PATOLOGIA PERIODONTAL - DP-321, FOP/UNICAMP 1

ÁREAS DE SEMIOLOGIA E PATOLOGIA

PATOGÊNESE DA DOENÇA PERIODONTAL

Introdução:
As reações inflamatórias e imunológicas à placa bacteriana representam as características
predominantes da gengivite e da periodontite. A reação inflamatória é visível, microscópica e
clinicamente, no periodonto afetado e representa a reação do hospedeiro à microbiota da placa e
seus produtos. No capítulo anterior encontramos uma abordagem acerca dos componentes e
características da placa microbiana. O presente capítulo enfatizará o mecanismo pelo qual o
hospedeiro responde a esta agressão microbiana e as alterações patológicas resultantes nos
tecidos periodontais, as quais são clinicamente diagnosticadas; como doença periodontal.
Os processos inflamatórios e imunológicos agem nos tecidos gengivais para proteger
contra o ataque microbiano e impedem os microrganismos de se disseminarem ou invadirem os
tecidos. Em alguns casos, essas reações de defesa do hospedeiro podem ser prejudiciais porque
também são passíveis de danificar as células e estruturas vizinhas do tecido conjuntivo. Além
disso, as reações inflamatórias e imunológicas cuja extensão alcança níveis mais profundos do
tecido conjuntivo, além da base do sulco, podem envolver o osso alveolar nesse processo
destrutivo. Assim, tais processos defensivos podem, paradoxalmente, responder pela maior parte
da lesão tecidual observada na gengivite e na periodontite.
Embora as reações inflamatórias e imunológicas no periodonto possam parecer
semelhantes às observadas em outras partes do corpo, há diferenças significantes. Isto ocorre, em
parte, devido a uma conseqüência da anatomia do periodonto, ou seja, a permeabilidade
característica do epitélio juncional resulta em um processo notavelmente dinâmico envolvendo
células e fluidos, preservando todo o tempo a integridade epitelial através da interface tecido
duro e tecido mole. Além disso, os processos inflamatórios e imunológicos nos tecidos
periodontais não representam respostas a uma espécie microbiana simplesmente, mas a um
grande número de microrganismos e seus produtos, agindo durante um período de tempo
relativamente longo. As bolsas periodontais podem conter mais de 400 espécies diferentes de
microrganismos, cada uma apresentando potenciais diferentes para a indução de doença, os quais
vão variar de acordo com o meio e o estágio de colonização. A doença periodontal tem sido
referida algumas vezes como uma "infecção bacteriana mista" para assinalar que mais de uma
espécie microbiana contribui para o desenvolvimento da doença. As espécies microbianas
interagem e, embora algumas possam não ser patógenos suspeitos, ainda influenciam o processo
da doença, participando através de fatores específicos de crescimento ou defesa que aumentam o
potencial de virulência de outros microrganismos. A microbiota, nas bolsas periodontais,
encontra-se em um estado de fluxo contínuo; espécies que são relevantes em uma fase da doença
podem não ser importantes para uma outra. Em outras palavras, a destruição periodontal pode ser
o resultado da combinação de fatores bacterianos que variam com o tempo, Esta situação
contrasta com a maioria das demais doenças infecciosas clássicas (p. ex., tuberculose, sífilis,
gonorréia), nas quais o hospedeiro enfrenta apenas um, em vez de vários microrganismos, e o
diagnóstico de uma fase ativa da doença está relacionado à presença ou à ausência do patógeno,
sendo, portanto, muito mais simples. Os eventos moleculares que desencadeiam e mantêm as
reações inflamatórias e imune na doença periodontal podem estar sofrendo alterações
constantemente e isso pode ser devido a múltiplas espécies microbianas, muitas das quais são
considerados organismos comensais.
É provável que os atributos de virulência dos microrganismos também estejam
relacionados a um estado inflamatório ou imune próprio do hospedeiro tanto quanto à ação direta
das próprias bactérias. A destruição periodontal poderia ser causada pelas enzimas virulentas
produzidas pelas bactérias que induzem a inflamação, por uma reação imunológica que libera
produtos, ou pelo lipopolissacarídeo, componente da membrana externa dos microrganismos
Gram-negativos.
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Estudos epidemiológicos têm demonstrado que, embora seja freqüente a redução da

altura do periodonto com o avanço da idade, um número relativamente pequeno de indivíduos
em cada grupo etário experimenta destruição periodontal avançada, ou seja, os grupos de risco
existem. Além disso, mesmo no próprio indivíduo, a gravidade da lesão do tecido periodontal
varia freqüentemente de dente para dente e de uma superfície dentária para outra. Assim,
enquanto muitos dentes de um mesmo indivíduo podem exibir perda avançada de inserção do
tecido conjuntivo e do osso alveolar, outros dentes ou superfícies dentárias (áreas) podem não
ser afetados e apresentar um periodonto normal. Por conseguinte, um paciente que é suscetível e
apresenta a doença periodontal não sofre de uma condição homogênea. Cada sítio afetado
representa um microambiente individualizado ou específico. Em algumas áreas, a lesão
inflamatória pode ficar contida na gengiva (gengivite) por períodos de tempo prolongados, sem
qualquer progressão aparente da doença em direção aos tecidos mais profundos. Em outras áreas
pode ocorrer destruição periodontal ativa, podendo ser uma conseqüência de diversos fatores que
serão abordados posteriormente neste capítulo.
Os conceitos atuais em relação à etiologia e à patogênese da doença periodontal são
derivados principalmente dos resultados de estudos epidemiológicos, análises de material de
autópsia e biópsia, ensaios clínicos e experimentos com animais. Observações resultantes de
estudos epidemiológicos indicam de forma consistente que a ocorrência e a extensão da doença
periodontal aumentam com a idade e com a higiene oral inadequada. Estudos sobre a extensão e
a gravidade da doença periodontal modificaram a nossa visão acerca da prevalência e progressão
da doença periodontal destrutiva. Um número relativamente pequeno de indivíduos em cada
grupo etário sofre de destruição periodontal avançada, sendo estes indivíduos responsáveis pela
maioria das áreas que apresentam grave envolvimento periodontal. Além disso, estudos
longitudinais utilizando limites amplos para diagnosticar a doença mostraram que um número
relativamente pequeno de áreas sofre destruição periodontal extensiva em um determinado
período de observação e estas são encontradas em apenas um grupo pequeno da população.
A visão atual pode ser assim resumida: a doença periodontal está relacionada ao
indivíduo; somente alguns experimentam destruição avançada que afeta vários dentes; e a
progressão da doença provavelmente é contínua, com episódios curtos de exacerbação
intercalados com períodos de remissão em sítios localizados.
Indivíduos normais que mantêm um alto padrão de higiene oral não são propensos a
desenvolver gengivite ou doença periodontal. Entretanto, estudos clínicos experimentais de curta
duração demonstraram que os microrganismos começam rapidamente a colonizar as superfícies
dentárias limpas, se a pessoa se abstiver da limpeza mecânica dos dentes; dentro de poucos dias,
os sinais microscópicos e clínicos de gengivite serão aparentes. Estas alterações inflamatórias
são solucionadas ou revertidas quando se retomam as medidas adequadas para a limpeza
dentária. Assim, os microrganismos que formam a placa dental contêm ou liberam componentes
que provocam a gengivite. Estudos clínicos de longa duração evidenciaram a importância da
remoção da placa microbiana subgengival na obtenção do êxito no tratamento da doença
periodontal em humanos.
Além disso, experimentos com animais (especialmente cães e macacos) confirmaram a
etiologia infecciosa das lesões gengivais/periodontais. Por exemplo, observações em longo prazo
em cães indicam que a gengivite só se desenvolve em animais que acumulam depósitos de placa
bacteriana. As alterações inflamatórias permanecem confinadas à área gengival por vários anos,
porém, em algumas áreas, a gengivite se transforma em doença periodontal destrutiva, resultando
em perda do tecido conjuntivo de inserção e osso alveolar. Os resultados das pesquisas indicam
uma forte tendência de que a maioria das formas da doença periodontal é constituída de
alterações associadas à placa que têm início como uma inflamação visível na gengiva. Caso não
seja tratada em alguns indivíduos suscetíveis, a inflamação pode propagar-se envolvendo áreas
mais profundas do periodonto. Não se compreende, atualmente, porque algumas lesões
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permanecem localizadas na porção marginal dos tecidos gengivais, enquanto outras progridem
envolvendo perda do tecido conjuntivo de inserção e osso alveolar de suporte. Os mesmos
argumentos são verdadeiros para algumas áreas no indivíduo suscetível. Obviamente, algum
desequilíbrio da relação hospedeiro-microrganismo está ocorrendo nas lesões destrutivas, o qual
pode ser único para aquela área, ou geral, nos indivíduos com suscetibilidade a doença
periodontal.

