PERDIDA DE CAPA DE FIBRAS NERVIOSAS EN PACIENTES VIH POSITIVO

Y PATRONES COMPARATIVOS EN BUCARAMANGA SANTANDER –

COLOMBIA.

GERMAN ALBERTO HERNANDEZ DURAN

UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER FUNDACION

OFTALMOLOGICA DE SANTANDER FACULTAD DE SALUD
ESCUELA DE MEDICINA
BUCARAMANGA
2008
PERDIDA DE CAPA DE FIBRAS EN PACIENTES VIH POSITIVOS Y
PATRONES COMPARATIVOS
BUCARAMANGA
SANTANDER
COLOMBIA

Trabajo presentado para optar a titulode:

Oftalmólogo.

GERMAN ALBERTO HERNANDEZ DURAN

Md Residente de Oftalmolgía
FOSCAL – UIS

\
DIRECTOR DE TESIS
JUAN CAMILO PARRA
Md Oftalmólogo Neurooftalmologo Foscal

ASESOR METODOLOGICO
Departamento de epidemiolog;ia
FOSCAL

UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER

FUNDACION OFTALMOLOGICA DE SANTANDER
FACULTAD DE SALUD
ESCUELA DE MEDICINA
BUCARAMANGA
2008
 1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.

En el siglo veinte en la década de los años 80 salio a flote una nueva epidemia que
sacudio la salud mundial, denominada el Síndrome de Inmunodeficiencia
adquirida ( SIDA ), Producido por dos tipos de virus de la inmunodeficiencia
humana el VIH 1 y el VIH 2.

Aparece por vez primera en la primavera del año 1981, en la ciudad de los Angeles,
en los EE, UU.( Estados unidos ) De Norteamerica, cuando se describieron los
priperos casos de Pneumonia por Pneumocistis carini y de una forma ulterior se
iniciaron los reportes de Sarcoma de Kaposi, en hombres, homoxexuales
previamente sanos y por igual en pacientes drogadictos, todos ellos presentaban al
examen fisico y paraclinico un estado de inmunodeficiencia severa que hacia a los
pacientes blanco facil de infecciónes por gérmenes oportunistas y carcinomas
atípicos.

Entre 1983 y 1984, dos grupos de investigadores, uno frances y otro

norteamericano, liderados por Luc Montagnier, del instituto lois pasteur y Robert
Gallo, del instituto nacional del cáncer, en bethesda.

Estos grupos aislaron el virus que produce la enfermedad, desde 1985 los test
serologicos mediante los que se puede realizar una deteccion de anticuerpos en las
personas o individuos infectados por el virus se comercializaron inicialmente a
altos costos.

Este virus ha sido encontrado en bancos de suero almacenado desde fechas como
1959 en Africa Central, considerandose su principal via de transision la del
contacto sexual en un 70 %, y según estudios recientes en EE UU.( Estados Unidos
de Norteamerica )

Según proyecciones de un informe de la Agencia de naciones unidas para el SIDA ,

( ONU – SIDA ), si no se aplican esfuerzos de prevención y terapia, entre los años
2000 y 2020 moriran aproximadamente 68 millones de personas, 5 veces mas que
las que murieron en las dos primeras decadas de la epidemia.

Para poder enternder la neuropatia asociada al VIH, se debe entender inicialmente

el tropismo que tiene el virus del VIH, por el receptor Cd4 y la glicoproteina 120,
proteinas que sirven de adhesión, para que inicie el efecto del virus en las celulas
afines.

Posteriormente se activa la transcriptasa inversa la cual incluye el RNA viral en el

contenido del DNA celular y produciendo una modificación en la producción
proteínica de la célula, para producir viriones que se acumulan en el citoplasma
celular para luego liberarse posterior a la muerte celular.
Las células que expresan en su membrana celular la proteina Cd4 son .
1. Linfocitos T.
2. Linfocitos B.
3. Macrógafos.
4. Oligodendrocitos.
5. Astrocitos.
6. Promielocitos.
7. Cel Capilares.

