Unidad didctica 5: Los Bancos de sangre de cordn umbilical

Dr. Joan Garca y Dra. Marta Torrabadella Banc de Sang i Teixits. Centro de Tejidos y Terapia Celular

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Sumario 1. Introduccin 2. Objetivos 3. Historia y Situacin actual de los Bancos de Sangre de Cordn Umbilical (en adelante BSCU) 4. Organizaciones relacionadas con los BSCU 4.1. EUROCORD 4.2. NETCORD 4.2.1. Los Estndares NETCORD/FACT 4.2.2. La Virtual Office 4.3. ASIACORD 5. Funcionamiento de los BSCU 5.1. rea de donacin. CONCORDIA 5.1.1. Obtencin de la Sangre de Cordn 5.2. Procesamiento y almacenamiento de la sangre de cordn 5.3. Registro, bsquedas y suministro de la SCU 6. Legislacin vigente que afecta a los BSCU 7. Los Bancos de sangre de cordn para uso familiar. Controversias 8. Conclusin 9. Bibliografa

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1. Introduccin
El trasplante de progenitores hemopoyticos es una herramienta teraputica consolidada en el tratamiento de numerosas enfermedades de base hematolgica. No obstante, solo un tercio de los pacientes cuentan con un donante adecuado. Este hecho ha motivado el desarrollo de alternativas, como la utilizacin de donantes familiares no compatibles o donantes voluntarios no emparentados procedentes de registros internacionales. En este sentido, los bancos y registros de sangre de cordn, han representado un paso adelante aumentando significativamente las de ellos. En la presente unidad didctica se exponen los conocimientos bsicos sobre el funcionamiento de los BSCU, su logstica y su organizacin tanto a nivel local como internacional, finalizando con una breve cita a la legislacin vigente. posibilidades de hallar donantes adecuados y, consecuentemente, mejorar las expectativas de curacin de pacientes carentes

2. Objetivos
Despus de estudiar esta unidad, el alumno debera: Conocer la organizacin bsica y funcionamiento de los Bancos de Sangre de Cordn Conocer la utilidad de la SCU ventajas y desventajas con respecto a la mdula sea Conocer los mtodos de procesamiento y preservacin de la Sangre de Cordn. Conocer la organizacin de los BSCU a nivel Nacional e Internacional.

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3. Historia y Situacin actual de los BSCU

Durante la gestacin, la placenta y la circulacin sangunea feto-placentaria cubren una importante nmero de funciones imprescindibles para el correcto desarrollo fetal. A pesar de ello, hasta la dcada de los noventa, la placenta y la sangre contenida en ella eran consideradas, despus del parto, productos de desecho. Lgicamente, unas estructuras tan cruciales durante el largo periodo de la gestacin deban poseer ciertas caractersticas que podan ayudar a entender ciertas reas de la ontogenia y, en ltima instancia, ser de alguna utilidad. De hecho, el reducido conocimiento que se posea de stas era, bsicamente, un exponente de la limitacin de los mtodos de investigacin y anlisis vigentes. En el mbito de la hematologa, el desarrollo de nuevas posibilidades de estudio fenotpico y funcional de las clulas madre y progenitores hemopoyticos hizo que, durante los ochenta, numerosos investigadores volvieran a situar sus miras en el estudio de la ontogenia hemopoytica descubriendo, entre otras cosas, que la sangre de la placenta, fcilmente accesible a travs de la puncin de la vena umbilical, posee unas cualidades diferentes de la sangre adulta e incluso de la de los recin nacidos de ms de 48 horas. Dos de estas cualidades son de especial relevancia: a) la sangre placentaria posee una concentracin relativamente elevada de clulas madre hemopoyticas de elevada capacidad proliferativa b) las clulas responsables de la respuesta inmune son relativamente inocentes naive, debido a su falta de contactos previos con antgenos externos y reflejo del posible exponente de la tolerancia feto-materna y c) menor enfermedad injerto contra husped (EICH) complicacin frecuente y primera causa de mortalidad en los pacientes trasplantados de donantes no emparentados. Diferentes estudios han demostrado que los pacientes trasplantados con SCU presentan una menor frecuencia de EICH que los trasplantados a partir de mdula sea. Los pacientes que presentan EICH despus de un trasplante de SCU sta es mucho menos severa. Estas caractersticas convirtieron la sangre de cordn umbilical (SCU) en una fuente de progenitores hemopoyticos potencialmente til en trasplantes; hecho que se demostr en modelos animales y, posteriormente, en una primera

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experiencia exitosa publicada en 1989 por E. Gluckman. Se trataba de un nio que sufra una aplasia de Fanconi enfermedad congnito de pronstico infausto y que recibi un trasplante de SCU de su hermano HLA idntico recin nacido. Actualmente, despus de 20 aos del trasplante este nio, ya un joven, disfruta de buen estado de salud y a su vez es padre de un nio sano. Una vez demostrada la capacidad de implante de los progenitores de la SCU entre familiares histocompatibles, con la experiencia previa del desarrollo estratgico de los registros de donantes no emparentados de mdula sea y la premisa de la mayor permisividad inmunolgica de las clulas inmunocompetentes de la SCU, se propuso la utilizacin de donaciones no emparentadas con el objetivo de completar el abanico de posibles donantes alternativos de progenitores hemopoyticos para aumentar las posibilidades teraputicas de pacientes que carecen de un donante familiar idneo. Para posibilitar esta estrategia fue necesario el desarrollo de programas de donacin, obtencin, manipulacin y almacenamiento de la SCU; en resumen, la creacin de los bancos de sangre placentaria o de cordn umbilical (BSCU), con el objeto de poder suministrar este producto, con las mximas garantas de calidad, a los centros de trasplante. En este sentido, a pesar de la limitacin que le confiere su escaso volumen y contenido de progenitores obtenidos, la SCU tiene una serie de ventajas adicionales sobre la MO procedente de registros de donantes no emparentados: a) menor incidencia y mejor control de enfermedades transmisibles, b) disponibilidad casi inmediata, c) ausencia de prdidas del registro d) coste econmico menor. El banco de sangre de cordn umbilical de Nueva York fue el pionero, iniciando su actividad en 1993, y tambin fue el primero que suministr una unidad de SCU no emparentada, durante el mismo ao, para la realizacin del primer trasplante de este tipo en la Duke University de Durham. Se trataba tambin de un nio afecto de leucemia aguda que careca de un hermano HLA idntico. El trasplante con SCU no emparentada supuso su curacin hasta el da de hoy.