Gengiva normal
A gengiva normal é caracterizada clinicamente por sua coloração rósea, consistência
firme e contorno parabólico da margem gengival. As papilas interdentais são firmes, não
sangram a sondagem delicada e ocupam todo o espaço disponível abaixo das áreas de contato. A
gengiva exibe, freqüentemente, uma aparência pontilhada e há uma margem em ponta de faca.
As gengivas normais encontram-se, teoricamente, livres de inflamação histológica, porém, esta
condição ideal somente pode ser conseguida experimentalmente em humanos após o controle
diário da placa supervisionado meticulosamente durante várias semanas. Tais medidas raramente
são praticadas e, assim, as gengivas que são rotineiramente classificadas como gengivas
“clinicamente sadias” não são tão perfeitas do ponto de vista histológico quanto às descritas
como "gengivas normais". As gengivas clinicamente sadias seriam representadas tipicamente por
aquele nível de normalidade obtido por pacientes que mantêm um padrão satisfatório e regular
de controle de placa.
A gengiva normal que se encontra livre de acúmulo "significante" de células
inflamatórias pode ser mais bem descrita como gengiva primitiva. Portanto, há tipos de gengivas
sadias; uma que apresenta uma condição bastante saudável ou estágio "primitivo", que
histologicamente apresenta pouco ou nenhum infiltrado inflamatório, e a "gengiva clinicamente
sadia”, que parece semelhante do ponto de vista clínico, porém exibe um infiltrado inflamatório
como característica histológica. É esta gengiva sadia que encontramos nos exames clínicos das
situações diárias. A superfície da "gengiva primitiva" é revestida por um epitélio queratinizado,
que se fusiona com o epitélio juncional, sendo firmemente aderida à superfície dentária por meio
de hemidesmossomos. Até mesmo no estado primitivo podem ser observados leucócitos, por
exemplo, neutrófilos e macrófagos, no epitélio juncional. Abaixo dos epitélios oral e juncional
está o tecido conjuntivo, com fibras colágenas proeminentes, as quais mantêm a forma dos
tecidos e ajudam na união relativamente fraca dos hemidesmossomos do epitélio juncional ao
dente. Imediatamente abaixo do epitélio juncional, há um plexo microvascular que alimenta o
epitélio com vários nutrientes, células de defesa e moléculas. Um infiltrado inflamatório discreto
pode ser observado junto aos vasos. Análise morfométrica da gengiva primitiva revela que cerca
de 40% do seu volume são ocupados por estruturas epiteliais (epitélio oral 30%, epitélio
juncional 10%) e 60% por componentes do tecido conjuntivo, principalmente fibras colágenas,
matriz e células, vasos e nervos.
Gengivas sadias apresentam infiltrado de neutrófilos associados ao epitélio juncional e de
linfócitos no tecido conjuntivo subjacente. Mesmo neste estágio inicial da inflamação, que não é
detectável clinicamente, pode se observar depleção do colágeno na área infiltrada, juntamente
com aumento das estruturas vasculares. A região do sulco gengival recebe exsudato e transudato,
além de proteínas plasmáticas, que deixaram os vasos e se deslocam através dos tecidos para
criar o fluido gengival. Nesta fase, o infiltrado pode ocupar até 5% do volume do tecido
conjuntivo, sendo composto por monócitos, macrófagos, linfócitos e neutrófilos. Estas células
são encontradas tanto no epitélio juncional quanto no tecido conjuntivo das gengivas
clinicamente sadias. Os neutrófilos predominam na região sulcular e parecem migrar
continuamente através do epitélio juncional para o sulco. O recrutamento de leucócitos,
predominantemente PMNs, dos tecidos para a região do sulco gengival deve-se às ações
quimiotáticas dos sistemas do hospedeiro (interleucina 8, componente do complemento CSa,
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leucotrieno 134, etc.) e aos produtos microbianos (fMet-Leu-Phe, lipopolissacarídeo, etc.). Com
posterior depósito de placa e o desenvolvimento da gengivite clínica, há um aumento acentuado
nos leucócitos recrutados para a área. Um efeito adicional da inflamação, que estimula o rápido
acúmulo de leucócitos, é a regulação das moléculas de adesão sobre as células endoteliais,
mediada pela citocina pró-inflamatória. Isto estimula os leucócitos, particularmente os PMNs,
nos estágios iniciais, a aderirem às vênulas pós-capilares e a iniciarem o deslocamento através do
vaso para o sulco gengival. Esta regulação das moléculas de adesão (ICAM-1 e ELAM-1) foi
demonstrada na gengiva sadia e durante a gengivite experimental com aumento concomitante no
infiltrado de leucócitos, que corresponde ao número de dias de acúmulo de placa.
A gengiva clinicamente sadia parece enfrentar a agressão microbiana sem progredir para
uma condição de doença, provavelmente devido a vários fatores defensivos, os quais incluem o
efeito antimicrobiano dos anticorpos; a função fagocitária dos neutrófilos e macrófagos; o efeito
destrutivo do complemento sobre os microrganismos; a descamação regular das células epiteliais
para a cavidade oral; a barreira epitelial intacta e o fluxo positivo do fluido do sulco gengival,
que pode remover os microrganismos e seus produtos nocivos. Todos esses fatores podem agir
simultaneamente para reduzir a carga bacteriana, prevenindo uma resposta excessiva dos
sistemas de defesa do tecido, o que resultaria na formação de uma lesão. A interação hospedeiro-
microrganismo, que constitui a situação da gengiva primitiva e da gengiva clinicamente sadia,
sofre alterações evidentes com o desenvolvimento subseqüente da gengivite e da periodontite.

Transição saúde – doença gengival e periodontal:

A gengivite ocorrerá se houver acúmulo suficiente de placa, de modo que os produtos
microbianos iniciarão uma resposta inflamatória substancial. Tal resposta pode ser modificada
por hormônios, como no caso de puberdade ou gravidez ou por medicamentos tais como
fenitoina, ciclosporina ou nifedipina. As lesões causadas pela gengivite são acompanhadas de
uma perda mais pronunciada de colágeno, embora em áreas discretas, causando alterações na
forma tecidual. A resposta da gengivite também pode iniciar e perpetuar respostas imunes aos
microrganismos orais, porém, o nível da resposta será consideravelmente menor do que a intensa
destruição tecidual e a perda óssea observada nas lesões periodontais. A gengivite pode persistir
em algumas áreas por muitos anos, sem que haja perda considerável de inserção periodontal,
destruição do ligamento periodontal ou evidência de perda óssea. Algumas pessoas (e áreas)
podem desenvolver periodontite a partir das lesões de gengivite, enquanto outras permanecem
resistentes e apresentam apenas gengivite como resposta ao acúmulo de microrganismos da
placa. Indivíduos que apresentam falhas evidentes na resposta inflamatória, por exemplo,
depleção ou disfunção dos neutrófilos, podem desenvolver rapidamente periodontite grave. Além
disso, parece haver predisposição genética para as formas precoce e adulta da periodontite,
embora ainda haja certa controvérsia. Há um conjunto de evidências que sugere que a resposta
imune do hospedeiro aos patógenos da periodontite pode ser bastante diferente nas pessoas
afetadas pela periodontite adulta e naquelas resistentes a esta doença, nas quais não haveria
evolução além da gengivite. Há também evidências de que os anticorpos protetores aumentam,
após a introdução da terapia periodontal inicial, enquanto os indivíduos que exibem resultados
insatisfatórios após a terapia periodontal possuem anticorpos menos funcionais.
Concluindo, a inflamação gengival é o resultado de uma sobrecarga bacteriana que se
deve, provavelmente, ao controle inadequado da placa. Alterações nos sistemas imunológico ou
inflamatório podem provocar inflamação gengival patente. A instalação da periodontite crônica
requer alguma predisposição adicional relacionada ao hospedeiro, tal como insuficiência de
neutrófilos, forte ataque microbiano, ou incapacidade de produzir resposta imune efetiva aos
microrganismos presentes na placa.
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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Inflamação gengival
Após 10 a 20 dias de acúmulo de placa, sinais clínicos de gengivite se estabelecem na
maioria das pessoas, embora haja grandes variações, com alguns indivíduos sendo
intrinsecamente resistentes e outros mais propensos à gengivite clínica. Esta gengivite
caracteriza-se por vermelhidão e tumefação gengiva e uma tendência aumentada de sangramento
dos tecidos moles à sondagem delicada. Ainda nesta fase, os sinais clínicos são reversíveis, caso
a placa microbiana seja removida e medidas eficazes de controle da placa sejam instituídas.
As alterações clínicas podem parecer sutis nos estágios iniciais da gengivite, entretanto,
as alterações histopatológicas subjacentes são bastante acentuadas. Alterações na rede vascular
ocorrem com a abertura de muitos capilares. Os fluidos e as proteínas exsudativas causam a
tumefação dos tecidos, ocorrendo um influxo de células inflamatórias no tecido conjuntivo
subjacente ao epitélio juncional. O infiltrado de células inflamatórias compreende
principalmente os linfócitos, macrófagos e neutrófilos. À medida que o infiltrado celular se
desenvolve, as composições estrutural e celular dos tecidos sofrem alterações.
Um estudo sobre a gengivite experimental em cães comparou a composição celular e
estrutural da área afetada antes e durante o desenvolvimento da gengivite, por um período de 28
dias. Neste estudo, permitiu-se o acúmulo de placa em dentes de cães com gengiva inicialmente
normal e biópsias foram realizadas durante vários intervalos de tempo. O tecido normal (Dia 0) é
referido abaixo como tecido conjuntivo não-infiltrado e a área alterada como tecido conjuntivo
infiltrado. No dia 0, a unidade gengival normal não exibe, virtualmente, células inflamatórias e é
composta de aproximadamente 40-45% de epitélio e 55-60% de tecido conjuntivo. A zona de
tecido conjuntivo não-infiltrado consiste em colágeno (60%), fibroblastos (13%), vasos (7%) e
outros componentes teciduais, tais como matriz intercelular e nervos (20%). Após a instalação
do acúmulo de placa, neutrófilos e leucócitos mononucleares se deslocam rapidamente para esta
área. Tem início a formação de tecido conjuntivo infiltrado, que aumenta de volume durante o
período de 28 dias, ficando infiltrado por linfócitos, plasmócitos e macrófagos, que aderem à
matriz de colágeno e permanecem, enquanto os neutrófilos continuam a se deslocar para o sulco
gengival. Hipóteses atuais sugerem que os linfócitos que são sensibilizados para os antígenos
periodontalmente relevantes serão preferencialmente mantidos nos tecidos periodontais. Com o
influxo extensivo de leucócitos, há redução acentuada na quantidade de colágeno e fibroblastos e
aumento no volume do tecido residual (matriz intercelular, colágeno decomposto, exsudato,
células degeneradas ou mortas) e dos vasos sangüíneos pequenos.
A progressão da inflamação gengival e periodontal pode ser classificada em quatro
estágios: inicial, precoce, estabelecido e avançado. As lesões inicial e precoce representam a
histopatologia das fases clinicamente "agudas" ou iniciais da gengivite, enquanto a lesão
estabelecida reflete a histopatologia da forma da gengivite "crônica". A descrição histopatológica
da lesão avançada reflete a progressão da gengivite para periodontite. Essas discussões foram
baseadas nas informações predominantes obtidas principalmente de material de biópsia de
animais e algumas amostras de adolescentes humanos. Em humanos, as situações da gengiva
primitiva ou não infiltrada histologicamente sadia são quase impossíveis de se obter. Por
conseguinte, a descrição sobre a progressão da lesão é predominantemente baseada em
experimentos com não-humanos. As fases clássicas da inflamação “aguda” e “crônica” não são
facilmente aplicadas na doença periodontal, provavelmente porque em muitas situações de saúde
clínica ocorre uma lesão similar a uma lesão aguda. Subseqüentemente, há superposição das
alterações inflamatórias crônicas, de tal modo que os elementos agudos e crônicos coexistem nas
lesões precoces, estabelecidas e avançadas.
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Lesão gengival inicial

