Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA

CAPTULO 27

Evaluacin del paciente con pruebas hepticas alteradas

Dr. Guillermo Valladares lvarez

INTRODUCCIN El dao heptico es detectado comnmente en la prctica mdica diaria a travs de pruebas de laboratorio o estudios por imgenes. En nuestro medio la hepatitis viral sigue siendo prevalente a pesar de la introduccin de las vacunas para la hepatitis A y para la hepatitis B. Por otra parte la hepatitis C est siendo diagnosticada cada vez ms como causa de enfermedad heptica crnica al igual que el hgado graso alcohlico y no alcohlico, todos ellos derivando en un porcentaje de casos en cirrosis y su complicacin mas temida, el carcinoma hepatocelular. Las hepatopatas con frecuencia son silentes hasta fases tardas de su curso, por esta razn las pruebas de laboratorio usualmente son necesarias para el reconocimiento y caracterizacin del tipo de injuria presente y posteriormente para el monitoreo y pronstico. Grupos humanos a quienes se le debe realizar pruebas hepticas 1. Personas con historia de actividades o contactos de alto riesgo: - Promiscuos sexuales - Abuso de drogas o alcohol - Exposicin a qumicos o toxinas - Con tatuajes o perforaciones corporales no estriles - Perfundidos con sangre o derivados - Hemodializados

- Personal de salud - Uso y abuso de frmacos o productos herbolarios - Contacto de portadores de virus de hepatitis C (VHC) y hepatitis B (VHB) 2. Personas con historia propia o familiar de enfermedades metablicas o autoinmunes: obesidad, diabetes, dislipidemia, enfermedad de Wilson, hemocromatosis hereditaria, deficiencia de alfa 1 antitripsina, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria. 3. Personas con sospecha de enfermedad heptica detectada por imgenes. 4. Personas con historia de discomfort en cuadrante superior derecho, orinas oscuras, heces plidas y/o ictericia. 5. Personas con prdida de peso inexplicable, telangiectasias, hepatomegalia, distensin de flancos o matidez desplazable, venas abdominales superficiales dilatadas, edema perifrico, eritema palmar, contractura de Dupuytren, uas de Terry (80% del lecho proximal ungueal mas bien blanco que rosado) y deterioro de la funcin cognitiva. Evaluacin de enfermedad heptica por pruebas de laboratorio Generalidades El hgado tiene miles de funciones bioqumicas, la mayora de las cuales no pueden ser fcilmente medidas por pruebas serolgicas. El trmino pruebas funcionales hepticas (PFH)

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no es apropiado porque no da una estimacin de cmo ni cunto est comprometida la funcin heptica. Sin embargo su uso se ha hecho muy comn y para el propsito de esta revisin lo seguiremos utilizando. Tampoco los exmenes son especficos del hgado porque pueden observarse en anormalidades de otros rganos. Hay que tener en consideracin que los valores normales de las PFH pueden variar de acuerdo a la edad, gnero, estado postprandial y estado fisiolgico. Adems, las alteraciones de las PFH pueden ocurrir en 1 a 4% de la poblacin asintomtica, por lo tanto, las anormalidades de laboratorio deben interpretarse dentro del contexto clnico del paciente que debe de partir de una detallada historia. La evaluacin inicial de un individuo sospechoso de ser portador de una enfermedad heptica empieza con la determinacin de las transaminasas (aminotransferasas), fosfatasa alcalina y bilirrubina a las cuales se le puede agregar la gammaglutamiltranspeptidasa (gammaglutamiltransferasa) GGTP y las pruebas que determinan la funcin de sntesis heptica: tiempo de protrombina y albmina srica, las cuales generalmente se encuentran alteradas cuando el compromiso es ms avanzado. La utilizacin de estas pruebas racionalmente nos permite: 1) detectar la presencia de enfermedad heptica, 2) distinguir entre los diferentes tipos de lesin (predominio hepatocelular o colestsica), 3) calibrar la extensin de la injuria y por ende el pronstico y 4) evaluar la respuesta teraputica. Para efecto prctico las pruebas sern presentadas desde el punto de vista de la interpretacin nosolgica (Tabla 1). Transaminasas Las transaminasas: glutmicooxalacetica (TGO) o aspartato aminotransferasa (AST), y la glutmicopiruvica (TGP) o alaninoaminotransferasa(ALT) se encuentran ampliamente distribuidas en las clulas. La TGO se encuentra primariamente en el hgado, corazn, msculo esqueltico y rin mientras que la TGP se encuentra primariamente en el hgado