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A esta iniciativa se sumaron los BSCU de Milan, Dsseldorf y Barcelona, entre 1994 y 1995, a los que progresivamente se sumaron otros hasta un total de ms de 100 en el ao 2007. En la actualidad hay ms de 362.000 unidades de SCU disponibles (Figura 1) de las cuales, aproximadamente la mitad, estn situadas en BSCU Europeos y se han contabilizado ms de 8.000 trasplantes aunque esta cifra, probablemente est subestimada ya que se estn reportando ms de 1.500 nuevos trasplantes cada ao. Figura 1. Crecimiento anual de las unidades de SCU registradas en Bone Marrow Donor Worldwire (BMDW). Fuente de informacin http://www.bmdw.org

El nmero de donantes de mdula sea y SCU registrados en BMDW se acerca ya a los 14 millones (Figura 2)

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Figura 2. Nuro actual de donantes de mdula sea y de SCU registradas en Bone Marrow Donor World Wire y tendencia. Fuente de informacin http://www.bmdw.org

Actualmente la SCU es una alternativa a la mdula sea para trasplante no emparentado en adultos debido a la mejora de la calidad de los inventarios en los BSCU as como a la mayor experiencia clnica de los centros de trasplante, a la mejor seleccin de unidades compatibles1, la adecuacin de los protocolos de acondicionamiento de los pacientes2, la mejora en las tcnicas de determinacin de HLA, el mejor conocimiento del tratamiento de las complicaciones del trasplante como la infeccin por CMV, el tratamiento de la EICH y el diseo de mejores algoritmos para la seleccion de unidades adecuadas para cada paciente 3. Los inconvenientes de la SCU comparada con la mdula sea son: a) menor contenido celular lo que condiciona un mayor tiempo hasta la recuperacin hematolgica e inmunolgica y b) imposibilidad de hacer una segunda obtencin. Estos inconvenientes pueden ser remedados, en parte, por la seleccin de unidades con alto contenido celular por parte de los BSCU y la utilizacin de protocolos de expansin celular ex vivo

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Las indicaciones de trasplante con SCU son las leucemias agudas, sndromes mielodisplsicos, sndromes mieloproliferativos y una amplia gama de enfermedades congnitas que afectan la mdula sea, el sistema inmune (inmunodeficiencias), y enfermedades de depsito. Constantentemente se revisan en la bibliografa las aplicaciones de la SCU para el tratamiento de patologas de mdula sea1, 4-14. La supervivencia de los pacientes tratados con trasplante ha mejorado tal como se puede comprobar en las grficas de supervivemcia actuarial publicadas recientemente por NMDP (http://www.marrow.org). Figura 3. Probabilidad actuarial de supervivencia de los pacientes adultos con leucemia aguda mielobastica trasplantados segn cuatro perodos de tiempo

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Figura 4. Probabilidad actuarial de supervivencia de los pacientes adultos con leucemia aguda linfoblstica trasplantados segn cuatro perodos de tiempo

4. Organizaciones relacionadas con los BSCU

Generalmente, los BSCU transfieren los datos de sus unidades a los registros nacionales (en Espaa, el Registro Espaol de Donantes de Mdula Osea REDMO patrocinado por la Fundacin Internacional Jos Carreras) e internacionales (Netcord, Bone Marrow Donor Word Wide BMDW y National Marrow Donors Program NMDP) de manera relativamente homognea, haciendo accesible, la mayor parte del inventario internacional a los centros de trasplante. En las tablas 1 y 2 se muestran los enlaces para obtener ms informacin sobre el trasplante y registros nacionales e internacionales

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Tabla 1. Enlaces de inters en Castellano Asoc. Esp. Hematologa y Hemoterapia Instituto Nacional del Cncer Diario Mdico El Mdico El Mdico Interactivo MedlinePlus Enciclopedia Mdica Asoc. Espaola contra el Cncer AFANOC (Asoc. de Familiares y Amigos de Nios Oncolgicos) FECEC (Federaci d'Entitats contra el Cncer de Catalunya) Fundaci Enriqueta Villavecchia Fundaci Leucemia y Linfoma www.aehh.org www.cancer.gov/espaol www.diariomedico.com www.medynet.com/elmedico www.elmedicointeractivo.com http://medlineplus.gov/spanish/ www.todocancer.com www.afanoc.org www.fecec.org www.fevillavecchia.es www.leucemiaylinfoma.com

Tabla 2. Enlaces de inters en Ingls National Cancer Institute World Marrow Donors Association National Marrow Donors Program NetCord PubMed Cancer Consultants Blood disorders Children with Leukaemia Leukaemia Research Fund Leukaemia Foundation Leukaemia Care www.cancer.org www.worldmarrow.org www.marrow.org www.netcord.org www.ncbi.nlm.nih.gov www.cancerconsultants.com www.methodisthealth.com/spanish www.leukemia.org www.lrf.org.uk www.leukaemia.com www.leukaemiacare.org

Que ello sea posible hoy en da, se debe al trabajo y colaboracin de diversas entidades, organizaciones y comits. Entre ellos cabe destacar: el BSCU de Nueva York, EUROCORD, NETCORD, ASIACORD y los registros nacionales de donantes de mdula sea; concretamente, en Espaa, el Registro Espaol de Donantes de medula sea REDMO gestionado por la Fundacin Internacional Jos Carreras. El BSCU de Nueva York fue el primero en establecerse, posee el ms grande inventario de unidades de SCU del mundo y ha contribuido a, prcticamente, un tercio de todos los trasplantes no emparentados de SCU realizados hasta ahora. Adems ha generado contribuciones significativas al desarrollo de tecnologas

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para el procesamiento, almacenamiento, control de calidad y, por supuesto, al anlisis del comportamiento clnico de los trasplantes de SCU.

4.1.