A inflamação se desenvolve rapidamente à medida que a placa é depositada sobre o
dente. Em 24 horas, alterações acentuadas são evidentes no plexo microvascular, sob o epitélio
juncional, quando maior quantidade de sangue chega à área. A dilatação das arteríolas, capilares
e vênulas do plexo dentogengival é evidente sob o aspecto histopatológico. Há um aumento da
pressão hidrostática na microcirculação, com a formação de espaços intercelulares entre células
adjacentes dos capilares endoteliais. Isto provoca aumento na permeabilidade da rede
microvascular, de modo que os fluídos e proteínas escoem para os tecidos.
À medida que a lesão evolui, o fluxo do fluido do sulco gengival aumenta, ocorre a
diluição de substâncias nocivas tanto para o tecido quanto para o sulco. As bactérias e seus
produtos podem, então, ser difundidos para o sulco. As proteínas plasmáticas que escapam da
microcirculação incluem proteínas defensoras como anticorpos, componentes do sistema do
complemento e inibidores da protease, além de outras macromoléculas. Pode-se identificar
prontamente este fluxo do sulco gengival colocando-se tiras de filtro de papel na margem
gengival. O volume do exsudato é proporcional à gravidade da inflamação gengival presente. Os
componentes do fluido do sulco gengival são considerados bons indicadores do processo
inflamatório, sendo atualmente descritos como indicadores de diagnóstico da doença periodontal.
Concomitantemente com estas alterações vasculares, o deslocamento dos leucócitos do
sistema vascular dentogengival é reforçado pelas moléculas de adesão, molécula 1 de adesão
intercelular (ICAM-1) e molécula 1 de adesão do leucócito ao endotélio (ELAM-1) e outras
adesinas. Estas moléculas ajudam o leucócito a aderir às vênulas pós-capilares e a deixarem o
vaso sanguíneo. Os leucócitos migram sob um gradiente quimiotático até o sulco. Os linfócitos
podem ficar retidos nos tecidos quando em contato com antígenos, citocinas ou moléculas de
adesão, não sendo assim perdidos através do epitélio juncional em direção à placa e à cavidade
oral, como acontece com os neutrófilos. A maioria dos linfócitos possui a capacidade de produzir
receptores CD44 nas suas superfícies, o que permite a adesão da célula à estrutura do tecido
conjuntivo.
A resposta celular fica bem estabelecida, provavelmente, por volta de dois a quatro dias
do início do acúmulo da placa, sendo auxiliada por substâncias quimiotáticas oriundas da
microbiota da placa, bem como das células e secreções do hospedeiro. Os leucócitos seguem
através do tecido conjuntivo e a maior parte fica acumulada na região do epitélio juncional e do
sulco gengival. Os neutrófilos entram no sulco gengival, sendo freqüentemente denominados
leucócitos do sulco.

Lesão gengival precoce

A lesão gengival precoce ocorre aproximadamente sete dias após o acúmulo de placa. Em
virtude das acentuadas variações individuais encontradas nos seres humanos, este período de
tempo é aproximado, embora em modelos com animais esta variação possa ser bem menor. A
variação observada entre os seres humanos pode ser devida às diferenças na capacidade de
retenção da placa, ou às diferenças entre as características individuais, como, por exemplo, os
níveis hormonais. Sob o aspecto histológico, os vasos que se encontram abaixo do epitélio
juncional permanecem dilatados, mas a sua quantidade aumenta em função da abertura das redes
capilares anteriormente inativas. Linfócitos e neutrófilos predominam nesta fase e uma
quantidade muito pequena de plasmócitos é observada na lesão. Nesta fase, o infiltrado de
células inflamatórias pode representar até 15% do volume do tecido conjuntivo. No interior da
lesão, ocorre a degeneração dos fibroblastos, provavelmente através de apoptose, permitindo
maior infiltração dos leucócitos. Do mesmo modo, ocorre a destruição do colágeno na área
infiltrada sendo isto necessário para que os tecidos possam ser empurrados, acomodando o
infiltrado celular. Nesta fase, alterações inflamatórias são detectáveis através do exame clínico e,
por volta do final da segunda semana de acúmulo de placa, depósitos subgengivais podem ser
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observados. As células basais do epitélio juncional e sulcular proliferam, numa tentativa do

organismo de reforçar a barreira inata contra a placa. Cristas epiteliais podem ser vistas
invadindo a porção coronária da lesão. A duração da lesão precoce em humanos não foi ainda
determinada. Esta lesão pode persistir por muito mais tempo do que o esperado e a variabilidade
do tempo necessário para produzir uma lesão estabelecida pode refletir a variação da
suscetibilidade no próprio indivíduo e entre indivíduos diferentes.

A lesão gengival estabelecida:

Em geral, há uma intensificação do estado inflamatório à medida que a exposição à placa
persiste. Há aumento na exsudação do fluido e na migração dos leucócitos para o tecido e sulco
gengivais. Clinicamente, esta lesão exibirá edema maior do que na gengivite precoce. A lesão
estabelecida é aquela dominada por plasmócitos. Diversos pesquisadores relataram serem
necessárias apenas três a quatro semanas de acúmulo de placa para a formação de uma lesão
dominada por plasmócitos. Entretanto, mesmo após seis meses negligenciando a higiene oral, a
fração de plasmócitos constitui apenas 10% do infiltrado celular, não sendo claramente a célula
dominante. Portanto, a lesão estabelecida em humanos requer muito mais tempo para ocorrer do
que em animais.
Na lesão estabelecida clássica, observa-se grande número de plasmócitos maduros
situados principalmente na porção coronária do tecido conjuntivo, bem como ao redor dos vasos.
A perda de colágeno continua a ocorrer nas direções lateral e apical, à medida que o infiltrado
celular sofre expansão, resultando em espaços destituídos de colágeno que se estendem mais
profundamente nos tecidos, os quais se encontram então disponíveis para a infiltração dos
leucócitos. Neste período, o epitélio dentogengival continua a proliferar e as cristas se
prolongam no sentido do tecido conjuntivo, numa tentativa de manter a integridade epitelial e
formar uma barreira contra a penetração microbiana. O epitélio da bolsa não está aderido à
superfície dentária e encontra-se densamente infiltrado de leucócitos, predominantemente
neutrófilos, que migram através do epitélio para o sulco gengival ou para a bolsa. Em
comparação com o epitélio juncional original, o epitélio da bolsa é mais permeável à passagem
das substâncias para dentro e fora dos tecidos conjuntivos subjacentes, podendo sofrer
ulcerações temporárias.
Dois tipos de lesão estabelecida parecem existir. No primeiro, a lesão permanece estável e não
progride por meses ou anos; no segundo, a lesão se toma mais ativa e se transforma em lesão
destrutiva progressiva. Existem controvérsias acerca da natureza desta transformação e uma
mudança do domínio da célula T para a célula B parece ser necessária para a conversão da
estabilidade em atividade.