Tabla 1. Pruebas funcionales hepticas ms comunes y su implicancia clnica

y en menor cantidad en rin, corazn, msculo esqueltico, pncreas, pulmones leucocitos y eritrocitos. La TGP es exclusivamente citoplasmtica mientras que la TGO se encuentra tanto en el citoplasma como en las mitocondrias (70%). Ambas transaminasas son vertidas a la sangre cuando se lesiona la membrana celular, pero no siempre se requiere la necrosis del hepatocito para su liberacin. Se encuentran presentes en el suero en una concentracin entre 30 a 40 UI/L. En los adultos las transaminasas son ms altas en el hombre que en la mujer. Hasta los 15 aos la TGO es ligeramente ms alta que la TGP y posteriormente, la TGO tiende a ser ms baja hasta aproximadamente los 60 aos en que tienden a igualarse. Adems la TGP tiene variacin diurna (45%) siendo ms alta en la tarde y ms baja en la noche y la TGO suele elevarse con el ejercicio vigoroso; ambas pueden elevarse con el incremento del ndice de masa corporal (IMC). La enfermedad heptica es la causa ms importante de incremento de la TGP y una causa comn de aumento de la TGO. En la mayora de las hepatopatas la TGP es ms alta que la TGO siendo la relacin mayor de 1 a excepcin de la enfermedad avanzada, o con dao mitocondrial (enfermedad de Reye, enfermedad grasa del embarazo por ejemplo) o en la hepatopata alcohlica. Por la deficiencia de piridoxina frecuente en los alcohlicos hay una disminucin de la actividad de la TGP y una liberacin mitocondrial de TGO. En la insuficiencia renal hay disminucin de ambas transaminasas comparado con los sujetos sanos. Niveles de

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transaminasas hasta 300 UI/L son inespecficas y pueden encontrarse en cualquier tipo de dao heptico. Valores mayores de 1 000 UI/ L se observan en desrdenes asociados con injuria hepatocelular extensa tales como: 1) hepatitis viral, 2) injuria heptica isqumica (hipotensin prolongada, insuficiencia cardaca aguda) o 3) injuria inducida por frmacos o toxinas. En la obstruccin biliar aguda puede observarse tambin valores entre 1 000 a 2 000 UI/L, pero caen rpidamente en los das siguientes para adoptar patrn colestsico. Aunque las cifras de transaminasas reflejan el grado de actividad necroinflamatoria, la correlacin no es tan exacta como sera deseable. En hepatopatas como la hepatitis B crnica o la hepatitis autoinmune, la cifra de TGP es de gran inters para valorar la situacin lesional y el pronstico, de modo que cuando sta es normal se considera que la enfermedad se encuentra en fase inactiva, por lo que no est indicado el uso de frmacos. En contraste, en pacientes con hepatitis C o esteatohepatitis no alcohlica (EHNA) las cifras de transaminasas normales pueden ocultar un porcentaje importante de pacientes que pueden requerir tratamiento. En el caso de la hepatitis C crnica alrededor de un 25% pueden cursar con transaminasas normales y tener replicacin viral activa y lesin heptica. En pacientes con EHNA la situacin es parecida, de forma que en una serie importante de pacientes con sobrepeso se puede presentar cifras de transaminasas normales al tiempo que presentan enfermedad heptica de diversa gravedad (ver captulo de hgado graso no alcohlico). De todas formas, aunque las indicaciones de biopsia heptica en pacientes con EHNA siguen siendo discutibles, se acepta que sta no est indicada en pacientes con transaminasas normales. Recientemente se ha intentado valorar la fibrosis heptica por mtodos no cruentos. Uno de los modelos ms sencillos que se ha propuesto es el APRI (AST platelet ratio index) que consiste en dividir el nmero de veces que supera la TGO el lmite superior de la normalidad x 100 entre la cifra de plaquetas. Una cifra menor de 0,5 descartara fibrosis y una mayor de 1,5 confirmara fibrosis