EUROCORD

EUROCORD es un registro internacional, liderado por la Dra. Eliane Gluckman, que acta dentro del seno del European Blood and Marrow Transplant group (EBMT), que colabora con centros de trasplante europeos y no europeos que realizan trasplantes de SCU emparentados y no emparentados. Las bases de datos de EUROCORD y EBMT son cuidadosamente contrastadas y comprobadas para asegurar y validar todos los datos que se comunican. Los anlisis del registro EUROCORD contribuyen al control y estudio de las respuestas clnicas, suministrando peridicamente estos datos a los BSCU asociados. Los resultados mas importantes generados por EUROCORD fueron los que demostraron la menor incidencia de enfermedad del injerto contra el husped EICH, comparada con los trasplantes de medula sea, lo que confirmaba la posibilidad de realizar trasplantes no compatibles, desde el punto de vista del sistema HLA y, tambin, en 1997, el grupo EUROCORD demostr, que el nmero de clulas de SCU trasplantadas (ms de 0,37 x108/kg) era el factor pronostico mas importante para el implante y la supervivencia de los pacientes sometidos al TSCU. Ello modific substancialmente la logstica de los BSCU ya que, desde entonces, la mayor parte de los BSCU decidieron recolectar y almacenar unidades de gran volumen y contenido celular. EUROCORD neutrfilos ha demostrado trasplante: que existen tres a factores anemia asociados aplsica,

significativamente a la probabilidad y velocidad de recuperacin de los post diagnstico diferente compatibilidad HLA y nmero de clulas recolectadas e infundidas. Los mismos tres factores estn asociados con la recuperaciones de las plaquetas y la mortalidad relacionada con el trasplante. Anlisis mas recientes han demostrado que el trasplante de un numero elevado de clulas disminuye la influencia de la incompatibilidad en el sistema HLA y que, inversamente, el numero de clulas necesario para producir un implante es inferior en los

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trasplantes con mejor histocompatibilidad.

En este sentido, un nmero

2x107/kg recolectadas o, alternativamente 1,5x107/kg infundidas, debera ser suficiente para implantar en pacientes adultos, siendo la compatibilidad HLA el segundo factor en importancia para determinar el donante de eleccin. Estos datos, por supuesto, plantean la cuestin de la factibilidad del trasplante de SCU en individuos de mayor peso, aunque, la proporcin creciente de unidades de SCU que contienen un nmero elevado de clulas y los resultados alentadores demostrados en nios han incrementado substancialmente el numero de trasplantes realizados en pacientes adultos. Como se ha mencionado, el registro EUROCORD realiza anlisis peridicos; en uno de ellos, con casi 700 trasplantes analizados, ya se pudo demostrar una mejora en la mortalidad relacionada con el procedimiento, a los cien das del trasplante, en los pacientes adultos sometidos a este tipo de tratamiento a partir de 1998, confirmndose la cifra de clulas infundidas como el factor pronstico mas relevante en relacin al implante y la supervivencia. De hecho, el nmero de clulas infundidas fue el nico factor estadsticamente diferente entre los pacientes que recibieron un trasplante antes o despus de 1998. Actualmente es ampliamente reconocido el relevante papel que tiene el grupo EUROCORD en el mbito del trasplante de la sangre de cordn umbilical.

4.2.

NETCORD

En 1998 los BSCU pioneros (Milan, Duesseldorf, Barcelona, Londres, Pars, Blgica, Tokio, Denver, San Luis, Nueva York y Leiden) crearon el embrin de una organizacin internacional, NETCORD, a la que posteriormente se han sumado otros bancos hasta llegar a poseer mas de 25 BSCU asociados. La fundacin NETCORD (www.netcord.org) se estableci en 1998, para promover los bancos de alta calidad y el uso de la sangre de cordn umbilical en el trasplante alognico. NETCORD es una organizacin internacional, sin nimo de lucro, que promueve el establecimiento de BSCU de alta calidad. Para ello ha generado

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unos estatutos, estndares y guas para promocionar estudios e investigacin en torno a la obtencin, procesamiento, caracterizacin y preservacin de la sangre placentaria con el objetivo primario de promover la calidad en un entorno internacional. (Ver presentacin 1 que se adjunta) 4.2.1. Los estndares NETCORD/FACT A fin de asegurar que dicha calidad elevada y uniforme, especialmente, en las unidades mostradas en su inventario, NETCORD ha establecido unos estndares de especficos, en colaboracin con la Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy (FACT), sobre la obtencin, criopreservacin, almacenamiento y suministro de las unidades de SCU. Aunque los estndares vigentes son la tercera edicin de 2006 ya est en fase de comentarios la cuarta edicin que prximamente saldr editada.

Fig.2: Estndares Netcord FACT (segunda y tercera edicin)

Todos los BSCU de NETCORD deben obtener la acreditacin de NETCORD/FACT para ser miembros definitivos de esta organizacin. Estos estndares han sido adoptados por un numero importante de organizaciones internacionales y nacionales como: ASBMT, EBMT, ISCT, JACIE, ONT, CBMTG y WMDA, entre otras, y son objeto de frecuentes actualizaciones. El aseguramiento de la calidad, los procesos de validacin y los procedimientos operativos basados en los estndares son la base de las inspecciones del proceso

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de acreditacin formal que, as mismo, deben observar las normativas de cada pas. Hasta ahora mas de 25 de BSCU han solicitado esta acreditacin en EEUU, Europa, Australia y Asia. Ya se han realizado un nmero importante de inspecciones, mas de quince bancos ya han sido formalmente acreditados y otros diez estn cubriendo las ultimas etapas del proceso. Cuarenta y un inspectores con experiencia especfica en BSCU han sido entrenados y participan activamente en esta actividad. La FACT esta reclutando un numero creciente de inspectores a fin de poder cubrir las necesidades de acreditacin a escala internacional. 4.2.2. La Virtual Office A fin de facilitar las bsquedas directas de unidades de SCU desde los centros de trasplante y los registros internacionales, NETCORD ha establecido un programa de bsqueda y asignacin de unidades on-line, en forma de oficina virtual (Virtual Office VO). Este programa permite bsquedas, en tiempo real, de las unidades compatibles entre las disponibles en un momento dado. En la VO se puede obtener informacin detallada de las unidades pertenecientes al inventario de NETCORD en el que constan, actualmente, mas de 150.000 perfectamente caracterizadas y disponibles.