El principal indicador diagnostico en la infección inicial por el VIH, esta dada por
La deteccion serologica de la proteina p24, lo cual ocurre de 2 a 4 semanas
posterior al inicio de la viremia.

La neuropatia óptica asociada al vih se produce en pacientes aparentemente sanos,

asintomaticos, en los cuales hay una perdida de la capa de fibras, difusa sin ningún
otro signo o sintoma, por lo tanto se encuentra en pacientes con recuentos de
linfocitos CD4 normales.

La perdida de capa de fibras se promedia en un 40% y conservan un patron difuso

y distinto de otras patologias, ( patron no especificado )

El efecto citopatico se concentra en la capa de celulas ganglionares de la retina,

produciendo luego una hipertrofia de la astroglia y de los oligodendrocitos.

Patológicamente no se encuentran daños en el sistema vascular retiniano, por lo

tanto clínicamenteno se observan hemorragias en la capa de fibras.

El VIH, se tranporta transpasando la barrera hematoencefalica por la infeccion

del macrofago, del monocito y de la microglia. Posterior al ingreso del VIH,al SNC,
se liberan virus y con la lisis de la célula factor de necrosis tumoral, lo que produce
cambios en las celulas adyacentes como los oligodendrocitos, el astrocito y produce
dáños en la mielina.

La neuropatía óptica asociada al sida es un proceso subclínico y que no produce

cambios detectables en la agudeza visual. Para la detección de esta perdida de capa
de fibras se requiere de un examen de fondo de ojo minucioso y es objetivable
mediante el OCT ( Tomografía Optica de coherencia ), igualmente es posible
encontrar cambios en el campo visual caracterizados por defectos arciformes
inespecificos.

Ademas de esto se ha descrito el daño desmielinizante a nivel del SNC, propuesto

por autores como petito, el cual encontro daños desmielinizantes en los cordones
laterales y posteriores de la medula espinal ( sustancia blanca ) esto fue
inicialmente encontrado en el análisis anatomopatologico de 20 pacientes que
murieron de enfermedades relacionadas con la infeccion por VIH. Esta afección se
describio como acción rapida y accion lenta del virus ( virus lentos ). A parte de la
entrada el SNC a travez de los monocitos, macrofagos y la microglia, se produce un
ingreso de leucocitos infecctados por diapedesis a travez de los capilares de la
barrera hemato encefalica.
Se encuentra en la literatura que en el 80% de los analisis anatomopatologicos del
VIH, ha producido mielopatia relacionada directamente con la infección.

JUSTIFICACION

En pacientes con sida se produce una perdida axonal de un 40 %, respecto a

individuos sanos , no existe predilección por una subpoblación axonal, adiferencia
con las neuropatias ópticas observadas en el glaucoma en la enfemedad de
alzheimer o el la perdida fisiologica que se produce por el envejecimieno, en las que
se afectan preferentemente axones de díametro grandes origi9nados en areas
especificas de la retina, la neuropatia optica asociada al sida sonsiste en una
degeneracion de las celulas ganglionares retinianas y de sus axones de tipo
parcheados y difusos, con proliferacion e interfasciculares. Esta neuropatia no se
explica por la existencia de infartos de la capa de fibr4as nerviosas ( exudados
algodonosos ) que aparechen en casi la totalidad de enfermos con sida, que el
patron histologico es muy diferente, los exudados algodonosos estan producidos
por cambios del tipo vascular ( ingorgitacion de las celulas endoteliales, perdida de
pericitos, oclusion de la lus de los vasos y depositos de inmunocomplejos )y
producen una degenefacion de corresponde a haces especificos de las fibras
nerviosas por el contrario en le neuropatia optica asociada al sida la degeneracion
axonal es difusa y parchada no explicable por cambios retinianos, hacta la fecha no
hay evidaencia de que la infeccion directa de celulas ganglionares retinianas,
produzca daño, El virus ha sido encontrado principalmente en celulas de la serie
monocito, macrofago ymicroglia, la degeneración axonal probablemlente este
mediada por macrofagos infectados por el vih que conducirian a los cambios
degenerativos en la mielina y oligodendrocitos y a la proliferación de los astrocitos.
La neuropatía optica asociada a sida es subclinica y no produce perdida de la
agudeza vusual, en algunos pacientes con luz aneritra se pueden hacer objetivas las
perididas de capa de fibras, las alteraciones en la discriminación cromatica y en la
visibilidad y sensibilidad el contraste en pacientes con sida, tambien el comienzo
del tratamiento con zidovudina puede producir una alteración temporal en la
vision cromatica en el eje tritan, por interferencia en la produccion de pigmentos
visuales.

