El papel funcional de la calcineurina en la hipertrofia, la regeneracin, y los trastornos del msculo esqueltico

Sakuma Kunihiro 1 * y Akihiko Yamaguchi 2

Centro de Investigacin en Salud Fsica, Deporte y Salud de la Universidad de Tecnologa de Toyohashi, Hibarikoa 1-1,-cho Tenpaku, Toyohashi 441-8580, Japn 2 Facultad de Odontologa, Ciencias de la Salud de la Universidad de Hokkaido, Kanazawa, Tobetsu Ishikari, Hokkaido 061-0293, Japn * Kunihiro Sakuma: Correo electrnico: ksakuma@las.tut.ac.jp Editor acadmico: Granzier LM Henk Recibido 30 de octubre 2009; febrero aceptadas 9, 2010. Este es un artculo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons License, que permite el uso ilimitado, distribucin y reproduccin en cualquier medio, siempre que la obra original es debidamente citados.
Un

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Resumen
El msculo esqueltico utiliza el calcio como segundo mensajero para responder y adaptarse a los estmulos ambientales. Las elevaciones en los niveles de calcio intracelular activa la calcineurina, una serina / treonina fosfatasa, lo que resulta en la expresin de un conjunto de genes implicados en el mantenimiento, crecimiento y remodelacin del msculo esqueltico. En esta revisin, se discuten los efectos de la actividad de la calcineurina en la hipertrofia, la regeneracin, y los trastornos del msculo esqueltico. Calcineurina es un potente regulador de la remodelacin del msculo, la mejora de la diferenciacin a travs de la regulacin positiva de myogenin o MEF2A y regulacin a la baja de la familia Id1 y la miostatina. Foxo tambin puede ser un candidato aguas abajo de la calcineurina molcula de sealizacin en la regeneracin muscular. La estrategia de controlar la cantidad de la calcineurina puede ser eficaz para el tratamiento de los trastornos musculares como la DMD, UCMD y LGMD. La activacin de la calcineurina produce hipertrofia muscular de la contraccin lenta del msculo sleo, pero no los msculos de contraccin rpida.

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1. Introduccin
El calcio acta como segundo mensajero en las vas de transduccin de seales, el uso de patrones espacio-temporales de calcio intracelular para generar cambios oscilatorios en las concentraciones de calcio. Est bien establecido que las elevaciones en los niveles de calcio intracelular en el msculo esqueltico que son esenciales para la actividad contrctil tambin dan lugar a la expresin de genes especficos del msculo a travs de las vas de aguas abajo de la transcripcin [ 1 ,2 ]. Cambios en el calcio intracelular 2 + concentraciones de regular las actividades fisiolgicas de la calmodulina. La calmodulina es un transductor de la seal

multifuncional que sufre cambios conformacionales antes de activar una amplia gama de sustratos vinculante, aguas abajo, principalmente fosfatasas (calcineurina) y quinasas (CaMK) [ 3 ]. La serina / treonina fosfatasa calcineurina, desempea un papel importante en una variedad de procesos fisiolgicos y patolgicos, incluyendo la respuesta inmune, la plasticidad neuronal, y el desarrollo y la hipertrofia cardiaca [4 ]. Por ejemplo, los ratones transgnicos que sobreexpresan calcineurinA desarrollado un hipertrfica respuestas profundas e insuficiencia cardaca que imitaba las enfermedades del corazn humano [ 5 ]. Bueno et al. [ 6 ] demostraron que la calcineurina A ratones nulos basal mostr una reduccin de tamao del corazn. Adems, la ausencia de NFATc2 (el factor nuclear de clulas T activadas c2) ha demostrado inhibir patolgicas (estrs biomecnico), pero no fisiolgicas (entrenamiento voluntario) la ampliacin cardiaca [ 7 ]. Aunque la va de aguas abajo de la calcineurina no est del todo claro [ 8 ], la calcineurina de sealizacin parece jugar un papel importante en el msculo cardaco. Muchos excelentes crticas [ 8 , 9] han indicado un papel central para la sealizacin de la calcineurina en la determinacin de los tipos de fibras y la cadena pesada de miosina (MHC) (IIB IID I AI). Sin embargo, pocos y descriptivo revisiones sistemticas han tratado el papel de la calcineurina en la regulacin de la hipertrofia y la regeneracin del msculo esqueltico en los mamferos adultos. Esta revisin pretende esbozar el papel funcional de la calcineurina en la hipertrofia y la regeneracin del msculo esqueltico. Adems, se analiza la situacin actual y las futuras aplicaciones teraputicas para modular los niveles de la calcineurina para aliviar los trastornos musculares.