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Tabla 1. Inventario y nmero de trasplantes de los BSCU asociados a NETCORD

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Los informes iniciales incluyen el tipaje HLA (muy frecuentemente, de alta resolucin), volumen, contenido celular y anlisis de marcadores de enfermedades transmisibles. De esta manera cuando un centro de trasplante solicita informacin a la VO, a los pocos minutos reciben un informe unificado de todas las unidades aceptables existentes en el inventario de NETCORD. La VO adems posee informacin actualizada de la disponibilidad de unidades para evitar posibles conflictos o coincidencias enen su asignacin. Hasta ahora, la VO ha facilitado la utilizacin de mas de 6000 unidades de SCU en todo el mundo y, recientemente, ha establecido un convenio de colaboracin con diversos registros de donantes no emparentados, entre los que cabe destacar el Nacional Marrow Donor Registry (NMDP). Esta colaboracin entre NETCORD y NMDP permitir el acceso de los centros de trasplante a las unidades de cordn disponibles en ambos registros con una nica consulta. La posibilidad de compartir las bsquedas de sangre de cordn umbilical en una nica base de datos en la VO, facilita la rpida identificacin de la mejor unidad posible para un paciente dado. Por otra parte, la interaccin directa entre los centros de trasplante y el BSCU elegido, optimiza la programacin del procedimiento y minimiza el trabajo burocrtico requerido para el suministro a los centros de trasplantes.

4.3.

ASIACORD

Un fenmeno especial es el acaecido en Asia, donde la adopcin de la tecnologa del trasplante de sangre de cordn se ha difundido rpidamente, en parte debido al pequeo tamao de las familias, que hace difcil hallar un donante adecuado que permita un trasplante hemopoytico. Para facilitar la bsqueda de unidades de SCU y fomentar su trasplante, la red asiatica de bancos de SCU fund ASIACORD en el ao 2000 en Bangkok. Los miembros de ASIACORD son los BSCU lideres en Asia: Bangkok, Pekin, Ho Chi Minh City, Seul, Taipei, Tianjin y Tokio. Tambin han establecido unos estatutos y estndares basados, en parte, en los NETCORD/FACT. Adems un sistema similar a la VO, adaptado al entorno asitico, esta en fase de implementacin. El inventario actual en ASIACord

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incluye mas de 55000 unidades y mas de 400 trasplantes realizados (mas de 2/3 en Tokio ). (Ver informacin ampliada en manuscrito adjunto)

5. Funcionamiento de los Bancos de Sangre de Cordn

Despus de mltiples anlisis consecutivos (grupo EUROCORD, BSCU de Nueva York, Universidad de Minesotta, la Universidad de Duke i CIBMTR) se desprenden ya una serie de conclusiones relevantes: a) La SCU es capaz de implantar correctamente en la mayora de los pacientes, aunque la velocidad de este implante es menor que la que se obtiene con progenitores de mdula sea o sangre perifrica b) La incidencia de complicaciones inmunolgicas, como la enfermedad del injerto contra el husped, es comparativamente menor y por ello, c) El trasplante de SCU es ms permisivo en cuanto a su histocompatibilidad aunque, a mejor compatibilidad mejores resultados, y, d) Los resultados clnicos, en trminos de recuperacin inmunolgica y supervivencia, son comparables (en ocasiones incluso mejores) a los obtenidos con mdula sea o sangre perifrica adulta de donantes no emparentados. En este contexto, los BSCU juegan un papel crucial ya que son el primer eslabn que condiciona el resultado clnico final. Los BSCU deben conjugar una serie de estrategias, tcnicas y funciones encaminadas a la obtencin de un producto con las mximas garantas de calidad. Precisamente, la aplicacin de criterios comunes de calidad ha generado un elevado nivel de estandarizacin entre los diferentes bancos diferencindose relativamente poco las estrategias y tcnicas adoptadas en la mayora de ellos. Por ello, nos permitimos documentar su funcionamiento siguiendo el hilo conductor del sistema organizativo del Programa de Sang de Cord del Banc de Sang i Teixits de Catalua que, en muchos aspectos, es similar a los programas de parecidas dimensiones. 5.1. El Programa de Sangre de Cordn Umbilical (PSCU) del BST El primer embrin se constituy en Septiembre de 1995, en forma de proyecto de investigacin, con el objetivo de almacenar 10000 unidades de SCU perfectamente caracterizadas y de ptima calidad para su uso en programas clnicos de trasplante no emparentado. Desde entonces el proyecto ha crecido

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progresivamente hasta tener un inventario y una actividad trasplantadora considerable. Actualmente, a un ao de culminar este primer objetivo, entendemos que, a tenor de los datos presentes, una cifra deseable estara alrededor del doble de la cantidad propuesta inicialmente. Por ello, hemos incrementado nuestra actividad con el objeto de alcanzar las 22000 unidades en cinco aos. La actividad del PSCU se establece en tres reas de actuacin: el rea de donacin, u obsttrica, el laboratorio de procesamiento/almacenamiento y la unidad de registro, bsquedas y suministro. 5.1.1. rea de donacin. CONCORDIA

El rea de donacin se ha modificado profundamente desde el inicio del programa: desde dos maternidades activas en el ao 1996 hasta 32 maternidades en Catalua en el ao 2009. Adems, durante los ltimos aos, nuestro programa ha establecido unas fructferas colaboraciones con algunas CCAA para establecer programas de sangre de cordn en su propio territorio. De esta manera, Illes Balears, Aragn, Navarra, Extremadura y Cantabria han implementado sus programas de Sangre de Cordn, en muy corto espacio de tiempo, beneficindose de los aspectos tcnicos y logsticos aportados por el PSCU de Catalua. De esta manera se han aadido al proyecto unas 21 maternidades adicionales. El programa interterritorial para la donacin de sangre de cordn del Banc de Sang i Teixits se llama CONCORDIA y fue inaugurado en presentacin oficial en septiembre de 2008 en Zaragoza. La colaboracin se basa en la voluntad de diferentes comunidades autnomas del territorio espaol en colaborar en mbito de la donacin de sangre de cordn. Los procedimientos son nicos y el programa, tutelado por el BST est acreditado por NETCORD. Las comunidades autnomas se encargan de la promocin de la donacin, la informacion a sus gestantes, la obtencin del consentimiento firmado, asumen los costos de los kits de obtencin y del transporte de las unidades en fresco al BSCU antes de 44h de la obtencin.