2. Marco teorico

Manifestaciones neurooftalmologicas del VIH

El virus de inmunodeficiencia humana permanece siendo un problema de salud en

paises en desarrollo , mas de cuarenta millodes de personas estan infectadas con el
virus y puede afectar toda la economia, el sistema nervioso esta afectado en mas
des cincuenta porciento de los casos, y en estudios hitopatologicos esta cifra puede
llegar hasta el 90 porciento de los casos incuyendo daño cerebral y del nervio
óptico y hay reportes de afectación hasta en el 80 porcitento haciendo referencia a
daño ocular.
 Hay varios estudios que muestran los daños producidos por el VIH en pacientes
asintomaticos como en pacientes con sida, el porcentaje de pacientes con afecciones
neurooftalmologica es del 3 al 8 porciento en general, adicionalmente los pacientes
con VIH que permanecen asintomaticos muestran daño a nivel electrofisiologico y
psicofisico lo que es de vital importancia en el desarrollo del presente trabajo sin
embargo hay muy pocos estudios referentes a este grupo en particular, y no hay
reportes epidemiologicos del tema.

Sin embargo en la literatura hay reportes de daño axonal tanto in vivo como in
vitro en pacientes aparentemente sanos es decir recuentos de CD 4 y carga viral
considerados dentro de lo normal, la degeneracion axonal y la disminución de la
poblacion de axones documentada en pacientes postmortem con sindorme de
inmunodeficiencia humana en pacientes “sanos “ se ha objetivado en un 40% de
los casos. Aunque escasos hay reportes de daño visual estudiado con campimetria
blanco – blanco, que son consistentes para la anterior cifra.

Biologia de las microglias y los macrofagos cerebrales

Las microglias son celulas representantes del sistema inmunológico en el SNC, si

bien pueden permanecer en estado quiescente durante largo tiempo, pueden
modificar su comportamiento en respuesta a diversas señales provenientes del
entorno celular.
La transformación desde un estado inactivo hasta macrofagos fagocitivos
cerebrales, está estrictamente controlada y acompañada por una producción de
varios productos de secreción. Estos incluyen citokinas, aminoacidos, excitatorios y
radicales libres por medio de los cuales las microglias activadas se comunican con
otras celulas del cerebro y del sistema inmunologico. De este modo, representan
una defensa esencial del huesped, tambien un sistema de reparación, pero pueden
ser responsables de la destrucción de tejidosy de la muerte neuronal, según cual
sea el balance entre señales activadoras e inhibitorias. Por esta razon, los
macrofagos cerebrales son considerados hoy, como un elemento importante en le
patogenia de patologias agudas y crónicas y nerodegenerativas. Ademas
representan un sitio posible de accion de futuros farmacos en la lucha contra el vih.

Se reconoce qu las microglias tienen un origen en los monocitos sanguineos e

inveaden el cerebro muy tempranamente durante el desarrollo , constituyendo el
20% de la poblacion de celulas gliales en roedores luego, en la etapa postnatal
cambian su morfologia y se diferencian en células altamente ramificadas con poca
actividad fagocitica y enzimatica. La función de estas microglias residentes en
cerebros sanos es desconocida.