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2. Estructura de la calcineurina
actividad de la calcineurina enzimtica requiere una subunidad cataltica (CNA, 59-62 kDa) y una subunidad reguladora de unin de calcio (CNB, 19 kDa), que comprenden varias isoformas codificadas por diferentes genes o generados por splicing alternativo. La subunidad CnA incluye los dominios de la actividad cataltica, la interaccin CNB, y de unin de calmodulina. Un terminal autoinhibicin dominio C, el cual bloquea el sitio cataltico, se retira en respuesta a un aumento en el calcio.Tres genes de la calcineurina se han descrito; cna y la CNA expresa doquier, y la CNA restringida al cerebro y los testculos. Dos CnA isoformas, la CNA 1 y CnA 2, que difieren en su dominio C-terminal, son codificadas por empalmados transcripciones alternativa [ 10 ]. El autoinhibicin presente dominio tpico de CnA otras isoformas de la calcineurina y 2 est ausente de la CNA 1, en el que C terminal de dominio se genera-uno relacionado con la traduccin de las secuencias

intrnicas [ 11 ]. Este dominio de la novela se conserva en CnA 1 ortlogos de diferentes especies [ 11 ], especialmente en los vertebrados superiores, lo que sugiere un papel conservadas evolutivamente para esta variante de calcineurina.Cuando se activa por Ca 2 + -calmodulina vinculante, la calcineurina afecta la expresin gnica mediante dephosphorylating sustratos especficos, incluidos los cuatro miembrosdependiente de la calcineurina de familia de genes NFAT, NFATc1, NFATc2, NFATc3, y NFATc4. Tras desfosforilacin, NFAT transloca desde el citoplasma al ncleo y activa genes diana en cooperacin con otros factores de transcripcin [ 12 ]. actividad de la calcineurina y de la capacidad de activar NFAT estn directamente antagonizado por los agentes inmunosupresores FK 506 y ciclosporina A (CsA) a travs de complejos con cyclophillins y de unin a protenas FK506, respectivamente [ 13 , 14 ], o por los inhibidores de la protena endgena, como Can ( tambin conocido como el camarote-1) y MCIP-1 (enriquecido calcineurina interaccin de protenas miocitos 1), siendo esta ltima particularmente abundante en los msculos de contraccin lenta, pero no detectables en los msculos de contraccin rpida glucoltica [ 15 , 16 ]. Ms recientemente, ensayos de reportero con mioblastos cultivados se indica que la activacin transcripcional de NFAT por calcineurina tambin se inhibi por calsarcin-2 [ 17 ].

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3. La regeneracin muscular
Las clulas satlite del msculo esqueltico en general estn en un estado de reposo en el msculo adulto, pero cuando el dao o lesin de menor importancia, las seales son generadas en el msculo que lo activan las clulas satlite, estimulando a emigrar al sitio de una lesin en los que proliferan, se diferencian, y se fusionan con las fibras daadas o formar nuevas fibras [ 18 , 19 ]. Estudios in vitro han documentado muchos factores, principalmente el crecimiento de los factores de la protena, que puede modular la actividad de las clulas satlite [ 18 , 19 ]. En la insulina como factor de crecimiento-en particular (IGF-I), cuya expresin que es conocido por ser aumentada en la regeneracin muscular en vivo [ 20 ], regulado positivamente la proliferacin y diferenciacin de las clulas satlite o mioblastos in vitro a travs de diferentes vas. Calcineurina es un candidato importante para un componente en la va descendente de IGF-I, as como Akt. De hecho, la inhibicin de la calcineurina completamente bloqueado el crecimiento de los miotubos en el tratamiento con IGF-I in vitro [ 21 ]. expresin local de IGF-I en el msculo protegida tanto las neuronas motoras que inervan las fibras musculares y en un modelo murino de esclerosis lateral amiotrfica (la SOD1 G93A ratn transgnico) posiblemente debido a la mejora de CnA 1 [ 22 ]. Desde la calcineurina activa promueve la transcripcin y la activacin