Lesão gengival - periodontal avançada

Na medida em que ocorre o aprofundamento da bolsa, provavelmente devido à expansão
do epitélio em direção apical, a placa prossegue em seu crescimento no sentido apical,
desenvolvendo-se nesse nicho ecológico de anaerobiose. O infiltrado inflamatório propaga-se
lateralmente e, mais ainda, em sentido apical no tecido conjuntivo. A lesão avançada possui
todas as características de lesão estabelecida, mas com diferenças importantes, representadas por
perda do osso alveolar, dano extenso às fibras, migração apical do epitélio juncional a partir da
junção cemento-esmalte, e manifestações disseminadas de danos inflamatórios e
imunopatológicos aos tecidos. A lesão não é mais localizada e o infiltrado de células
inflamatórias se estende lateral e apicalmente para o tecido conjuntivo. Existem semelhanças
importantes entre a lesão estabelecida da "gengivite crônica" e a lesão avançada da "periodontite
crônica".
Em resumo; há muitos fatores desconhecidos no que se refere à importância do tempo na
progressão da condição de gengiva sadia para gengivite e para periodontite. Além disso, há uma
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variabilidade relativa à área e ao indivíduo nos fatores de exacerbação e na suscetibilidade inata.

A condição de gengiva primitiva é raramente obtida e em humanos a lesão inicial é
provavelmente a situação fisiológica ou clinicamente normal. A condição primitiva é apenas uma
condição experimental. A transformação de uma situação clinicamente sadia para um estado
clinicamente inflamado (gengivite ou periodontite) deve envolver uma alteração na situação
microbiana, na resposta do hospedeiro, ou em ambas. Com o início da gengivite, clinicamente
gengivite precoce, a histopatologia dos tecidos será semelhante à da lesão precoce. Esta lesão
precoce possui poucos plasmócitos, enquanto na lesão estabelecida os plasmócitos são
predominantes. Todavia, em experimentos envolvendo gengivite de longa duração ou gengivite
estabelecida, a predominância de plasmócitos não é comumente observada, o que sugere que esta
característica da lesão estabelecida não ocorre em seres humanos, embora possa ocorrer em
animais. As lesões estabelecidas, ou lesões com infiltração extensiva de plasmócitos podem, de
fato, ser lesões de periodontite precoce. Parece que em humanos adultos, uma lesão
histopatológica estabelecida com predominância de plasmócitos deve ser provavelmente do tipo
que sofrerá perda óssea ou continuará a desenvolver perda óssea num futuro próximo. A
tendência apresentada por um indivíduo ou área para a formação de um infiltrado extenso de
plasmócitos pode indicar incapacidade de defesa contra as bactérias periodontopatogênicas e,
portanto, predisposição ao desenvolvimento da periodontite.

ETIOLOGIA E PATOGÊNESE DA DOENÇA PERIODONTAL

O acúmulo de placa microbiana na superfície dentária adjacente aos tecidos gengivais

promove o contato das células do epitélio do sulco e epitélio juncional com produtos residuais,
enzimas e componentes da superfície das bactérias em colonização. Com o crescimento da massa
bacteriana, tais substâncias causam uma irritação maior nos tecidos do hospedeiro. As células
epiteliais, ativadas pelas substâncias microbianas, produzem citocinas pró-inflamatórias e outros
mediadores químicos da inflamação. Estes mediadores iniciam uma resposta inflamatória no
interior dos tecidos, que acompanha a resposta inflamatória clássica. Ocorre edema nos tecidos à
medida que há acúmulo de fluido, se inicia a infiltração celular e se desenvolve a gengivite
clínica. Nos estágios iniciais, há predominância de neutrófilos (PMN) devido à mobilidade e à
flexibilidade destas células, e aos efeitos das moléculas de adesão sobre os vasos sangüíneos, que
aderem preferencialmente aos PMNs nos primeiros estágios da inflamação. Além disso, um
gradiente quimiotático se desenvolve a partir do sulco para o tecido conjuntivo, atraindo os
PMNs na direção do sulco gengival. Os fatores quimiotáticos incluem proteínas e peptídeos
microbianos, como por exemplo, a extremamente potente fMet-Leu-Phe (FMLP) e fatores
quimiotáticos do hospedeiro, moléculas produzidas por neutrófilos (como o leucotrieno 134) e
moléculas derivadas da ativação do sistema do complemento (C5 a).
Assim, os PMNs são atraídos para a área juntamente com outros leucócitos, tais como
monócitos, macrófagos e linfócitos. Os macrófagos são, provavelmente, o único tipo de célula,
além dos neutrófilos, que desempenha um papel de utilidade no sulco; eles fagocitam os PMNs
mortos ou que estão morrendo, removendo-os da área. Isto é de grande utilidade para o
hospedeiro, uma vez que os PMNs que estão morrendo ou os superativados são capazes de
realizar a degranulação, que é a liberação de suas enzimas de maneira incontrolada, causando
danos maiores aos tecidos do hospedeiro e posterior exacerbação da inflamação. A outra função
importante desta célula, ou seja, o papel de apresentadora de antígenos, não pode realizar-se no
sulco devido à impossibilidade de retomar para os tecidos e vasos linfáticos do hospedeiro, onde
completaria esta função. Moléculas de adesão, como a CD44, são capazes de fixar estas células
no interior dos tecidos, de modo que possam desempenhar a sua função e não sejam perdidas
para o sulco. Essas moléculas são reguladas (aumentam em número) durante a inflamação por
ação de diversas citocinas pró-inflamatórias, produzidas por uma variedade de células. Além
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disso, o papel das moléculas de adesão específicas, como, por exemplo, a ICAM-1, no epitélio
juncional, pode auxiliar os movimentos dos PMNs para o sulco e são, de fato, reguladas pela
ação direta dos produtos bacterianos e pelas citocinas produzidas pelo PMN. Assim, os PMNs
chegam ao sulco em grandes quantidades, iniciando a sua função de fagocitose de bactérias,
auxiliados pelo complemento e anticorpos (opsoninas). A presença dos receptores Fc para
moléculas de anticorpos nos PMNs é necessária para a função antimicrobiana dos anticorpos.
Variações nos receptores Fc podem causar predisposição à doença periodontal, assim como
qualquer redução no número ou função do PMN. Outro fator variável relativo ao acúmulo de
PMNs nos tecidos é a quantidade de moléculas de adesão endoteliais ou leucocitárias. A
importância destas moléculas é confirmada pela ampla destruição periodontal observada,
doenças tais como a Deficiência de Adesão Leucocitária, onde ocorre a perda literal dos dentes
assim que erupcionam e, embora os vasos possuam grandes quantidades de PMNs, eles são em
pequeno número nos tecidos e sulco.
À medida que a inflamação prossegue, o processo imunológico é iniciado (se esta for a
resposta inicial a esses antígenos) ou é reativado (resposta típica). Na iniciação da resposta
imune, as células de Langerhans no interior do epitélio apreendem o material antigênico
proveniente dos microrganismos, levando-o para o tecido linfóide, onde o apresentam para os
linfócitos. Esta apresentação provoca o retomo dos linfócitos envolvidos para a área de
exposição microbiana, onde as células B são transformadas em plasmócitos, produzindo
anticorpos, ou as células T começam a auxiliar esta resposta humoral e a desenvolver respostas
imunes mediadas pela célula contra esses microrganismos. A produção de anticorpos pode ser
local ou sistêmica e estes agem agregando ou formando grumos de microrganismos, evitando a
aderência destes últimos ao epitélio, atuando junto com o complemento para destruí-los, e, em
associação com os PMNs, aumentando a eficácia da fagocitose (opsonização). Tanto o número
de anticorpos quanto a sua função são importantes; indivíduos capazes de produzir resposta
imune efetiva podem ser mais resistentes à periodontite do que aqueles cujas respostas imunes
apresentam deficiência na quantidade ou na qualidade.
O acúmulo de PMNs e a atividade no sulco provocam a liberação de muitas enzimas, o
que produz efeitos nocivos para os tecidos do hospedeiro, assim como para os microrganismos.
Além disso, o infiltrado imunológico precisa de espaço no periodonto para iniciar sua função e
deve ocorrer a perda dos componentes estruturais para que se crie espaço físico para os
leucócitos infiltrantes. Adicionalmente, à medida que as camadas epiteliais vão sendo destruídas,
ocorre um novo crescimento epitelial em uma área mais apical, juntamente com a formação da
bolsa. Com a extensão do infiltrado, a reabsorção óssea ocorre a fim de criar mais espaço para as
células de defesa. Há formação de tecido de granulação, ricamente vascularizado e repleto de
plasmócitos que produzem anticorpos. Este tecido ocupa mais espaço e muitas células, no seu
interior, produzem enzimas e citocinas que degradam a matriz, e que causam também a
destruição direta ou indireta do tecido conjuntivo e do osso. Finalmente, se não houver controle,
os microrganismos continuarão a produzir material nocivo para o hospedeiro, este continuará
com sua resposta frustrada contra esses produtos, ocorre o aprofundamento da bolsa, expansão
do tecido de granulação, perda óssea e do ligamento periodontal, além de perda eventual das
estruturas de sustentação, causando a esfoliação.
A patogênese da doença periodontal provoca a destruição das estruturas de sustentação
de um dente, como resultado da ação ineficaz e frustrada do sistema de defesa do hospedeiro em
resposta ao acúmulo de placa microbiana. Este processo patogênico apresenta diferenças na
extensão e gravidade no próprio indivíduo e entre indivíduos diferentes, e as razões para isto são
multifatoriais. Entretanto, existe atualmente um reconhecimento crescente de que há um forte
componente genético na suscetibilidade à doença periodontal. A placa microbiana desempenha
um papel fundamental no processo patogênico, de modo que o único método universalmente
aceito para interromper a destruição periodontal é o emprego de uma estratégia antimicrobiana,
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na qual o alisamento radicular e a manutenção escrupulosa da higiene oral são geralmente