Cuando sobreviene un estimulo fisiologico o patologico las microglias se activan

constituyendo macrofagos cerebrales. Este proceso de activacion se caracteric¡za
por proliferación aumento de la expresión de moleculaes propias de lso
macrofagos( por ejemplo del numero de aantigenos del complejo de
histocompatibilidad ( MHC), y finalmente por cambios morfologicos ( adompando
un fenotipo similar a los macrofagos ameboides con propiedades fagociticas y
migratorias ) las microglias activadas cumplen un rol clave en los proceso
inmunologicos del sistema nerviosos central, actuan como celulas fagociticas,
pueden presentar antigenos a linfocitos t, y tienen capacidaders citotóxicas que que
se llevana cabo por varios mecanismos.

La activacion de microglias en el snc puede ser estimulada experimentalmente in

vivo en respuesta a lesiones isquemicas, inflamatorias quimicas y mecanicas.
Finalmente la activacion ha sido comprobaja en diversos transornos neurologicos
humanos, incluyendo daños agudos ( trauma e isquemia cerebral ) y enfermedad
de parinson) las relaciones entre microglias y enfermedades neurodegenerativas
son complejas pues incluyen signos de activacion y toxicidad de macrofagos
cerebrales en regiones del cerebro pero también la potencialidad de que las
microglias puedan cumplin funciones de sostén trofico para lan neuronas.

La similitud entre los mecrofagos cerebrales y los monolitos que invaden el

parenquima del snc . en la mayor parte de lso estudios experimentales las
microglias residentes se activan y los monolitos provenientes de la sangre invadesn
el parenquima cereabral . la contribución individual de los dos tipos de celulas en
la respuesta inflamatoria no se conoce con certexa . usando quimeras de medula
odsea irradiada se comprobo que no solo los monocitos sanguineos responden a la
inflamación inducida por virus sino tambien las miicroglias residentesl en ambos
casos aumenta la expresison del receptor ce del complemento el receptor cd4 y los
antigenos mjc de clase I

Las microglias son los principales fagotitos cuando el grado de daño tisular es
menor y cuando no hay destrucción de la organización parenquimal. Cuando el
daño es masivo, las microglias residentes son asitidas por un aflujo de monolitos
sanguineos los cuales adoptan rapidamente un fenotipo microglial activadas de
laos monolitos sanguineos en pase a su morfología o propiedades
inmunocitoquimicas.

Mecanismos de activacion de las microglias

De una manera general, las células microgliales se activan en respuesta al daño

celular y estan involucradas en procesos autoinmunes del sistema nervioso
mediado por celulas T. La reacción microglial se puede observar incluso si la lesion
inicial es lejana ( como por ejemplo en el sistema nervioso perifefico ) y es de inicio
rapido ( luego de algunas horas del daño cerebral ). Los cambios estructurales
observados en el parenqima cerebral en todos los modelos son precedidos por
alteraciones moleculares tempranas, tal como la incucción de la expresion de
antigenos tipo MHC en estadios mas tardios de la enfermedad, la respuesta
microglial es mantenida debido a la presencia de detritos celulares relacionados a
la degeneracion axonal y desmielinizacion.
La activacion microglial parece ser independiente de la forma del estimulo
patologico, ya que en todos los modlso, ocurren cambios uniformes, incluyendo:

1. Prolifecación.
2. Transformación en celulas fagociticas con morfologia macrofagica.
3. Estimulación de la expresion de moléculas de superficie celular, tales como
el receptor C3 para elcomplementeo o el detemnimane MUC102 o los
antigenos MHC
 Es de interes observar el hecho de que un auemento de la expresion de
antigenos MHC indica un estado general de activacion microglial y no significa
que por si que se este llevando a cabo una respuesta inmune en el tejido. El rol
de la expresion del antigeno MHC clase I ( Ia ) en las funciones no inmunes no
esta claro. Sin embargo divefsos estudios han sugerido que la molecula la puede
señalizar la activacion , a ravez de la protein quinasa C, dando lugar a la
proliferacion y la difrenciacion. El ligando natural para la señalizacion la en
rutas no inmunes en el cerebro permanece sin idenificar.

