Estudio de estabilidad de Naproxeno Microcpsulas en Polvo para Reconstituir

Cervantes Mrquez Sandra, Gmez Bravo Claudia, Jurez Gmez Nallely, Hernndez Ros Tlakael Asesor: Cintia Espinosa Contreras Semestre 2013-2 Grupo: 2901 Facultad de Estudios Superiores Zaragoza UNAM. Mdulo de Estabilidad de Medicamentos, 9 Semestre. Carrera de Q.F.B. Batalla del 5 de mayo esq. Fuerte de Loreto, Ejercito de Oriente, Mxico, DF. 09230.

RESUMEN
Se realizaron los estudios de estabilidad a una formulacin propuesta de Naproxeno base en polvo para reconstituir de uso peditrico. El Naproxeno se adicion a la formulacin en forma de microcpsulas de alginato de calcio obtenidas por gelificacin externa y se acondicion en un frasco de polietileno de alta densidad color mbar. Los estudios de estabilidad se realizaron a las condiciones de -10C, 30C y 40C/75%HR, durante 70 das con un muestreo cada 15 das; se realizaron las pruebas fsicas de apariencia, humedad, resuspendibilidad, tiempo de reconstitucin, lmites microbianos (inicio). Se encontraron cambios en los parmetros de humedad, resuspendibilidad y tiempo de reconstitucin a las tres condiciones despus de dos semanas de iniciado el estudio. Debido a lo anterior se realiz un segundo lote de polvo para reconstituir de microcpsulas obtenidas por gelificacin interna en emulsin W/O, obtenindose nanotubos y acondicionndose en frasco de vidrio color mbar. El lote 2 no fue estable en ninguna de las condiciones al segundo muestreo realizado. Se sugiere realizar nuevos estudios de estabilidad cambiando el tamao de la microcpsula, agente suspensor y sistema contenedor-cierre.

RESULTADOS
Tabla 1. Aspecto
Lote 1 Condicin 0 -10C 30C 40C/75%HR Polvo blanco con microcpsulas de color amarillo con olor caracterstico a cereza 2 Sin cambio aparente Sin cambio aparente Presencia de grnulos compactos Tiempo de muestreo en semanas 4 Sin cambio aparente Sin cambio aparente Presencia de grnulos compactos 6 Sin cambio aparente Sin cambio aparente Presencia de grnulos compactos 8 Sin cambio aparente Sin cambio aparente Presencia de grnulos compactos 10 Sin cambio aparente Sin cambio aparente Masa viscosa transparente con presencia de cristales y microcpsulas de color amarilla con olor ligero a cereza.

Lote 2 Condicin 0 -10C 30C 40C/75%HR Polvo blanco con microcpsulas de color amarillo con olor caracterstico a cereza Tiempo de muestreo en semanas 1 Sin cambio aparente 2 Sin cambio aparente

Sin cambio aparente

Presencia de grnulos compactos

Tabla 1. Resultados de apariencia para Lote 1 (L1 Microcpsulas) y Lote 2 (L2 Nanotubos) de Naproxeno base en polvo para reconstituir a las condiciones de -10C, 30C y 40C/75%HR.

Grafico 1. Prueba de Humedad para Lote 1 (L1 Microcpsulas) y Lote 2 (L2 Nanotubos) de Naproxeno base en polvo para reconstituir a las condiciones de -10C, 30C y 40C/75%HR.

INTRODUCCIN
El Naproxeno, cido (S)-6-metoxi--metil-2-naftalenactico, es un AINE utilizado en el tratamiento de la osteoartritis y la artritis reumatoide y para el alivio del dolor leve a moderado (Sdeck et al., 2000). Su estabilidad puede ser alterada en condiciones anormales de almacenamiento tales como: temperatura, luz, humedad y pH, lo que podra producir diferentes tipos de productos de degradacin como 1 - (6-metoxi-2-naftil ) etanol y 2-metoxi-6-etil naftaleno provocando posibles cambios fsicos en la forma farmacutica y disminucin del efecto terapetico (Monser et al., 2003). Una microcpsula consiste en una membrana esfrica, que rodea un ncleo, con un dimetro de entre 1 y 1000 micras (Pea et al., 2012) , ayuda en la obtencin de sistemas de liberacin controlada de frmacos, puede enmascarar sabores y olores desagradables de principios activos y proteger al producto contra la oxidacin, fotosensibilidad, humedad y adems evita la incompatibilidad con otros componentes de la formulacin. La microencapsulacin se lleva a cabo frecuentemente con materiales polimricos, como el alginato que es un polisacrido lineal no ramificado (Kondo et al., 2002). Entre los mtodos de encapsulacin existe el mtodo de gelificacin externa, en donde la solucin de alginato-frmaco se extruye en forma de gotitas en una solucin de sal de calcio, mientras que para la gelificacin interna, una sal de calcio insoluble se aade a la solucin de alginato-frmaco y la mezcla se 2+ extruye en aceite, se acidifica para llevar a cabo la liberacin de Ca formando las microcpsulas (Wah et al., 2006) . Los polvos para reconstitur son la formulacin de eleccin cuando la estabilidad del frmaco es una preocupacin importante y para evitar problemas de estabilidad fsica que se presentan en suspensiones convencionales. Tiene como ventaja que se le puede adicionar color y sabor para facilitar la administracin peditrica y geritrica y como desventaja que el polvo en suspensin tiene una vida til mxima de 14 das.