eficazes.
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PROCESSOS PATOLÓGICOS

Processos destrutivos microbianos

A doença periodontal é iniciada e mantida por fatores oriundos da microbiota
subgengival. Algumas dessas substâncias podem causar injúria direta às células e aos tecidos do
hospedeiro. Outros componentes microbianos podem ativar o processo inflamatório ou o sistema
imune celular e humoral, o que secundariamente danifica o periodonto. É a última via a
responsável pela maior parte das injúrias periodontais.
Microrganismos presentes na placa podem prejudicar os componentes celulares e
estruturais do periodonto, através da liberação de produtos proteolíticos e nocivos. Deve ser
considerada tanto a produção de substâncias nocivas pela microbiota da bolsa gengival, quanto a
invasão microbiana dos tecidos moles. Embora haja numerosos relatos sobre a invasão
microbiana na periodontite de início precoce, o significado dessas observações ainda precisa ser
elucidado. Nas demonstrações da invasão in vivo, as evidências são conflitantes. Ainda que haja
a presença de bactérias no interior dos tecidos, não se sabe se isto representa uma invasão
verdadeira (ou seja, colonização e proliferação microbiana no interior dos tecidos) ou o
deslocamento da bactéria para os tecidos moles durante os estágios avançados da doença.
Os microrganismos produzem uma grande variedade de enzimas solúveis que digerem as
proteínas e outras moléculas do hospedeiro, desse modo produzindo nutrientes para o
crescimento. Eles também liberam muitos produtos metabólicos, como amônia, indol, sulfeto de
hidrogênio e ácido butírico. Dentre as enzimas liberadas pelas bactérias, encontram-se as
proteases capazes de digerir colágeno, elastina, fibronectina, fibrina e diversos outros
componentes da matriz intercelular do tecidos epitelial e conjuntivo.
Apesar da capacidade dos microrganismos de produzir uma multiplicidade de proteases,
a principal atividade da protease no sulco gengival é, provavelmente, aquela que se origina do
hospedeiro sendo, portanto, valioso mencionar as proteases do hospedeiro no contexto das
proteases microbianas. As metaloproteinases da matriz (MMP), provenientes de células
semelhantes aos neutrófilos e fibroblastos, são ativas no sulco gengival. Os fragmentos de
colágeno predominantes no sulco são aqueles resultantes da ação da protease do hospedeiro e
não a microbiana, enfatizando a sobreposição da contribuição do hospedeiro para a atividade da
protease no sulco.
O efeito de muitos produtos estruturais, enzimáticos e residuais consiste em estimular,
provavelmente de maneira nociva, a produção de citocina celular do hospedeiro. As citocinas
assim produzidas são predominantemente pró-inflamatórias e possuem múltiplos efeitos,
servindo para intensificar a resposta inflamatória. Os lipopolissacarídeos - LPS (endotoxinas)
dos microrganismos Gram-negativos são capazes de suscitar tanto uma resposta inflamatória
quanto uma resposta imune, quando da sua interação com as células do hospedeiro. Muitas das
funções atribuídas aos LPS no passado deviam-se às suas ações de estímulo à produção de
citocina, assim como às moléculas da membrana externa, proteínas e enzimas que se ligam às
moléculas do LPS. Demonstrou-se também que os LPS apresentam profundos efeitos sobre o
sistema de coagulação sangüínea e sobre o sistema do complemento, resultando na alteração da
hemostasia e na formação de vários peptídeos pró-inflamatórios. Numerosas são as propriedades
atribuídas ao LPS e aos ácidos lipoteicos (LTA) dos microrganismos Gram-positivos. LPS, LTA
e proteínas ou polissacarídeos específicos produzidos e liberados pelos microrganismos
subgengivais, ativam os mediadores químicos da inflamação, causando aumento da
permeabilidade vascular e estimulando, através de ações quimiotáticas, o deslocamento das
células inflamatórias para os tecidos. Fazem ainda que as células de defesa liberem agentes e
citocinas pró-inflamatórias. As respostas imunes aos microrganismos são direcionadas,
principalmente, contra as proteínas e os polissacarídeos da membrana externa, e contra as
enzimas e toxinas liberadas fora da célula. Essas reações imunes liberam citocinas e mediadores
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pró-inflamatórios adicionais, o que, por sua vez, causa o aumento da inflamação, com maiores
danos ao hospedeiro. Uma dificuldade importante no planejamento e desenvolvimento de uma
vacina eficaz para a prevenção da doença periodontal é a multiplicidade de patógenos
periodontais suspeitos. Embora se obtenha o sucesso na erradicação de uma espécie ou cepa
microbiana, outros membros da extensiva flora podem substituí-la, desempenhando o seu papel
no processo patogênico.
Em resumo, os microrganismos são capazes de produzir uma variedade de substâncias
que causam danos ao hospedeiro, direta ou indiretamente. O efeito prejudicial mais importante
pode ser da própria resposta imune do hospedeiro aos antígenos apresentados pelos
microrganismos.

PROCESSOS DE DEFESA DO HOSPEDEIRO

Para que a patogênese da doença periodontal seja compreendida, é necessário descrever
vários processos inflamatórios e imunológicos. Estes mecanismos de defesa encontram-se
intrinsecamente relacionados e, juntos, formam a resposta do hospedeiro à injúria. As reações do
hospedeiro ao parasita também podem ser divididas em inatas (não-específicas) e adaptativas
(específicas). As reações inatas incluem a resposta inflamatória e não envolve mecanismos
imunológicos. As reações adaptativas tendem a se mais efetivas, visto que a resposta do
hospedeiro é uma resposta imunológica feita sob medida para os patógenos que causam a
agressão.
Mecanismos imunes inatos agem sem qualquer contato prévio com o microrganismo
causador da doença. Estes mecanismos incluem as barreiras físicas da pele ou superfícies
epiteliais da mucosa e os aspectos vascular e celular das respostas inflamatórias. O hospedeiro
possui um repertório extenso de respostas de defesa para evitar a invasão dos patógenos. As
respostas efetivas resultam em um reparo rápido da lesão (p. ex., um abscesso estafilocócico que
sofre reparo) ou ausência de lesão (p. ex., infecção por varíola em um hospedeiro vacinado com
sucesso). Uma resposta ineficaz pode resultar numa lesão crônica, que não sofre reparo (p. ex.,
tuberculose) ou, se excessivamente distribuída, numa lesão na qual as respostas do hospedeiro
são os aspectos mais significativos do processo destrutivo (p. ex., artrite reumatóide ou asma).
Segundo a descrição clássica, a inflamação é uma área que, sob o aspecto macroscópico,
apresenta vermelhidão e edema, sendo quente e dolorida, com perda de função em áreas
especificas. A vermelhidão e o calor devem-se à vasodilatação e ao aumento do fluxo sangüíneo.
O edema é conseqüência do aumento da permeabilidade vascular e escoamento das proteínas
plasmáticas, o que cria um potencial osmótico que atrai fluido para os tecidos. Em relação às
alterações vasculares, ocorre um acúmulo de células inflamatórias no infiltrado da lesão. A dor é
uma ocorrência rara na doença periodontal, particularmente nos estágios iniciais, todavia, pode
ocorrer em virtude do estímulo dos nervos aferentes pelos mediadores químicos da inflamação
(gengivite ulcerativa necrosante aguda, onde a destruição rápida do tecido é uma ocorrência
típica) e da pressão devido ao grande aumento da tensão tissular (típico em abscessos
periodontais). A perda de função é representada nas articulações edematosas. Um exemplo é a
redução da abertura ou trismo da mandíbula, em alguns casos associada à pericoronarite na
região do terceiro molar. Uma manifestação periodontal de perda de função seria a função
reduzida dos dentes que apresentam mobilidade após a periodontite.