Mecanismos de toxicidad

La comprobacion que la inhibicion del proceso demultiplicacion de monocitos por

medio de la irradiacion corporal o inactivacion de macrofago con conchicina o
cloroquina, reduce la muerte celular. Que se observa en la isquemia y en de;o
cerebral inducido por escitotoxinas , hay llevado a postular que lasmricroglias
participan en los mecanismos de mueste neuronal, en algunas sircunstancias
patologicas, en algunas circusntancia patologicas, las microglias pueden ser
capaces de liberar diversas moleculas citotoxicas incluendo citokinas, NO,
radicales libres del oxigeno , los aminoacidos citotoxidos glutamato y acido
quinolinico y factores de complemento, cuando son activadas con endotoxinas las
microgllias, se ha sugerido que laa microglias acrivadas tendrian un papel
paogenico en la enfermedades desmielinizantes incluyendo esclerosis multiple y
encefaliti viral.

Las microglias activadas tienen la capacidad de generar diferentes especies

reactivas de oxigeno como radical superoxido, peroxido de hidrogeno, y en forma
indirecta el radical hidxoxilo.

La liberacion de superoxido al espacio extracelular por la actividad de la enzima

de la membrana NADPH oxidasa parece estar bajo el control de citokinas : M –
CSF aumenta y TGF – b suprime la activación de esta enzima. La produccion de
NO en microglias activadas esta a cargo de la enzima NOS. Hay dos tipos de
enzima oxido nitrico sintetasa. La constitutiva y la inducible. Esta ultima se
encuantra en celulas fagociticas y puede ser inducida por varias endotoxinas y
citokinas. El oxido nitrico reacciona con superoxido generando poroxinitrito el
cual tiene la capacidad de reaccionar directa o indirectamente a ph fisiologico con
aminoacidos, proteinas, desoxinucleosidos, desxinucleotidos, adn intacto ect. Las
propiedades tóxicas de estas especies han sido observadas en multiples tipos
celulares incluyendo oligodendrociots y neuronas.

Los activadores de la proteina quinasa C tal como pma las cuales se unen a
receptores del complemento pueden aumentar ademas la liberacion de radicales
libres de oxigeno, sugiriendo una contribucion significante a la citotoxididad
microglial in vivo. La toxidicad del O22 proviene fundamentalmente de su
conversion espontanea a peroxido de hidrogeno el cual da origen al radical
hidroxilo.

Sin embargo la causa primaria de toxicidad de las microglias activadas sobre las
células granos del cerebelo que expresan el receptor de nmda para el glutamato es
la estimulacion por las nxcitotocinas liberadas y no por los radicales libres. Por
tanto en cocultivos de ambos tipos celulares el glutamato es un producto de
secresion de la microglia en el daño cerebral mediado por receptores NMDA en la
enfermedad cerebrovascular y traumatica. La liberacion de citotoxinas por las
celulas de la microglia puede jubar tambien un papel importante en el desarrollo
de la demencia asociada a SIDA. Los macrofagos afectados por el virus del HIV
secretan neurotoxinas incluyendo el glutamato que actua sinergicamente con la
proteina viral gp – 120 b provocando neurotoxicidad este efecto puede ser
bloqueado por antagonistas de nmda.

Inhibicion de la activación de las microglias

Ademas de los mecanismos de activacion ya descritos , tambien existen formas y
caminos metabolicos de carácter acutocrino y paracrino para inactivar los
macrofagos. Las citokinas pueden inhibir la activacion y la liberacion de radicales
libres y la expresion de antigenos de MHC de clase II. EL TGF – b tambien
disminuye la produccion de NO. In vivo se puede observar que la administracion
de TGF – b disminuye el daño cerebrovascular y el edema cerebral que se observa
en la meningitis por neumococo. En este modelo los corticoides tienen el mismo
efeto posiblemente reduciendo la produccion de glutamato y la citokina IL-13
suprome el desarrollo de la encefatopaita atopia externa. La interleukina – 6
disminuye la desmielinizacion que se observa en la encefalomielitis viral de
roedores.