuosa con el frmaco a la fase
orgnica con el polmero y un
tensoactivo.
2.- Formacin de una emulsin
w/o w/o
3.- Adicin de sta sobre une
medio acuoso con estabilizante
4.- Formacin de una emulsin
mltiple w/o/w
5.- Evaporacin del disolvente
1.-Desorcin de la superficie
2.-Difusin a travs de la matriz
3.-Difusin a travs de la pared
4.-Erosin de la matriz (Hidrlisis o degradacin
enzimtica)
.- En superficie
.- Completa
5.- Proceso combinado de erosin-difusin
Nanoparticulas en el mercado
P r i n c i p i o
a c t i v o
F i n a l i d a d
m i c r o e n c a p s u l a c i n
P r e s e n t a c i n f i n a l
P a r a c e t a m o l E n m a s c a r a m i e n t o d e
s a b o r
C o m p r i m i d o
s a b o r
A s p i r i n a E n m a s c a r a m i e n t o d e
s a b o r
R e d u c c i n d e i r r i t a c i n
g s t r i c a
L i b e r a c i n c o n t r o l a d a
C o m p r i m i d o / c p s u l a
B r o m o c r i p t i n a L i b e r a c i n c o n t r o l a d a S u s p e n s i n i n y e c t a b l e
L e u p r o r e l i n a L i b e r a c i n c o n t r o l a d a S u s p e n s i n i n y e c t a b l e
N i t r o g l i c e r i n a L i b e r a c i n c o n t r o l a d a C p s u l a
P r o g e s t e r o n a L i b e r a c i n c o n t r o l a d a V a r i o s

NIOSOMAS
Vesculas formadas principalmente por Ts no inicos
Presentan mayor estabilidad que los liposomas
Ts usados: poliglicerol alquil-teres, glucosil alquil-teres, teres
corona y polioxietilen alquil-teres y steres
Se introducen ts cargados para aumentar la estabilidad
ANTICUERPOS
CLULAS ROJAS
Pueden ser abiertas y reselladas para introducir molculas
y no sufren variaciones en su estructura.
Occusert Controlled Release Drug Delivery Device
Occusert
Pilocarpine (free base)
Alginic Acid Alginic Acid
White Ring
Rate controlling membrane
(ethylene vinyl acetate copolymer)
Information on the Occusert
Introduced in the US in 1974
Pilocarpine free base is used as the active
Development was also done with pilocarpine
HCl and pilocarpine NO but these produced HCl and pilocarpine NO
3
but these produced
too high an osmotic pressure
Zero Order drug delivery
Rate controlling membrane is ethylene vinyl
acetate copolymer
Pilo 20 (20 ug/hr)
Pilo 40 (40 ug/hr)
Information on the Occusert
Pilocarpine free base has low water
solubility, but it is soluble in the ethylene
vinyl acetate copolymer membrane
because the membrane becomes saturated because the membrane becomes saturated
during storage, there is a burst when
administered
this initial high rate of release sometimes
produces temporary discomfort
Information on the Occusert
Pilo 20 (20 ug/hr)
contains 5 mg Pilocarpine free base
Pilo 40 (40 ug/hr)
contains 11 mg Pilocarpine free base contains 11 mg Pilocarpine free base
Question: How did the manufacturers
achieve the higher rate of drug release
in Pilo 40?
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field
change in pores in gel
change in swelling release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
Change in temperature
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions isopro-
pylacrylamide)
water-polymer interactions
change in swelling release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field
membrane charging
electrophoresis of charged drug
change in swelling release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation
temperature increase release
of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH swelling
release of drug
Ionic strength Ionic hydrogel Change in ionic strength
change in
concentration of ions
inside gel change in
swelling release of swelling release of
drug
Chemical species Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds formation
of charge/transfer
complex change in
swelling release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present
enzymatic conversion
product changes swelling
of gel release of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacin inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacin por activacin de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba: Hidrlisis cida del ether vinilico de diplasmetilcolina, generando
cadenas simples superficiales
Abajo: Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidrlisis cida de los lpidos.
Sistemas de liberacin
por presin osmtica
Orificio de liberacin
osmtica
Ncleo osmtico
Conteniendo al frmaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacin gastrointestinal por presin
osmtica
Orificio para la liberacin
de droga
Reservorio de
frmaco
Sistema de dos
compartimientos
Compartimiento
osmticamente activo
Particin movible
Recubierta
semipermeable
Sistemas de liberacin por presin hidrodinmica
Orificio para la liberacin
de droga
Lquido con la
Contenedor
colapsable del
frmaco
Lmina de
polmero hidroflico
hinchable
Lquido con la
formulacin del
frmaco
Aberturas anulares
Sistema de liberacin controlados por intercambio inico
Frmacos catinicos
Resina-SO
3
-
frmaco
-
+ H
+
Resina-SO
3
H + frmaco
Modulacin del trnsito
gastrointestinal
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin gastrointestinal flotante
intergstrico. intergstrico.
Sistema de liberacin gastrointestinal inflable.
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo.
Coadministracin con frmacos que disminuyen la
motilidad gastrointestinal.
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Si el sistema de liberacin flota, comienza a humectarse, se
forma una capa de gel y comienza a difundir el frmaco en
el estmago.
Sistema de liberacin controlada 6 horas
Sistema de liberacin convencional 60 min. Ya
desintegrado y vaciado.