de mejorar el factor de miocitos 2 (MEF2), myogenin y MyoD [ 23 - 25 ], la calcineurina parece controlar la diferenciacin de clulas satlite y el crecimiento y la maduracin miofibras, todos los cuales estn involucrados en la regeneracin muscular. De hecho, nuestro anlisis de Western blot anterior [ 26 ] mostr un plazo (1-14 das despus de la inyeccin) bupivacana aumento a largo en la cantidad de protena calcineurina en el msculo de la regeneracin de las ratas adultas. La inmunofluorescencia revel inmunomarcacin marcados de la calcineurina en mioblastos y miotubos que muchos expresaron MyoD y myogenin en una fase de diferenciacin activa (4-6 das despus de la inyeccin). Adems, nuestro enfoque bioqumicos demostraron que la cantidad de la calcineurina coprecipitating con NFATc1 y GATA-2 y NFATc1 coprecipitating con GATA-2 aumenta gradualmente en el msculo en regeneracin. Adems, hemos demostrado que la inhibicin de la calcineurina, ciclosporina inducida por la inflamacin extensa, marcada atrofia de las fibras, la aparicin de miotubos inmaduros, y de calcificacin en la regeneracin del msculo en comparacin con los ratones tratados con placebo [ 26 ]. Varios otros estudios indican defectos en el msculo esqueltico cuando la calcineurina se inhibe [ 27 , 28 ], mientras que la activacin de la calcineurina transgnicos es conocido por promover notablemente la remodelacin de las fibras musculares despus de un dao [ 11 , 29 ]. La miostatina es un miembro del factor de crecimiento transformante- (TGF- de la familia) que regula negativamente el crecimiento del msculo esqueltico, con su inhibicin demostrado mejorar la masa muscular. Los ratones, que son nulas de (knock-out) o mostrar mutaciones inactivantes de la miostatina, presentan evidentes hiperplasia e hipertrofia del msculo esqueltico [ 30 , 31 ]. La evidencia reciente [ 3234 ] tambin ha identificado la miostatina, as como Id1 [ 22 ], ID3 [ 22 ], y Egr-1 [ 25] como un posible objetivo intermedio hipertrfica efector negativo de la va de la calcineurina-NFAT. Adems, utilizando un enfoque farmacolgico (intraperitoneal tratamiento con CsA), nuestro estudio reciente [ 35 ] demostraron que la inhibicin de la calcineurina mejorar la expresin del ARNm de la miostatina y Smad3 en defectuosa asistencia tcnica de regeneracin muscular despus de una inyeccin de bupivacana. Un aumento en los niveles de miostatina est estrechamente vinculada con atrofia muscular despus de la descarga en ratones y seres humanos [ 36 - 38 ] y con atrofia muscular severa en pacientes VIH [ 39 ]. La miostatina se ha demostrado que interactuar con Smad2 y Smad3 [ 40 , 41 ], y la activacin de la va de la miostatina inhibe la diferenciacin miognica a travs de una regulacin a la baja de expresin MyoD [ 40 , 41 ]. La posibilidad de que la miostatina es un mediador aguas abajo de la calcineurina de sealizacin ha sido indicado por los recientes experimentos con dos ratones transgnicos diferentes [ 42 ]. Muthuri et al.[ 42 ] encontraron que los niveles de ARNm de la miostatina en el msculo esqueltico

fueron significativamente menores en los ratones que expresan altos niveles de la calcineurina, significativamente mayor en los ratones que muestra seales de calcineurina inhibida. Por otra parte, los niveles de ARNm de la calcineurina fueron mayores en la miostatina nula ratones transgnicos de ratones de tipo salvaje [ 42 ]. Por otra parte, con MCK-CnA ratones transgnicos, Stupka et al. [ 29 ] demostraron que la mejora de la calcineurina activa dos molculas de diferenciacin, myogenin y MEF2A, durante la regeneracin muscular. De hecho, la inhibicin farmacolgica calcineurnicos causado una disminucin en la transcripcin y la activacin de MEF2, myogenin y MyoD durante la diferenciacin miognica in vitro [ 23 - 25 ]. Sin embargo, la idea de que la regeneracin del msculo es promovida por un transgn miognica con CnA es controversial [ 11 , 29 ]. Un estudio reciente de ms con un modelo de ratn similar encontr que la expresin transgnica de CnA excessly estimul la respuesta inflamatoria tras el dao muscular y prevenir la regeneracin del msculo del sistema [ 11 ]. La induccin de la expresin MAFbx/Atrogin-1 por Foxo se ha demostrado que inhiben la actividad de la calcineurina [ 43 , 44 ]. Ms recientemente, la variante de calcineurina CnA 1 fue sugerido para bloquear la localizacin nuclear de la protena Foxo y la expresin de varios genes de orientacin Foxo (MURF1, Gadd45a, Pmaip1 y atrogin) en mioblastos C2C12 [ 11 ]. Adems, la regulacin positiva de transgnicos CnA 1 de expresin promovido la remodelacin de las fibras musculares daadas tratados-cardiotoxin [ 11 ]. Foxo factores desempean un papel crucial en la atrofia del msculo esqueltico a travs de la induccin de MAFbx/Atrogin-1 y MURF1 [ 45 , 46 ]. La interaccin entre CnA 1 y Foxo en la regeneracin muscular es una idea atractiva, aunque no se ha demostrado en el msculo esqueltico de adultos en vivo.