Grafico 2. Prueba de resuspendibilidad para Lote 1 (L1 Microcpsulas) y Lote 2 (L2 Nanotubos) de Naproxeno base en polvo para reconstituir a las condiciones de -10C, 30C y 40C/75%HR.

Grafico 3. Prueba de Tiempo de Reconstitucin para Lote 1 (L1 Microcpsulas) y Lote 2 (L2 Nanotubos) de Naproxeno base en polvo para reconstituir a las condiciones de -10C, 30C y 40C/75%HR.

ANLISIS DE RESULTADOS
En la prueba de apariencia fsica para la el lote 1 permaneci estable en las condiciones de -10C y 30C, pero se observaron cambios a 40C 75% H.R. ya que el mayor contendido de la mezcla de polvos lo representa la Stevia (4.5g/5 polvo), dicho edulcorante tiene un componente denominado estevisido, el cual contiene grupos hidroxilos que adsorben humedad del ambiente dando apariencia de un polvo higroscpico al polvo en el quinto tiempo de muestreo. El cambio de sistema contenedor cierre (plstico a vidrio) influy en el aspecto del polvo para la condicin de 40C y 75% de humedad relativa, ya que en la primera formulacin el polvo bajo estas condiciones se humedeci por lo que se form un granulo grande, el uso de un nuevo sistema contenedor cierre proporcionaban un sistema menos semipermable permitiendo una menor entrada de humedad del ambiente al frasco, por lo que en el lote 2 present un aspecto de polvo y no de grnulo hasta la segunda semana. Otro cambio realizado fue el proceso de fabricacin de las microcpsulas obtenindose la disminucin en el tamao de partcula, y del polvo, por lo que el lote 2 presenta menores tiempos de reconstitucin ya que al disminuir el tamao de superficie de las partculas que lo integra, stas logran suspender con mayor facilidad en el agua que los contiene, caso contrario con la formulacin uno, que al ser de mayor tamao, el polvo tardaba ms tiempo de suspender. Para la prueba de resuspendibilidad en el lote 2, se observa ms homognea la distribucin de las partculas del polvo, mejorando la apariencia de la suspensin con respecto al lote 1, sin embargo el nmero de vueltas reportadas para el lote 1, son menores a las del lote 2, posiblemente al disminuir el tamao de partcula del polvo, este se empaca de mejor forma en el fondo del tubo de ensaye (queda adherido) para la prueba, en comparacin al de la formulacin uno, donde no se tamizaron los componentes del polvo para reconstituir. Finalmente se realiz un muestreo con frascos invertidos en el lote 1, no observndose cambios en el color de la tapa o de las microcpsulas, a pesar de que se tiene reportado que los alginatos interactan con plsticos. Se descartan cambios fsicos ocasionados por el vidrio, ya que ste es un material neutro y no mantiene interacciones qumicas con los componentes de la mezcla de polvos.

OBJETIVO
Determinar la estabilidad de una formulacin de Naproxeno base en polvo para reconstituir Implementando la tecnologa de microencapsulacin con alginato.

METODOLOGA
Tabla 1. Formulacin Naproxeno Polvo para Reconstituir

CONCLUSIN
Diagrama 1. Metodologa

El estudio de estabilidad del lote 1 y 2 no cumple. Se sugiere realizar nuevos estudios de estabilidad cambiando el tamao de la microcpsula, agente suspensor y sistema contenedor-cierre.

Referencias:
1. 2. 3. 4. 5. Chan. L., Lee. H., Heng. P. Mechanisms of external and internal gelation and their impact on the functions of alginate as a coat and delivery system, Carbohydr. Polym. 63 (2006) 176187. K. Kondo, E. Kamio, Separation of rate earth metals with a polymeric microcapsulemembrane, Desalination 144 (2002) 249254. Monser. L., Darghouth. F. Simultaneous determination of naproxen and related compounds by HPLC using porous graphitic carbon column, J. Pharm. Biomed. Anal. 25 (2001) 881891. Pea. B., Panisello. C., Arest. G., Garcia-Valls. R., Gum. T. Preparation and characterization of polysulfone microcapsules for perfume relase, Chem. Eng. J. 179 (2012) 394 403. Sdeck. J., Cakrt. M., Hercegov. A., Polonsk. J., Skacni. I. Determination of ibuprofen and naproxen in tablets, J. Pharm. Biomed. Anal. 25 (2001) 881891.