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin gastrointestinal flotante intergstrico
Cmara de flotacin
Pared microporosa
Reservorio del frmaco
Entra el fluido gstrico, disuelve el frmaco y sale ya
preparado para disolverse en el intestino.
Sistema de liberacin gastrointestinal inflable
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin controlado osmticamente
intergstrico
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin controlado intrarumen
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Mucus:
Sobre la superficie celular
Clulas resistentes a HCl y pepsina
Mucina= cadena de oligosacridos ms cido
saliclico terminal saliclico terminal
pKa= 2.6 Neutraliza el HCl y contrarresta la
accin de la pepsina
Tiene propiedades adhesivas
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Polmero bio(muco)adhesivo
Polmero natural o sinttico que se adhiere a las
membranas biolgicas membranas biolgicas
Tiene flexibilidad molecular
Contiene grupos funcionales hidroflicos
Posee peso molecular especfico, longitud de la cadena y
conformacin.
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Polmeros
Fuerza
mucoadhesiva in vitro
Calidad
bioadhesiva
CMC 193 Excelente
Carbopol 185 Excelente
Policarbofil - Excelente
Eficacia biomucoadhesiva de polmeros
Policarbofil - Excelente
Tragacanto 154 Excelente
Na Alginato 126 Excelente
HPMC 125 Excelente
Gelatina 116 Excelente
Pectina 100 Buena
Acacia 98 Mala
Providona 98 Mala
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
Polmeros con grupos COOH (poliacrlicos) aumentan la
bioadhesin
Polianiones con alta densidad de carga son ms activos
Se puede medir con un tensimetro e intestino fresco de
cerdo.
Sistema de liberacin gastrointestinal bio(muco)adhesivo
Prolongacin de la retencin gastrointestinal
A ms hidroflicos aumentan la bioadhesion
La copolimerizacin disminuye la bioadhesin
Excipientes farmacuticos (lactosa, almidn, avicel)
disminuyen la bioadhesin
La velocidad de disolucin de la cubierta formada por
polmeros biomucoadhesivos controla la duracin de la
adhesin.
El polmero biomucoadhesivo debe ser hidratado para
tener actividad como tal.
Liberacin de frmacos va ocular
Problema:
Glaucoma, aumento de la presin ocular
Tratamiento pilocarpina 17 dosis/hora
2-3% Absorbido por el
humor acuoso
drenaje nasolacrimal
OCUSERT
drenaje nasolacrimal
Etilen vinil acetati
Pilocarpina-alginato
13.4 mm
Anillo de dixido
de titanio
OCUSERT
Va Pulmonar
Va Pulmonar
Va Vaginal
Matriz polimrica : silicona
El estrato corneo es la capa limitante para la permeacin
a travs de la piel.
Para estudiar la cintica de permeacin a travs de la
piel se hacen estudios usando las celdas de difusin de
Franz:
Membrana: Piel abdominal de ratn afeitado
Sistemas TDD controlados por difusin a travs de
matriz polimrica
El reservorio del frmaco se forma dispersando el frmaco
slido en una matriz polimrica hidroflica o lipoflica y
posteriormente moldendolo en discos medicados con un
espesor y rea superficial definidos.
Capa plstica impermeable al frmaco Capa plstica impermeable al frmaco
Capa absorbente
Hoja de aluminio (base oclusiva)
Anillo adhesivo
Reservorio
Sistemas de liberacin va parenteral
Va mucosas: Bd del frmaco limitada por su
permeabilidad a travs de membranas.
Va oral: Variaciones en el transito GI y efecto de
primer paso.
Va parenteral:
.- Inyeccin intravenosa: completa absorcin de
frmacos y rpido alcance del lugar de accin.
.- Va IM o subcutnea: no tan rpida, pero rpida
Eliminacin rpida
(Rpida absorcin pero duracin corta de la accin)
Solucin: Infusin intravenosa
Pros: Se mantiene la dosis teraputica por el tiempo deseado
Contras: Es necesaria la hospitalizacin
DESARROLLO DE FORMULACIONES DE LIBERACIN
CONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOT CONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOT
Disolucin acuosa u oleaginosa de frmaco = reservorio
en el sitio de inyeccin.
Ventajas: Se alcanza un nivel de frmaco
constante y dentro del rango teraputico con
reduccin de la frecuencia de inyeccin.
El efecto (velocidad de absorcin) dp de:
.- Tipo de vehculo
.- FQ del frmaco
.- Interacciones frmaco-vehculo
.- Interacciones frmaco-tejido
SLF activados por presin de vapor
Reservorio: Disolucin de frmaco en una cmara de infusin
l
p d
dt
dV
v
128
14 . 3
4

=
d y l: dimetro interno y longitud de la
cnula de liberacin.
p
v
: Diferencia de pr.de vapor
: Viscosidad de la disolucin
SLF activados magnticamente
Un mecanismo de disparo es incorporado en el equipo
de liberacin. Segn la magnitud y la duracin de la
energa electromagntica el frmaco ser liberado a
diferente velocidad.
Lecitina/DCM
Evaporacin
DCM
(Rotavapor)
Recuperacin
de pelcula
Morfologa
Nmero de
liposomas
Tamao de
liposomas
Microscopa
ptica
Nanosizer
Sonicar (1h)
de pelcula
(agitacin)
Caracterizaci
n de
liposomas
liposomas
Potencial
zeta
Estudio de
liberacin
Porcentaje de
encapsulacin
Zetmetro
Celdas
de Franz
E. UV