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Fig 3. Logotipo de CONCORDIA

El BSCU recepciona las unidades, las analiza, procesa, reduce el volumen, la criopreserva asumiendo estos costes y los derivados del almacenamiento. El BSCU valida las unidades y las pone a disposicin de los registros REDMO y NETCORD. De esta forma se facilita el acceso a la donacin de SCU a comunidades autnomas carentes de BSCU de una forma eficiente ya que se optimiza las infraestructuras existentes y se accede a la posibilidad de trasplantar unidades en un corto espacio de tiempo. Es voluntad del BSCU del BST el colaborar con aquellas comunidades autnomas y paises que lo soliciten. Tabla 2: Composicin del Programa inter-territorial de donacin de SCU CONCORDIA y caracterstcas de las unidades

Programa (ao de incororacin) I. Baleares 2.004 Aragn 2.006 Navarra 2.007 Extremadura 2.007 Cantabria 2.009

Maternidades Unidades disponibles

para trasplante 156/725 259/1092 540/1860 177/1327 21/157

Unidades trasplantadas 3 (2%) 6 (2,3%) 5 (1%) 3 (1,7%)

4 2 3 8 2

Espaa ocupa el tercer lugar en el mundo en nmero absoluto de SCU disponible para trasplante (Figura 4) y el segundo en unidades por millon de poblacin.

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Figura 4.- Unidades de SCU disponibles en el mundo. Distribucin por paises. Fuente: REDMO 2009.

Unidades de SCU / Distribucin en los principales pases

160.000 140.000
120.000

Unidades SCU en BMDW

337 021

(23/12/07)

100.000 80.000 60.000 40.000

20.000 0
U EU E n iw Ta
a a sp E

a li a ni ra ma st u le A A

li a Ita

do ca ni gi U l o B in Re

a Fr

ia nc

a nd a ol H

En Espaa existen 6 BSCU pblicos: Mlaga, Madrid, Santiago de Compostela, Valencia, Tenerife y Barcelona en donde se lamacenan ms de 38.000 unidades. El recientemente establecido Plan Nacional de Sangre de Cordn determina que en Espaa deben haber 60.00 unidades de alta calidad. (Consultar Plan Nacional) El BSCU de Andaluca ubicado en Mlaga fue el primero junto con el de Barcelona en empezar su actividad. Actualmente es el BSCU de Mlaga el que ms unidades tiene, sin embargo el nmero de unidades trasplantadas por el BSCU de Barcelona es el que ms trasplantes ha efectuado, 540 a julio de 2009. Es interesante comprobar cmo el BSCU trasplanta ms pacientes adultos que peditricos, probablemente debido a la alta calidad de sus unidades (Tabla 1). En las Figuras 5 y 6 se muestra la actividad de trasplante publicada por REDMO correspondiente al ao 2008 y dnde puede verse la contribucin de las unidades CONCORDIA al trasplante tanto de pacientes nacionales como internacionales a partir de donaciones espaolas a lo largo de los ltimos 14 aos

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Figura 5.- Trasplantes a pacientes nacionales a partir de donaciones de SCU espaolas

Trasplantes a pacientes nacionales a partir de donaciones espaolas

80 70 60 50 40 30 20 10 0
2 7 7 3 1 5 7 8 1 7

35/55 (64%) CONCORDIA

SCU SP MO
21 15 15 3 8 2 4 4 8 5 3 16 17 18

58 41 55

12 10 3 10 3 7

17 4

11 4

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Figura 6.- Trasplantes a pacientes internacionales a partir de donaciones de SCU espaolas

Trasplantes a pacientes internacionales a partir de donaciones espaolas

66/123 (54%) CONCORDIA
160 140 120 100 80 60 40
33

SCU SP MO
57 15 9 7 12 2 10 7

123 82 95

20 0
1 2 4 5 1 10 7

22 19 1 3 9 1 9 1 10

15 6 9

21 1

14 5

17 4

A lo largo de los ltimos aos hemos ido aprendiendo que las unidades solicitadas para trasplante son aquellas que ms clulas tienen ya que el contenido celular se asocia a una mejor supervivencia. En la figura 7 se muestra las caractersticas de las unidades CONCORDIA.

19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08

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Figura 7.- Caractersticas de las unidades CONCORDIA a junio de 2009

Caractersticas de las unidades CONCORDIA

Las unidades CONCORDIA tienen una media de - Clulas nucleadas: 1.212 x 106 (DE 487) - Clulas CD34: 4,13 x 106 (DE 1,9)
Survival

5/6 Match
5/6 match

4/6 Match
4/6 match

Cell Dose ( 10 7/kg) >10 5.0-9.9 2.5-4.9

70%

50%

30%

<2. 5

<2.5

Time after transplant (months)

El 33% (3.742/11.334) de las unidades de SCU contienen igual o ms de 1.500 x 106 clulas nucleadas y/o ms de 6 x 106 clulas CD34+ lo que condiciona un alto rendimiento del inventario

En los ltimos aos el punto de corte para aceptar las unidades se ha ido incrementando para alcanzar una alta eficacia del programa CONCORDIA (Figura 8) Figura 8.- Tasa de aprovechamiento de las unidades CONCORDIA

Tasa de aprovechamiento de las unidades CONCORDIA

% de unidades trasplantadas

5,0% 4,0% 2,6% 3,0% 1,5% 2,0% 1,0% 2001 1,6% 2,0% 3,2%

4,2%

4,7%

4,4%

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Ao

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5.1.1.

Obtencin de la Sangre de Cordn

Las donantes son incluidas en el programa durante la gestacin. Para ello es necesario descartar antecedentes personales y familiares de enfermedades transmisibles, genticas o infecciosas, y la realizacin de anlisis durante el embarazo, para descartar las infecciones por HIV, hepatitis y sfilis. Tabla 3: Analticas obligatorias en la gestante (de los estndares NETCORD/FACT)

Las

madres

seleccionadas

informadas

apropiadamente

firman

un

consentimiento para la donacin previo al parto.