MOLÉCULAS, CÉLULAS E PROCESSOS INFLAMATÓRIOS.

Proteinases e inibidores
A doença periodontal provoca a degradação tecidual e, portanto, as proteases, tanto do
hospedeiro quanto dos microrganismos, são fundamentais para o processo destrutivo. As
proteinases, como o nome sugere, são aquelas moléculas que dividem as proteínas através da
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hidrólise de ligações peptídicas. Estas enzimas proteolíticas podem ser classificadas em dois
tipos principais: endopeptidases (proteinases) e exopeptidases, dependendo do local de atividade
da enzima no seu substrato. As enzimas da primeira categoria segmentam as ligações no seu
substrato dentro da cadeia de polipeptídios, enquanto as exopeptidases dividem o seu substrato
apenas um ou dois resíduos a partir do final da cadeia de polipeptídios. Nas duas últimas
décadas, numerosos estudos foram realizados a fim de se ter certeza sobre a atividade e
concentração da endopeptidase no sulco gengival. Esses estudos incluem a gengivite
experimental (nos quais voluntários se abstêm de realizar a higiene oral durante várias semanas),
estudos seccionais (com pacientes que apresentam periodontite) e estudos longitudinais antes e
depois do tratamento periodontal. Em muitos casos, tentou-se avaliara atividade da proteinase
medindo-se a atividade da enzima, embora tenham sido usados também imunoensaios. Em vários
destes estudos, tentou-se também fazer uma associação com a gravidade da doença, tendo-se
constatado, em muitos casos, uma associação positiva ou uma redução dos níveis de proteinase
com o tratamento. A atividade da endopeptidase, incluindo a colagenase, semelhante à elastase e
à tripsina, assim como proteinases serina e cisteina também foram detectadas em
homogeneizados do tecido gengival. Além disso, demonstrou-se recentemente a associação da
atividade ativadora do plasminogênio tissular com o revestimento epitelial do sulco.
A liberação das proteases na gengiva e na área do sulco promove reações inflamatórias e
contribuí para causar dano ao tecido conjuntivo por diversas vias. Ao contrário, os inibidores da
protease servem como moduladores da função da protease na área e minimizariam o processo
inflamatório. Todas as endopeptidases derivadas do hospedeiro que são liberadas no sulco
gengival podem ser inibidas pela função combinada da macroglobulina alfa-2 (α2-M) e da
antitripsina alfa-1 (α1-AT). De fato, demonstrou-se a inibição da colagenase gengival pela α2-
M, sendo a colagenase do leucócito polimorfonuclear (PMN) inibida pela α1-AT. As
colagenases bacterianas também podem ser inibidas pelos inibidores da proteinase humana,
entretanto, existem possibilidades também de que proteinases potentes de microrganismos tais
como P. gingivalis sejam capazes de destruir esses inibidores.
Em resumo; muitas enzimas microbianas e do hospedeiro encontram-se, provavelmente,
presentes no sulco. Em relação às características potencialmente destrutivas das enzimas
sulculares, devemos considerar a origem de tais enzimas, as suas proporções relativas e os
mecanismos inibitórios disponíveis no sulco. A principal atividade da enzima é derivada do
hospedeiro, havendo abundância de inibidores específicos e não-específicos no sulco; portanto, a
atividade enzimática será localizada e de curta duração.

Metaloproteinases da matriz (MMP)

Logo após a descoberta da colagenase no início dos anos 60, foi descoberto que tanto as
células epiteliais quanto o tecido conjuntivo gengival inflamado são capazes de produzir
colagenase na cultura de tecido. Uma das metaloproteinases da matriz que vem recebendo muita
atenção é a colagenase do neutrófilo (PMN), que é encontrada em concentrações mais altas nas
amostras de gengiva inflamada do que nas clinicamente sadias. A presença de colagenase foi
demonstrada em homogeneizados de gengiva obtidos de pacientes com periodontite, através da
medição da atividade do colágeno. A presença elevada dessas enzimas MMP nas áreas doentes
em relação às áreas sadias, o seu aumento durante a gengivite experimental e redução após o
tratamento periodontal, sugerem o envolvimento das MMPs na destruição do tecido periodontal.
Dentre as MMPs, a colagenase do PMN e do fibroblasto possuem a capacidade singular, não
compartilhada pelos outros membros da família, de dividir a hélice tripla dos colágenos dos
Tipos I, II e III, iniciando assim a degradação da matriz extracelular. Acredita-se que a
colagenase do PMN seja trazida para o sulco pelos PMNs que estão em migração.
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Leucócitos polimorfonucleares (PMN)

PMN é o leucócito predominante no sulco gengival, tanto na gengiva sadia quanto na que
apresenta a doença. Os PMNs são atraídos da circulação para esta área através de estímulos
quimiotáticos suscitados pela placa. Sob o aspecto histo1ógico, os PMNs podem ser vistos
atravessando o tecido conjuntivo gengival na inflamação. Entretanto, eles estão presentes
também na gengiva clinicamente sadia e são recrutados em respostas aos fatores quimiotáticos
presentes na região sulcular. A quantidade de PMNs no sulco gengival aumenta com o
desenvolvimento da gengivite. Mais PMNs são encontrados na periodontite, se compararmos
com as áreas que exibem gengivite, embora a sua viabilidade e função sejam menores na
primeira. Como ocorre em outros tecidos, a migração dos leucócitos dos vasos para o tecido
conjuntivo gengival é controlada pelas moléculas de adesão. PMNs presentes no sulco formam a
primeira linha de defesa contra os patógenos periodontais. Deficiências qualitativas e
quantitativas, como na neutropenia cíclica e na síndrome de Chediak-Higashi, resultam na
destruição intensa do tecido periodontal.
A elastase, uma protease serina, é um componente dos grânulos primários do PMN, a
qual tem demonstrado causar destruição tissular, estando presente com o aumento da atividade
nas áreas de inflamação gengival. A liberação de grânulos secundários pelos PMNs ocorre
durante a migração da célula, sendo este processo independente da liberação dos grânulos
primários, que se acredita estar correlacionada com a ativação dos PMNs. Foram constatadas
diferenças nas quantidades relativas de elastase (componentes dos grânulos primários) e
lactoferrina (componente dos grânulos secundários) em áreas com categorias diferentes da
doença. Uma proporção maior de lactoferrina em relação à elastase foi encontrada nas áreas com
periodontite.
Em resumo; o papel dos PMNs na patogênese da doença periodontal parece ser
fundamental. Eles podem realizar uma função inflamatória importante que, se for eficaz, pode
interromper ou reduzir o processo da doença e a conseqüente agressão antigênica, podendo
atenuar os mais destrutivos processos imunes. Os danos causados pelos PMNs ao tecido podem
ser superficiais para as estruturas periodontais subjacentes e podem ser preferíveis ao estímulo
do sistema imune, o que poderia causar destruição mais profunda e de maior tempo de duração.

Citocinas
As citocinas são proteínas solúveis, secretadas por células, que agem como mensageiras
transmitindo sinais para outras células. Elas realizam numerosas ações, as quais incluem a
iniciação e manutenção das respostas imune e inflamatória e a regulação do crescimento e
diferenciação das células. As interleucinas são membros importantes do grupo das citocinas e
encontram-se envolvidas, principalmente, na comunicação entre os leucócitos e outras células
que participam dos processos imune e inflamatório, como as epiteliais, endoteliais e os
fibroblastos. Estas moléculas são liberadas em pequenas quantidades e possuem ações variadas
sobre as células que carregam o receptor específico para esta citocina. As citocinas são
numerosas, muitas realizam funções que se sobrepõem e são encadeadas, formando uma rede
ativa que controla a resposta do hospedeiro. O controle da liberação e da ação da citocina é
complexo e envolve inibidores e receptores. Muitas citocinas são capazes de agir sobre a célula
que as produziu, auto-estimulando sua própria produção e a produção de outras citocinas.

Citocinas pró-inflamatórias
As citocinas interleucinas (IL)-1, IL-6 e o fator de necrose tumoral (TNF) estimulam a
reabsorção óssea e inibem a formação óssea in vitro e in vivo. Foram realizados estudos sobre a
atividade da IL-1, IL-6 e TNF em amostras do fluido do sulco gengival de áreas clinicamente
inflamadas em humanos. Estudos adicionais tentaram localizar as citocinas em tecidos sadios e
doentes. Estudos acerca do mecanismo de ação da IL-1 sobre os fibroblastos, in vitro, sugerem
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que a IL-1 pode agir sobre os fibroblastos promovendo o reparo ou a destruição da matriz
celular. Demonstrou-se também que o material empregado no implante dentário pode induzir a
produção, pelas células mononucleares periféricas, da IL-1 e TNF, o que, teoricamente, resulta
em perda óssea e perda do implante; entretanto, as implicações clínicas não são tão claras.