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4. Hipertrofia muscular
El extracelular mediador importante de la hipertrofia del msculo esqueltico se cree que el IGF-I, que se une a su receptor para iniciar una cascada de sealizacin de las vas a travs de fosfoinostidos-3-quinasa (objetivo PI3-K/Akt/mammalian de la rapamicina (mTOR)) [ 47 - 49 ]. Sin embargo, varias lneas de evidencia sugieren que el IGF-I tambin interviene en la hipertrofia a travs de la calcineurina / NFAT vas de sealizacin. La sobreexpresin de IGF-I en mioblastos C2C12 murino [ 21 ] y la rata clulas L6MLC [ 50 ] inducida por la hipertrofia de los miotubos, que fue suprimido por el tratamiento de las clulas con CsA. Dunn et al. [ 51 ] propuso que la calcineurina de sealizacin regula la hipertrofia de las fibras musculares en ratas de edad

madura. Llegaron a la conclusin de que la ampliacin de las fibras en el msculo plantar despus de la sobrecarga mecnica se bloque por completo a los 2 y 4 semanas despus de la ciruga con el tratamiento subcutneo con CsA a 25 mg / kg dos veces al da. Sin embargo, varias lneas de evidencia excluir un papel funcional de la calcineurina en la hipertrofia de la fibra muscular en vivo [ 52 - 55 ].Por ejemplo, diferentes al efecto positivo de la rapamicina, los inhibidores de la calcineurina, ciclosporina y FK506 para un mximo de 30 das no bloquear la hipertrofia del msculo plantar que siguieron a la extirpacin quirrgica del sleo, medial y lateral de los msculos gemelos en la rata [ 53 ] . De acuerdo con estos resultados, otros han demostrado que incluso un aumento de diez veces en la expresin de calcineurina activa en ratones transgnicos no inducir hipertrofia muscular [ 53 ] a pesar de un aumento en la proporcin de fibras musculares lentas debido a la influencia de CNA. Adems, Parsons et al. [ 54 ] indica que ni CnA ni CnA ratones nulos mostr alteraciones relacionadas con el crecimiento en el msculo esqueltico, y el tamao de la fibra o el nmero no se alter en el msculo rpidamente tipos / glucoltica (tibial anterior, los gemelos, cuadriceps, etc.) Por otra parte, ningn cambio en el tamao de los msculos rpidos tipo-algunos se ha observado en ratones transgnicos con una regulacin al alza de la calcineurina [ 56], a pesar de un ratn transgnico con una forma constitutivamente activa de Akt expuesto y rpida hipertrofia significativa del tipo de msculos rpidos [ 57 ]. Sin embargo, Talmadge et al. [ 56 ] tambin demostraron que la sobreexpresin de calcineurina inducida por una marcada hipertrofia de la lenta y fibras de contraccin rpida del tipo de msculo sleo lento. Adems, el tamao de las fibras en el msculo sleo se redujo notablemente por una mutacin nula de CnA diferentes a CNA [ 54 ]. Especficos sobreexpresin muscular de MCIP1, un inhibidor de la calcineurina, con el Flox-El que se tradujo en una marcada reduccin (30%) en el rea de la seccin transversal del msculo sleo [ 58 ]. Por otra parte, nuestro estudio reciente [ 59 ] el uso de ratones ICR no detect ninguna aparente hipertrofia de las fibras en el msculo sleo despus de la sobrecarga mecnica sobre el tratamiento con CsA. Otros investigadores tambin sugieren que los efectos retardados de crecimiento en el msculo sleo causadas por la inhibicin calcineurnicos durante la recuperacin de la extremidad posterior descarga [ 60 - 62]. Estas lneas de evidencia parece indicar una influencia selectiva de la calcineurina o Akt en el tamao de la antigravedad / tipo sleo lento y el tipo de msculos rpidos, respectivamente. Tabla 1 muestra una visin general del efecto de la activacin de la calcineurina o la inhibicin en el crecimiento de la fibra (hipertrofia ) del msculo esqueltico in vivo.