No se debe solicitar el

consentimiento para la donacin una vez iniciado el trabajo de parto. Todas las madres incluidas en el programa con una gestacin que supere las 34 semanas son potenciales candidatas a la recogida de SCU existiendo unos criterios consensuados de inclusin. Tabla 4. Criterios de inclusin de las donantes de Sangre de Cordn Umbilical
Antecedentes personales y familiares Serologa anti-infecciosa de la madre Consentimiento Descartar enfermedades genticas transmisibles en los padres y familiares de primer grado Negatividad para VIH, VHC, Lues (RPR), y antgeno de superficie de VHB Entender y aceptar las condiciones de donacin

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antes del parto Transfusiones el ltimo ao Enfermedades autoinmunes Criterios de exclusin maternos Enfermedades neoplsicas Factores de riesgo para VIH Enfermedades neurodegenerativas T materna < 38C Gestacin > 32 semanas Caractersticas del parto No existan complicaciones obsttricas No exista isoinmunizacin No se evidencie sufrimiento fetal

El material necesario para la recogida de la SCU y las muestras anexas es: Bolsa de recogida con anticoagulante, especfica de este procedimiento. Tubos con anticoagulante para controles de la sangre materna y SCU. Frasco para guardar un fragmento de cordn como fuente extra de ADN del donante Fig. 9. KIt de obtencin de SCU

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La SCU se obtiene cuando la placenta est in tero y el recin nacido ha sido separado de ella. Es posible (y, es prctica habitual de algunos bancos prestigiados) la obtencin de la SCU ex tero, una vez la placenta ha sido alumbrada. La obencin de la SCU se realizar por parte de personal sanitario, mdico o diplomado, que especficamente realizar la recogida y ser distinto del personal que asiste directamente el parto. La tcnica in tero es la siguiente: Doble clampaje y seccin del cordn umbilical a 3-4 cm del ombligo. Aseptizacin de la zona de puncin. Identificacin y puncin de la vena umbilical lo ms distalmente posible. para evitar la formacin de cogulos. Expresin suave del cordn para ayudar al vaciado del mismo. Practica de una segunda puncin en zona mas cercana al perin. Una vez recogido el mximo volumen posible se espera al alumbramiento de la placenta, cuyas venas de la cara fetal tambin se puncionan para obtener sangre adicional para las pruebas complementarias. Fig. 5. Puncin de la vena umbilical Recoleccin por gravedad en la bolsa especfica, agitando suavemente

Se secciona un fragmento de cordn, y se guarda en el frasco correspondiente. La conservacin y transporte del material se realiza a 4C durante un mximo de 44 horas desde la obtencin.

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Fig 10. Maleta homologada para transporte en fresco

Seguimiento posparto: Aunque no es obligado por estndares, es

recomendable realizar un seguimiento clnico y analtico de la madre y el recin nacido durante el puerperio hospitalario, despus de la cuarentena y, si es posible, a los seis meses, registrndose todas las incidencias que presenten la madre y el recin nacido. 5.1.2. Procesamiento y almacenamiento de la SCU

El procesamiento consta de 4 fases diferenciadas: a) Caracterizacin inicial de la muestra: Se aceptan las muestras recibidas dentro de las 44 horas post-recogida. La caracterizacin inicial consiste en un recuento automtico de clulas nucleadas (incluyendo eritroblastos), una extensin en portaobjetos para citologa convencional. Tambin se envan 4 ml para realizacin de tiraje HLA (A, B y DRB1), y una muestra para grupo sanguneo. b) Reduccin de volumen: Con el fin de almacenar las unidades en bolsas de 25 ml,
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Fig 11. Separacin manual de la capa de clulas nucleadas de la unidad de SCU

Mtodo manual: inicialmente, se realizaba una reduccin de volumen utilizando una tcnica similar a la reportada por Rubinstein et al. Brevemente, se mezcla la SCU recibida con HES 6% en salino (HES Grifols, Barcelona) hasta una concentracin final del 2,4%. Se centrifuga a 50xg, 5 minutos. Se obtiene un sobrenadante rico en clulas que se separa mediante extractor manual de plasma. Para ello se utiliza un kit de bolsas interconectadas cerrado donde estn unidas la bolsa de procesamiento, la del plasma y la bolsa de criopreservacin. El pellet de hematies resultante se utiliza para obtener ADN del donante. Se realiza una segunda centrifugacin para desplasmatizar y obtener un sobrenadante sin clulas a 400xg, 15 minutos. Se separa el plasma y se ajusta por peso a 20 ml finales de clulas y hemates residuales. Mtodo automtico: a fin de estandarizar y optimizar los resultados obtenidos hace siete aos introdujimos un mtodo automtico de centrifugacin y separacin celular (Sepax de Biosafe SA), que utilizando un sistema cerrado de bolsas, rotor y vlvulas de separacin permite centrifugar, separar las fracciones y depositar en la bolsa de congelacin el producto final en menos de 30 minutos.

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Fig 12. Separador celular Sepax de Biosafe SA

Figs. 13 y 14. Esquemas de equipo desechable i secuencias del proceso de separacin

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c) Caracterizacin final: Se obtienen 0,3 ml de sangre separada para realizacin de recuento automtico de clulas nucleadas y citometra de flujo para CD34. Tambin se realiza test de esterilidad en frascos de hemocultivo a partir de sobrenadante de cordn una vez se ha procesado Tabla 4. Caracterizacin de la muestra
INICIAL1 CONTAJE AUTOMATICO4 EXTENSION5 ABO Rh HLA6 Unidades Formadoras de CD34 (citometria de Colonias7 flujo)8 0,3 ML 1 GOT A 0,1 ML 4 ML Sobre la muestra a la recepcin, sin ningn tipo de manipulacin Sobre la muestra que va a ser criopreservada 3 Sobre un tubo control o segmento conteniendo la muestra, criopreservado junto con la bolsa 4 Contaje mediante el contador automtico JT3 (Coulter) 5 Extensin sangunea sobre porta y tincin rpida 6 Clase I (A,B) y DRB1 por SBT (sequencing-based typing) 7 CFU-GM, BFU-E y CFU-Mix 8 Poblacin positiva para el anticuerpo HPCA-2-PE, sobre poblacin de clulas vivas de tamao y complejidad baja, CD45+
1 2

FINAL2 0,2 ML 0,1 ML 1 ML

CONTROL CRIOP3 0,2 ML 0,1 ML 0,1 ML -

ESTERILIDAD (hemocultivo)

d) Criopreservacin: Se aaden 5 ml de DMSO y dextrano (peso molecular: 40,000 KD) para obtener un producto final consistente en clulas nucleadas de SCU, DMSO 10%, Dextrano 40 1% y HES 0,8%. Esta maniobra se realizaba, histricamente, en 15 minutos utilizando acumuladores de fro. Actualmente, se utiliza un sistema automtico (Coolmix, Biosafe), de enfriamiento controlado a 4C con agitacin constante de la muestra y registro de temperatura La congelacin programada y el almacenamiento se realizan utilizando el sistema Bioarchive (Thermogenesis). Este sistema criopreserva la muestra en 20 minutos con una cintica en la fase de cambio de estado de 5C/minuto, en la fase de vapor de un tanque de nitrgeno. Una vez criopreservada (temperatura de la muestra inferior a -50C) es almacenada en el mismo tanque mediante un brazo robtico. La historia trmica de la muestra queda registrada.