Citocinas quimiotáticas
Uma série de mais de 20 moléculas foi identificada sendo, entre elas, a mais famosa e
mais bem caracterizada a interleucina 8 (IL-8), que possui funções quimiotáticas poderosas para
os leucócitos, particularmente para os neutrófilos, mas também para os linfócitos e macrófagos.
Estas moléculas agem para recrutar células de defesa para áreas onde elas são necessárias, e são
importantes nas respostas mediadas por células. O termo quimiocina é empregado para descrever
estas moléculas e é uma forma abreviada do termo "citocina quimiotática".

Citocinas sinalizadoras para linfócitos

As células T-helper (TH1 e TH2) são linfócitos no interior dos tecidos que regulam as
respostas imunes celular e humoral através das citocinas. A resposta imune humoral é promovida
pela TH2, que produz citocinas características, denominadas IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Os
linfócitos TH1 liberam IL-2 e interferon (IFN)-IFNγ, o que intensifica as respostas mediadas
pela célula. Estas citocinas proporcionam um mecanismo preciso para o controle da resposta
imune, de modo que uma resposta suficiente é produzida para enfrentar o patógeno invasor. As
citocinas podem influenciar a resposta imune determinando a classe da imunoglobulina
produzida, o que pode ter efeitos profundos sobre a função do anticorpo. Por exemplo, as
moléculas IgM são mais efetivas na bacteriólise e as moléculas IgG na opsonização. Os
anticorpos IgG dividem-se em quatro subclasses distintas (IgG 1-4), de acordo com as diferenças
na porção Fc destas moléculas. A subclasse do anticorpo tem influência na sua função, IgG2
sendo menos potente na aderência ao antígeno do que a IgG1. Diversos pesquisadores
constataram ser a IgG2 elevada em relação à IgG1, em pacientes que apresentavam periodontite
grave, e propuseram que os níveis das subclasses da IgG são fatores importantes na
suscetibilidade à periodontite. As células TH2 intensificam a resposta imune humoral em vez das
respostas mediadas pela célula e isto reforça o conceito de que estas lesões são dominadas por
plasmócitos e de que, na periodontite crônica, a resposta imune humoral é mais evidente do que
a resposta mediada por células.

Prostaglandinas
Prostaglandinas são derivadas do ácido aracdônico e são mediadores importantes da
inflamação. Não surpreende, portanto, que tenham sido implicadas na patogênese da doença
periodontal. As citocinas pró-inflamatórias são capazes de estimular os macrófagos e outras
células para produzirem quantidades abundantes de prostaglandinas, particularmente as PGE2,
que são potentes vasodilatadores e indutores da produção de citocinas, por várias células. A
PGE2 age sobre os fibroblastos e osteoclastos, juntamente com as citocinas, induzindo a
produção de metaloproteinases da matriz, que é relevante para o processo de destruição
periodontal.

Interação das células endoteliais com os leucócitos

O endotélio, que reveste a rede vascular, separa estrutural e funcionalmente os elementos
do sangue do tecido extravascular. Durante uma resposta inflamatória local, a tesão em uma área
do tecido provoca a liberação de mediadores químicos da inflamação, os quais causam alteração
nas proteínas vasculares e o acúmulo de células sangüíneas na área da lesão; ocorrendo a adesão
localizada de leucócitos do sangue periférico ao revestimento de células endoteliais. A adesão
dos leucócitos é uma etapa fundamental em diversos processos fisiopatológicos, representando
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um evento chave na patogênese de determinadas doenças vasculares. A migração celular envolve

as células endoteliais, moléculas de adesão celular (receptores e suas moléculas específicas) e
células migratórias. A adesão dos leucócitos parece ser essencial para o controle da migração
celular para as áreas inflamadas, tendo sido proposto que as citocinas podem desempenhar um
papel importante na regulação deste processo. Isto pode ser mediado, em parte, pelos efeitos das
citocinas sobre as células endoteliais, tanto promovendo a liberação das moléculas de adesão às
células endoteliais para os leucócitos quanto estimulando as células endoteliais a facilitarem a
migração dos leucócitos através das paredes dos vasos.

MECANISMOS DE DEFESA ESPECÍFICOS

A comprovação da eficácia de uma resposta imune é a especificidade e baseia-se na
interação específica antígeno-anticorpo das respostas imunes celular e humoral.

Resposta imune humoral

Ao consideramos a resposta imune humoral específica na doença periodontal, ou seja,
anticorpos direcionados contra microorganismos orais específicos, há várias questões que devem
ser discutidas. A etiologia e a patogênese microbianas devem ser consideradas. Microrganismos
podem provocar uma resposta imune, entretanto não preenchem completamente os outros
aspectos dos postulados de Koch. Além disso, os anticorpos para as bactérias não orais e para os
antígenos não-bacterianos podem ser detectados. P. gingivalis e A. actinomycetemcomitans
requerem atenção especial devido à sua forte associação com a doença periodontal, como
estabelecido pelos critérios previamente mencionados.
É importante também considerar a função do anticorpo, visto que qualquer associação
entre a resposta imune do hospedeiro e a doença periodontal pode ser irrelevante, a menos que
possa ser relacionada à função biológica deste anticorpo. Estas funções, que incluem a
capacidade de opsonizar bactérias e de aderir fortemente às fímbrias, o que pode impedir a
colonização bacteriana, encontram-se relacionadas à eficácia do anticorpo.
Deve-se considerar a importância dos níveis do anticorpo local no fluido do sulco
gengival ou nível sistêmico ou ambos; e se os níveis locais são meramente um reflexo dos níveis
séricos, ou se está ocorrendo a produção significativa de anticorpos pelos plasmócitos gengivais.
Isto é importante na determinação da suscetibilidade do indivíduo ou da área ao início e à
progressão da doença. Além disso, existem evidências de que a subclasse de imunoglobulina
produzida possua influência sobre aspectos da sua função, como a fixação do complemento e a
opsonização. Vários estudos sugerem que avaliações sobre o título e a eficácia (o poder de
adesão) do anticorpo do paciente aos periodontopatógenos suspeitos podem ser úteis no
diagnóstico diferencial e na classificação das doenças periodontais.
Em resumo, a medida de anticorpos microbianos específicos nos estudos longitudinais
pode fornecer informações sobre a relação entre o título e a eficácia do anticorpo, em níveis de
indivíduo e área e quanto ao prognóstico.

Resposta imune mediada por célula

Em geral, a imunidade mediada por células tem início quando o antígeno da placa
subgengival penetra no tecido conjuntivo através do epitélio juncional. As células que
apresentam o antígeno, como, por exemplo, as células de Langerhans no epitélio, processam o
antígeno, alterando-o para uma forma que é reconhecível pelo sistema imune, isto é, um peptídeo
antigênico une-se ao complexo principal de histocompatibilidade classe II (MHC). A célula T-
helper (CD4+) reconhece esta associação do antígeno estranho com o próprio MHC, fica
estimulada, prolifera e libera citocinas. As citocinas, por sua vez, agem sobre outras células
linfóides (macrófagos, células B e outras células T), de modo a causar dano ao tecido,
inflamação e reabsorção óssea. Os linfócitos encontram-se agora sensibilizados e, diante da
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reexposição aos antígenos da placa, respondem com a proliferação e sintetização das citocinas.
Eles podem também produzir citocinas quando estimulados pelas substâncias mitogênicas
liberadas pela microbiota subgengival ou por outras células na reação inflamatória.
Diversos estudos foram realizados a fim de se determinar o papel das células T na
gengivite e na periodontite. Estudos empregando o modelo de gengivite experimental tentaram
esclarecer o papel desses linfócitos na reação inflamatória em desenvolvimento. O tecido
gengival histologicamente normal ou primitivo é encontrado apenas nas adjacências de dentes
totalmente livres de placa, sendo, conseqüentemente, raro em seres humanos. As biópsias de
gengivas humanas clinicamente sadias apresentam células inflamatórias, com predominância de
células T, poucas células B ou plasmócitos. Quatro a sete dias de acúmulo de placa resultam em
um influxo de linfócitos para o tecido e, após três semanas de acúmulo, a lesão é dominada
principalmente por células T. Quando este período ultrapassa os seis meses, a predominância
ainda é de linfócitos e PMN. Ocasionalmente, observaram-se plasmócitos nas lesões inicial e
precoce da gengivite induzida experimentalmente, onde a inflamação gengival ocorre após o
acúmulo de placa nos indivíduos que se abstêm de praticar medidas de higiene oral. Parece ser
necessário, entretanto, que o tempo de acúmulo de placa seja superior a seis meses antes que os
plasmócitos constituam uma proporção significante do tecido conjuntivo infiltrado. Constatou-se
serem os plasmócitos os principais componentes do tecido conjuntivo infiltrado na lesão
avançada, onde a perda óssea era evidente. A quantidade de plasmócitos parece aumentar com a
gravidade da lesão. A gengivite é usualmente dominada pelos linfócitos e a periodontite pelos
plasmócitos.