Tabla 1 Efecto de la activacin de la calcineurina o la inhibicin en el crecimiento de la fibra (hipertrofia) del msculo esqueltico in vivo.

Aunque la actividad de la calcineurina parece fundamental para mediar en la hipertrofia de tipo muscular lenta, los genes efectores intermedios u objetivos en este proceso an no se han definido claramente. Varios mediadores aguas abajo de calcineuirin dependiente de la sealizacin se han propuesto [ 34 ], incluyendo y MEF2 protenas NFAT, as como factores de transcripcin GATA. Estos factores son conocidos por costimulate la respuesta de la transcripcin de ciertos genes marcadores hipertrfica en el corazn [ 63 , 64 ] y afectan-I-relacionados con el crecimiento IGF de los miocitos esquelticos in vitro [ 50 ]. GATA-2 expresin, aumenta la expresin [ 65 ] y NFAT ms ampliamente desfosforilado [ 63 ] en hypertrophying tipo plantar msculo rpido en vivo. Adems, los ratones con inactivacin selectiva de NFATc2 o NFATc3 mostraron reduccin en el tamao muscular, as como el tipo de anomalas de la fibra [ 66 ] o defectos en la formacin del msculo [ 67 ], respectivamente. C2C12 murino mioblastos cultivados expresan calcineurina activa mostraron una mayor actividad enzimtica en asociacin con la translocacin nuclear de NFATc3 durante el inicio de la diferenciacin miognica [ 23]. Teniendo en cuenta estos hallazgos, NFAT y GATA parecen jugar un papel importante en el crecimiento normal y la hipertrofia del msculo esqueltico. Por lo tanto,-GATA complejos NFAT puede ser mediadores de la calcineurina de sealizacin durante el proceso de hipertrofia en el msculo sleo. En contraste, un estudio reciente de ms en nuestro laboratorio [ 58 ] sugiere que MEF2C no MEF2D o myogenin, regula el proceso hipertrfico en contraccin lenta del msculo sleo sometidos a una sobrecarga mecnica (MOV). Hipertrofia de defectos msculo sleo despus overloadingby inhibicin de la calcineurina mecnica contena menos protenas MEF2C de un tratado con control de placebo. Adems, este msculo sleo no-crecimiento mostraron amplia inmunorreactividad menos MEF2C en la regin subsarcolemales en un grupo de miotubos y / o fibras musculares durante un perodo activo de diferenciacin (4 das despus de la ciruga) [ 59 ]. Dos descubrimientos recientes [ 68 , 69 ] muestra claramente que se requiere para MEF2C filamentos gruesos para formar en las fibras musculares naciente y de la integridad del sarcmero y la lnea M durante el crecimiento muscular despus del parto, por regulacin directa de los msculos estructurales varios genes como los genes para myomesin, MHC, y la cadena ligera de la miosina. Estudios adicionales sern

necesarios para identificar moduladores aguas abajo de la calcineurina de sealizacin durante la hipertrofia del msculo sleo lento-contraccin. Figura 1proporciona una visin general de la va molecular de la calcineurina para regular la hipertrofia y la regeneracin del msculo esqueltico.
Figura 1 Diagrama esquemtico de la calcineurina de sealizacin para regular la hipertrofia y la regeneracin del msculo esqueltico.Carga mecnica del msculo esqueltico aumento intracelular de Ca2 + a travs de los niveles de la afluencia (tipo L de Ca 2 + canal) de Ca 2 + desde el espacio extracelular (ms ...)
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5. El papel Amortiguando de la calcineurina en los trastornos musculares