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Fig. 15. Aparato Coolmix de mezcla con Del crioprotector con control de temperatura y tiempo

Fig 16. Sistema Bioarchive de Thermognesis

MUESTRAS PARALELAS: Con el fin de garantizar la trazabilidad y proceder a re-tipajes o re-anlisis de las muestras, cada unidad criopreservada posee muestras en paralelo, identificadas con el mismo cdigo y congeladas a 80C. Estas corresponden a: Plasma de la madre del da del parto, para realizacin de test anti-

infecciosos: HBsAg, Ac-VHC, Ac-VIH1+2, RPR, Ac-CMV IgG+IgM, pruebas NAT para VHB, VHC y VIH, Ac-HTLVI y II, Ac-Chagas

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Clulas de la madre, para trazabilidad, utilizando sistema HLA Plasma de la SCU (obtenido durante la reduccin de volumen) Fragmento tisular de cordn umbilical (para extraccin de ADN del Clulas de SCU obtenida de las venas de la cara fetal de la placenta Durante la visita de cuarentena, la maternidad realiza un

(confirmacin de haplotipo)

donante) para obtencin de ADN. seguimiento post-parto de la madre y del recin nacido. En este momento se obtiene una muestra de sangre para realizacin de pruebas de screening serolgico contra enfermedades transmisibles. 5.1.3. Registro, bsquedas y suministro de la SCU

Todas las unidades son registradas con un cdigo interno. El nombre de la madre es mantenido de forma confidencial para poder informarla de cualquier anomala analtica observada. Todas las unidades validadas son incluidas en dos registros de datos con la informacin mnima necesaria para la bsqueda: cdigo, celularidad nucleada criopreservada, volumen inicial obtenido, Clulas CD34+ y HLA (A,B, DRB1). Estos registros son REDMO (nacional, en el caso de Espaa) y NETCORD (internacional). A travs de estos registros se pueden consultar las unidades. Si existe alguna compatible para un paciente el centro de trasplante puede ponerse en contacto directamente con el banco para realizar las gestiones necesarias para el envo de la muestra. Estas incluyen, adems de las propiamente administrativas, comprobacin del tipaje, ampliacin del estudio de enfermedades transmisibles, verificacin de trazabilidad y estudios de viabilidad y estudios funcionales de la unidad. Las unidades se envan, a travs de una empresa especializada, utilizando dry shippers capaces de mantener temperaturas de -150C durante una semana. Estos son validados antes de cada transporte e incluyen un registrador de temperatura que permite reconstruir toda la evolucin trmica durante todo el recorrido. Cada unidad se acompaa de un formulario donde se registran las incidencias de la descongelacin y los eventuales efectos adversos y que debe ser remitido al BCU.

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Fig 18. Dry Shipper, con recipiente protector y registro de temperatura

Una vez se ha suministrado la unidad, el BSCU notifica a EUROCORD el trasplante realizado, a la par que suministra los datos biolgicos de la unidad. A partir de este momento, EUROCORD realizar el seguimiento de la evolucin clnica de los pacientes, realizando informes peridicos para el BSCU.

6. Legislacin vigente, en Espaa, que afecta a los BSCU

Hemos credo interesante incluir esta informacin, ya que Espaa ha sido uno de los primeros pases en realizar la transposicin de la reciente directiva de la UE sobre clulas y tejidos. Siendo, quizs, una de las mas avanzadas en este momento. El RD 1301/2006, por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donacin, la obtencin, la evaluacin, el procesamiento, la preservacin, el almacenamiento y la distribucin de clulas y tejidos humanos contempla el uso autlogo eventual: las clulas o tejidos as obtenidos pueden ser preservados para su aplicacin hipottica futura en la misma persona pero siempre y cuando se cumplan los siguientes requisitos:

La donacin de clulas y tejidos ser en todo caso voluntaria y altruista. La promocin y publicidad de la donacin se realizar de forma general, sin buscar un beneficio para personas concreta y sealndose su carcter voluntario, altruista y desinteresado.

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Las actividades de los establecimientos de tejidos no podrn tener carcter lucrativo. En todo caso se mantendr confidencialidad de los datos. Los centros y unidades de obtencin de clulas y tejidos debern tener autorizacin administrativa Deber asegurarse la trazabilidad de las donaciones Existir un sistema de codificacin y de bio-vigilancia Las autoridades competentes de las comunidades autnomas efectuarn inspecciones peridicas para garantizar que los establecimientos de tejidos autorizados cumplen los requisitos del RD 1301/2006 y aplican las medidas de control de calidad exigidas en l.

Los BSCU en Espaa debern cumplir unos requisitos de calidad y estar acreditados.

Los BSCU que desarrollen actividad para eventual uso autlogo debern: Estar autorizados. Disponer de un convenio o acuerdo entre la maternidad donde nazca el hijo y el banco donde se almacene la SCU del recin nacido. Adems debe informarse a las donantes que todas las unidades de SCU almacenadas en este tipo de bancos quedarn a disposicin del Registro Espaol de Donantes de Mdula sea (REDMO) y podrn ser utilizadas para tratar a cualquier paciente que necesite un trasplante de SCU y sea compatible con alguna de las unidades de SCU

La SCU de donantes espaolas podr sacarse fuera de Espaa siempre que lo desee la donante, sin embargo deben cumplirse las siguientes circunstancias: El centro donde nazca el nio debe tener una autorizacin especfica para extraer SCU El banco de SCU al que se enve la unidad de SCU de su hijo debe estar autorizado para la actividad de almacenamiento. Debe existir un convenio o acuerdo entre la maternidad donde nazca el nio y el banco donde se almacene la SCU.

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Adems, y en el caso de que el banco a donde enve la SCU se encuentre fuera de la Unin Europea, debe cursarse una solicitud de salida de nuestro pas de la unidad de SCU a la Organizacin Nacional de Trasplantes. Esta solicitud podr realizarla directamente a la Organizacin Nacional de Trasplantes o a travs de la Coordinacin Autonmica de la CCAA donde resida. La maternidad es la que debe cursar la solicitud al Director de la Organizacin Nacional de Trasplantes para que se le autorice la salida de dicha unidad de SCU de nuestro pas. Para ello, junto con la solicitud, deber presentar: o Certificacin o documento que demuestre que el banco de SCU al que se vaya a enviar para almacenamiento la unidad de SCU del recin nacido esta autorizado para tal actividad o Certificacin o documento que demuestre la existencia de un convenio o acuerdo entre la maternidad donde nazca el nio y el banco donde se almacene la SCU del nio.