Papel protetor das respostas imunes celular e humoral

Não se conhece completamente a função da resposta imune humoral do periodonto. Por
exemplo, não se sabe se os plasmócitos do periodonto produzem anticorpos relevantes ou
totalmente não-específicos contra as bactérias periodontais. O recrutamento de leucócitos para
áreas de lesão ou infecção é essencial para uma defesa efetiva do hospedeiro. A migração
constante das células T e outros leucócitos para áreas em todo o corpo possibilita que o amplo
repertório do sistema imune proteja os tecidos contra várias agressões antigênicas. A migração
dos leucócitos para os tecidos é particularmente proeminente durante as respostas inflamatórias e
é o resultado da liberação induzida pela citocina de moléculas de adesão sobre a superfície das
células endoteliais vasculares. Duas moléculas de adesão, molécula-1 de adesão endotelial do
leucócito (ELAM-I) e a molécula-1 de adesão intercelular (ICAM-1), parecem ser fundamentais
para a migração celular. Vasos positivos para ELAM-1 e ICAM-1, além de células T e
neutrófilos foram identificados nas biópsias gengivais obtidas nos dias 0, 7, 14 e 21. Houve
liberação de ELAM-1 e ICAM-1 pelo endotélio vascular tanto no tecido clinicamente "sadio"
(dia 0), quanto no tecido experimentalmente inflamado (dias 7-21). Foram encontrados vasos
positivos principalmente no tecido conjuntivo subjacente ao epitélio juncional, onde foram
observadas também as maiores quantidades de células T e neutrófilos. Com o desenvolvimento
da gengivite, não houve alteração significativa no número de células T ou neutrófilos nas
diferentes regiões do tecido, embora se tenha observado a coloração vascular mais intensa para
ICAM-1 e ELAM-1 redistribuída para o tecido conjuntivo adjacente ao epitélio juncional. Existe
um gradiente de ICAM-1 no epitélio juncional, com a coloração mais intensa na face sulcular, e
isto em associação com a liberação vascular de ELAM-1 e ICAM-1, tanto no tecido clinicamente
"sadio" quanto no tecido inflamado, sugere que são processos fundamentais, que direcionam a
migração do leucócito para o sulco gengival. A importância desses mecanismos é ressaltada pela
periodontite rápida e grave que é encontrada nos pacientes portadores da síndrome da deficiência
de adesão leucocitária.

Respostas de anticorpos específicos na doença periodontal

 PATOLOGIA PERIODONTAL - DP-321, FOP/UNICAMP 18
ÁREAS DE SEMIOLOGIA E PATOLOGIA

P. gingivalis e A. actinomycetemcomitans são considerados patógenos importantes em

diversos tipos de doenças periodontais. Além disso, vários estudos demonstraram que as
respostas dos anticorpos contra esses dois microrganismos são elevadas em pacientes com
doença periodontal, em comparação com indivíduos que não apresentam a doença. Títulos
séricos para P. gingivalis sofrem redução nos pacientes com periodontite após terapia bem
sucedida. Já foi demonstrado que a eficácia da IgG (o poder de adesão dos anticorpos) para P.
gingivalis tem aumento significativo e os níveis de IgG específica mais do que duplicam após
tratamento periodontal. Parece que a capacidade do paciente de intensificar a sua resposta imune
humoral contra patógenos periodontais suspeitos e, conseqüentemente, obter melhores resultados
com a terapia, pode ser prevista medindo-se os níveis de anticorpos presentes antes do início do
tratamento. O efeito do tratamento sobre a reação do anticorpo pode ser o resultado do efeito da
inoculação durante a raspagem e o alisamento radicular. Sabe-se que a redução na carga do
antígeno que ocorreria após o alisamento radicular resulta na seleção de clones de células B
produzindo anticorpos com maior eficácia (poder de adesão). Essas descobertas sugerem que a
terapia periodontal afeta a magnitude e a qualidade da resposta imune humoral contra os
patógenos suspeitos, que este efeito depende da condição sorológica inicial, e que este pode ter
influência sobre os resultados do tratamento.
Em resumo; considera-se que a resposta imune humoral, especialmente a IgG e a IgA,
possui um papel protetor na patogênese da doença periodontal, entretanto os mecanismos ainda
são desconhecidos. A terapia periodontal pode melhorar a magnitude e a qualidade da reposta
imune humoral através de um processo de imunização. Prosseguem os estudos sobre a
possibilidade de vacinação artificial contra os patógenos periodontais.

APLICAÇÃO CLÍNICA DO CONHECIMENTO DA RESPOSTA DO HOSPEDEIRO

Muito interesse tem sido despertado pelo aperfeiçoamento do diagnóstico periodontal

através de testes que utilizam o nosso conhecimento atual sobre a físiopatologia do processo
patológico. As fontes de amostras mais promissoras para os testes diagnósticos baseados no
hospedeiro encontram-se no fluido sulcular e no soro. Durante anos, o principal interesse dos
pesquisadores tem se concentrado no fluido do sulco gengival, o qual provém da circulação após
ter atravessado o tecido mole doente da bolsa periodontal, contendo, portanto, moléculas
envolvidas no processo patogênico periodontal. Esta é considerada a fonte mais promissora de
indicadores bioquímicos ou "indicadores da doença".
Os testes baseados no hospedeiro podem empregar indicadores dos processos imune,
destrutivo ou reparador. Os indicadores inflamatório e imune são, atualmente, os mais
pesquisados, apesar de haver um interesse crescente na pesquisa sobre as moléculas envolvidas
na destruição tecidual. Durante a fagocitose e a degranulação, os PMNs liberam enzimas
lisossômicas intracelular e extracelularmente para o fagossomo e o fluido extracelular. Embora
os efeitos protetores e nocivos dessas enzimas sejam amplamente aceitos, não há ainda um
entendimento completo acerca da sua importância relativa no sulco gengival. Muitos produtos
provenientes dos PMNs têm sido pesquisados por sua utilidade como indicadores isolados,
todavia, mais recentemente, para a elastase e a lactoferrina, obteve-se êxito com a combinação.
Os dados com as pesquisas sobre indicadores imunológicos sugerem que a testagem sorológica
para níveis de anticorpos específicos e sua eficácia podem indicar a resposta daquele paciente ao
tratamento. Além disso, isto poderia fazer parte de uma análise dos pacientes antes da terapia
inicial, o que poderia auxiliar na avaliação prognóstica e sugerir a necessidade de terapias
associadas, como, por exemplo, regimes antimicrobianos sistêmicos ou locais.

CONCLUSÃO
 PATOLOGIA PERIODONTAL - DP-321, FOP/UNICAMP 19
ÁREAS DE SEMIOLOGIA E PATOLOGIA

Ainda existem dúvidas relativas à patogênese da doença periodontal, porém, a crucial

refere-se à questão sobre se a suscetibilidade é dirigida por falhas nas respostas inflamatória,
imune ou reparadora/remodeladora. A necessidade da deficiência predisponente ser específica
para o periodonto, como sugere o número de casos diferentes de indivíduos saudáveis com
periodontite, poderia indicar que o sistema imune, a fonte definitiva de respostas específicas,
pode ser a área mais produtiva para as pesquisas. As outras respostas importantes do hospedeiro,
inflamação e reparo, terão relevância na terapia e na detecção da doença, mas a sua ausência de
especificidade tenderia a indicar que são fatores secundários de suscetibilidade no hospedeiro
normal. A suscetibilidade à periodontite provavelmente se situa em tomo de uma capacidade ou
incapacidade de produzir anticorpos eficazes contra uma agressão microbiana específica. A
suscetibilidade à gengivite está mais provavelmente relacionada à quantidade de placa e, em
alguns casos, aos níveis ou alterações nos hormônios; circulantes (p. ex., a gengivite relacionada
à puberdade ou à gravidez). Alterações hormonais afetarão a resposta à placa, particularmente no
que diz respeito à gravidade da gengivite, porém, não são, provavelmente, cruciais para a
suscetibilidade à periodontite. Do mesmo modo, fatores como o controle da diabete insulino-
dependente e hábitos como o tabagismo são considerados cruciais na avaliação do risco de
desenvolvimento da periodontite. Esses fatores podem não ser os principais determinantes para a
suscetibilidade, entretanto, podem exacerbar a condição do mesmo modo que a precariedade da
higiene oral faria em um hospedeiro com uma resposta imune ineficaz contra os microrganismos
presentes na placa. Foi sugerido que a doença periodontal poderia dever-se a um aumento do
número de microrganismos específicos e, assim, a erradicação de espécies específicas seria
benéfica. Poder-se-ia questionar, todavia, que existem grandes semelhanças antigênicas entre os
microrganismos, a maioria dos microrganismos presentes na placa poderia ser considerada
comensal, e que muitos dos patógenos putativos são onipresentes. E a resposta benéfica ou
nociva do hospedeiro que é crucial para determinar a suscetibilidade à doença periodontal.
A placa bacteriana é essencial para o processo patológico. A resposta do hospedeiro a
esta agressão sofre grandes variações. A resposta imune é a fonte mais provável de variação do
hospedeiro e, portanto, um fator importante na etiopatogênese da doença periodontal.