Sealizacin de la calcineurina se considera de regular los sntomas degenerativos de diversos trastornos musculares [ 74 - 84 ]. En modelos animales, la inhibicin farmacolgica de la calcineurina en la regeneracin de los msculos de ratones mdx distrficos jvenes, un modelo de DMD, gravemente comprometida la estructura muscular y la funcin [ 76 ]. Por otra parte, los ratones transgnicos que sobreexpresan la forma activada de CnA se han utilizado para determinar si la sealizacin a travs CnA mejora la patologa distrfica debido a alteraciones en la expresin de la utrofina A, una protena teraputicamente relevantes que pueden compensar la falta de distrofina, y la mejora de la membrana muscular integridad [75 ]. Cra de ratones transgnicos con sus contrapartes CnA mdx llev a la descendencia (MDX-CnA) con ambos genes alterados en su msculo esqueltico, pero mostrando una notable mejora en el fenotipo distrfico. Los msculos de los ratones mdx CnA transgnicos mostraron mejoras en varios marcadores de dao muscular, incluyendo una disminucin de la nucleacin central (denervacin indicacin o la regeneracin de la fibra), una disminucin de la variacin en el tamao de la fibra, una disminucin de la presencia intracelular de inmunoglobulina M (un marcador de la integridad del sarcolema), una disminucin en la absorcin del colorante azul de Evans por fibras musculares en vivo (indicando microdaos sarcolema), y una disminucin en el nmero de infiltracin de clulas inmunes revelado por Mac-1 tincin de anticuerpos (un marcador de una respuesta inflamatoria) [ 75 ]. Por lo tanto, una atenuacin de la patologa asociada deficiencia de distrofina-muscular se observa cuando la utrofina A, aumenta la expresin a travs de la activacin de la CNA-NFAT sealizacin. De hecho, Chakkalakal et al. [74 ] demostraron que calcineurin/NFATc1 de sealizacin, as como proliferadores de peroxisomas co-activador-1 (PGC-1 ) / protena de unin-GA (GABP ) [ 77]

puede estimular la actividad transcripcional de utrofina A. posteriores similares mestizaje experimentos por otros [ 81 , 83 ], lo que lleva a CnA ratones mdx con la CNA-NFAT activacin potenciada, mostr mejoras resultantes en la funcin contrctil y la atenuacin de la contraccin inducida por la lesin en los msculos de estos animales con sus homlogos comparted mdx. Por otro lado, la regulacin positiva transgnicos de la protena de unin a CaM (CaMBP), un inhibidor del pptido pequeo para calmodulina, exacerbado el fenotipo distrfico en el msculo del ratn mdx. mdx / ratones CaMBP revel un deterioro tanto en la Ca 2 + / regulada enzima calcineurina-CAM y de Ca 2 + calmodulina quinasa dependiente / [ 78 ].Estos ratones mostraron una reduccin significativa de la utrofina Un atribuible a la marcada disminucin de la nuclear acumulado NFATc1 y MEF2C y en CABP la expresin del ARNm. Por el contrario, la inhibicin farmacolgica y gentica de sealizacin de la calcineurina se propuso para ser eficaz en un modelo de ratn y en pacientes con varios otros trastornos musculares como la distrofia muscular de cinturas de las extremidades (DMC), la distrofia muscular congnita Ullrich (UCMD), y VI miopatas colgeno [ 81 , 82 , 84 ]. Por ejemplo, en una prueba piloto abierta, oral tratamiento con CsA durante 1 mes mejorado notablemente la disfuncin mitocondrial y la reduccin de la frecuencia de los ncleos apoptticos en las fibras musculares en pacientes con miopatas colgeno VI [ 84 ]. Adems, la delecin gentica de los orientados por calcineurina loxP B1 o CnA gen resultado en las fibras musculares ampliada y la disminucin de la frecuencia central de fibras nucleadas y de la fibrosis, y en la cantidad de hidroxiprolina en scgd-/ - ratones [ 82 ].Estos resultados muestran claramente que la inhibicin de la calcineurina de sealizacin degeneracin del msculo esqueltico reducido y la histopatologa de LGMD. Dado que la eficacia teraputica de la atenuacin farmacolgicos o la activacin de la calcineurina de sealizacin difiere por completo de los trastornos musculares, la atencin cuidadosa atencin a esta solicitud.

6. Conclusiones
Esta revisin resume los conocimientos actuales y destac el papel de la calcineurina en la regulacin de la hipertrofia, la regeneracin, y los trastornos del msculo esqueltico. A pesar de varias lneas de evidencia excluir un papel funcional de la calcineurina en la hipertrofia de la fibra muscular en vivo, resultados recientes han sugerido que la hipertrofia de los msculos de contraccin lenta sleo est regulada por la calcineurina de sealizacin. Un modulador posible aguas abajo de la va de la calcineurina en la regeneracin del msculo puede ser MEF2A, la miostatina, o Foxo. La estrategia de controlar la cantidad de la calcineurina puede ser eficaz en el futuro tratamiento de los trastornos musculares.

Reconocimiento
Este trabajo fue apoyado por una investigacin de subvencin en ayudas para la Investigacin Cientfica C (n 20500575) del Ministerio de Educacin, Ciencia, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnologa de Japn.