Los BSCU para eventual uso autlogo deben: mantener los mismos estndares de calidad en la obtencin, procesamiento y almacenamiento que los bancos de SCU pblicos, asegurar que en caso de cese de actividad las unidades de SCU almacenadas sern transferidas a otro banco sin ningn riesgo de perdida ni deterioro y poner a disposicin del Registro Espaol de Donantes de Mdula sea (REDMO) todas las unidades almacenadas para que puedan ser utilizadas para tratar a cualquier paciente que necesite un trasplante de SCU y sea compatible con alguna de las unidades almacenadas en el banco.

7.- Los BSCU para uso familiar. Controversias

En los ltimos aos han aparecido en diversos pases (Alemania, Holanda, Blgica, Reino Unido, USA, Canad y China entre otros) BSCU de carcter privado que ofrecen a los padres la posibilidad de conservar durante perodos de tiempo indefinidos la SCU de los recin nacidos para un hipottico uso familiar si fuese necesario. Estos BSCU actan no slo en sus propios pases sino que, adems, utilizando Internet como sistema de comunicacin, ofrecen sus servicios a otros pases, como Espaa, donde la creacin de bancos de estas caractersticas no est autorizada. En estos casos, la recoleccin de los

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progenitores la realiza el obstetra que atiende el parto, utilizando un kit de recogida que se enva al extranjero a travs de un servicio de mensajera comercial sin notificacin previa a las Autoridades Sanitarias como es preceptivo. El pago de los servicios (entre 1.000$ y 2.000$ iniciales y pagos anuales de aproximadamente 100$ o bien una cuota nica cercana a los 3.000$) suele efectuarse por Internet o transferencia bancaria Argumentos a favor de la recogida de SCU para uso familiar El principal argumento que esgrimen los proveedores de estos servicios es que estn ofreciendo al recin nacido un verdadero seguro biolgico para el tratamiento de enfermedades que pueda desarrollar durante la infancia o en la edad adulta, progenitores que adems podran servir para otros miembros de la familia. Tambin se argumenta el respeto a la libertad individual para decidir en un sentido o en otro sin causar perjuicio social alguno. Argumentos en contra de la recogida de SCU para uso familiar La creacin de estos BSCU ha generado un gran nmero de argumentos en contra desde el punto de vista mdico y tico. Los ms relevantes son: El uso de argumentaciones hipotticas, sin fundamento y en ocasiones tendenciosas, sobre la verdadera realidad de las expectativas reales y futuras del uso de estos progenitores, dirigidas a coaccionar a los futuros padres en un momento especialmente delicado de sus vidas. En ningn caso se informa que la 2 probabilidad de utilizacin autognica es inferior a 1/20 000 y que la probabilidad de que otro miembro de la familia pueda requerir un TPH alognico es como mucho de 1/2.500, sin que nadie pueda garantizar que la unidad de SCU conservada sea aceptable desde el punto de vista de la compatibilidad HLA y la celularidad. El hecho que en las familias de riesgo, que eventualmente pueden requerir estos PH, ya se acepta efectuar recogidas de SCU dirigidas. La existencia de alternativas reales al trasplante autognico de SCU como son el TMO y el TSP autognico utilizando progenitores del propio paciente obtenidos durante la remisin completa, procedimientos para los que se dispone de una amplia experiencia frente a la nula existente en el TSCU autognico. La existencia de alternativas reales al trasplante alognico de SCU para un familiar en base a las cifras mundiales de ms de 10 millones de donantes

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voluntarios y de ms de 200 000 unidades de SCU criopreservadas en bancos pblicos o privados a disposicin de cualquier paciente. La ausencia de garantas sobre la calidad de los procedimientos empleados en la obtencin, manipulacin, criopreservacin y almacenamiento de los progenitores en la mayora de los bancos dedicados exclusivamente a la SCU para uso familiar. El riesgo que la generalizacin de esta prctica pueda afectar la donacin altruista de unidades para uso no familiar El riesgo que se produzca un movimiento social reclamando la recogida y conservacin de SCU a cargo de la Sanidad Pblica en todos los partos, o la reconversin de unidades donadas para uso no familiar en unidades de uso familiar, en cumplimiento del principio de igualdad de oportunidades en trminos de salud. La prdida de los principios bsicos de la donacin para trasplante: - altruismo, solidaridad y anonimato; - autonoma, dado que estas campaas no proporcionan una informacin exhaustiva y veraz; - beneficencia, ya que toda donacin debera beneficiar a otro ser humano, a la comunidad o a la sociedad en general; - equidad, ya que no se estara cumpliendo el principio de que todo individuo debe tener las mismas oportunidades de beneficiarse de la donacin, y se estara discriminando en funcin del poder adquisitivo. Estas opiniones en contra de los BSCU para uso familiar han sido refrendadas, entre otros organismos, por la Academia Americana de Pediatra (1999), la Comisin Nacional de tica Francesa (2002), la Academia Nacional de Medicina Francesa (2002), el Grup de Treball per a lanlisi de la donaci i utilitzaci de la SCU, patrocinado por la Fundacin Internacional Josep Carreras y la Generalitat de Catalunya (2001) y, finalmente, por el Grupo Europeo de tica de las Ciencias y las Nuevas Tecnologas de la Comisin Europea (2004).

8. Conclusin
El trasplante de SCU es una actividad teraputica establecida, aunque en continua evolucin y mejora. Su xito se debe, en parte, al desarrollo e implantacin de los BSCU. Estos, a travs de la innovacin continuada y a la aplicacin de rigurosos estndares de calidad han conseguido que la sangre de

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cordn haya pasado de ser un producto de desecho a ser, prcticamente, un medicamento celular de composicin y cualidades cada vez las reproducibles y definidas. Sin haber llegado al final del camino, se puede afirmar que los BSCU han contribuido de manera decisiva a la mejora de las expectativas de vida de pacientes que, hasta hace poco carecan de un donante adecuado.

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