avanzada. Pero la mayora de los pacientes muestra un resultado entre ambos puntos de corte y por lo tanto no pueden beneficiarse de este tipo de determinaciones. Fosfatasa alcalina (FA) La FA est comprometida en el transporte de metabolitos a travs de las membranas celulares. Se le encuentra en orden decreciente de abundancia en la placenta, mucosa ileal, rin, hueso e hgado. La FA del hueso, hgado y rin comparten una estructura protica comn codificada por el mismo gen y difieren en el contenido de carbohidrato. Los valores dependen de la tcnica de laboratorio y varan poco entre las edades de 25 a 60 aos. Despus de los 60 se incrementan algo en la mujer por la mayor tendencia a la prdida sea. La colestasis estimula la sntesis de la FA por los hepatocitos. Las sales biliares detergentes u otros agentes de superficie facilitan la liberacin de la FA de las membranas. Elevaciones aisladas de la FA puede observarse en otras condiciones tales como enfermedad de Hodgkin, diabetes, hipertiroidismo, insuficiencia cardiaca y enfermedad inflamatoria intestinal. La elevacin de FA de origen heptico mayor de 3 veces lo normal ocurre primariamente en pacientes con enfermedad colestsica intra o extraheptica y enfermedades infiltrativas tales como neoplasias, granulomatosis, amiloidosis o enfermedad de Gaucher para citar algunos ejemplos. Elevaciones menores de 3 veces no es especfica de colestasis y puede observarse en cualquier dao heptico Debido a que hay una buena correlacin entre el aumento de la FA de origen heptico y otras enzimas de origen canalicular como la GGTP la elevacin paralela de ambas es un buen indicador del origen heptico de la alteracin ya sea colestasis aguda o crnica o enfermedades infiltrativas, lo que amerita complementar el estudio con imgenes. Gammaglutamiltranspeptidasa (GGTP) La GGTP es una enzima que se encuentra unida a la membrana y est presente en orden

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decreciente de abundancia en el tbulo renal proximal, hgado, pncreas e intestino. La actividad de la GGT en el suero es de origen primariamente heptica. La vida media en humanos es de 7 a 10 das. En la injuria heptica asociada al alcohol la vida media se incrementa tanto como 28 das sugiriendo una depuracin alterada. Un incremento marcado de la GGT frente a una FA normal o casi normal nos debe hacer sospechar de enfermedad heptica alcohlica. Los valores de referencia aumentan con la edad, con el IMC, con el hbito de fumar, con la toma de diversos frmacos (carbamazepina, fenitona, fenobarbital, cimetidina, cido valprico) y antes de los 50 aos los valores en el hombre son 25 a 40% ms altos que en la mujer y dos veces ms alto el valor referencial superior en individuos con ancestro africano. Se le puede encontrar elevada en un 10% de la poblacin normal. La GGTP es ligeramente ms sensible que la FA en la enfermedad obstructiva hepatobiliar. Se eleva en promedio 12 veces el lmite superior en 93 a 100% de aquellos con colestasis mientras que la FA aumenta en promedio 3 veces el lmite superior en 91% del mismo grupo. Los pacientes con diabetes, hipertiroidismo, artritis reumatoide, carcinoma de prstata y EPOC con frecuencia tienen elevacin de GGT cuya causa no se conoce. As mismo, despus de un infarto de miocardio puede permanecer anormal por semanas. Todos estos hallazgos limitan su especificidad y debe valorarse su alteracin en conjunto con las otras PFH. Bilirrubina La produccin diaria de bilirrubina es de 250 a 350 mg. principalmente proveniente de los eritrocitos y en porcentaje menor de la mioglobina. La depuracin diaria es de 5 mg/ kg, aproximadamente cerca de 400 mg. en el adulto. La UDP-glucoroniltransferasa cataliza la conjugacin rpida de bilirrubina en el hgado la cual es excretada en la bilis y se encuentra en cantidades mnimas en la sangre de los individuos normales. La bilirrubina conjugada (BC) unida a la albmina (bilirrubina delta) tiene una vida media de 17

a 20 das y es la causa de ictericia prolongada en los pacientes que se recuperan de una hepatitis o una obstruccin biliar. El aumento de la BC es altamente especfica de enfermedad heptica o de la va biliar. Debido a que la BC aparece en la orina, el hallazgo de bilirrubinuria tambin implica enfermedad heptica. El aumento de la BC puede ocurrir tambin cuando hay un deterioro de la excrecin de la bilirrubina dependiente de energa ej: sepsis, nutricin parenteral o postciruga. Cuando en una persona joven y saludable se le encuentra bilirrubina total aumentada con ms del 90% de fraccin no conjugada (BNC) y ausencia de alteraciones en las dems pruebas hepticas probablemente se trate del sndrome de Gilbert, alteracin metablica debida a una disminucin de la actividad de la UDP-glucoroniltransferasa asociada a una disminucin de captacin de in orgnico. El ayuno y enfermedades intercurrentes como la influenza pueden elevar la BNC en estas personas. El sndrome de Gilbert es una condicin completamente benigna y el pronstico es excelente, no necesitando pruebas confirmatorias ni complementarias. Albmina srica La albmina es la protena plasmtica ms abundante producida por los hepatocitos. La produccin diaria depende de varios factores que incluyen los aminocidos suministrados, la presin onctica del plasma, los niveles de citoquinas inhibitorias (particularmente la IL6) y el nmero de hepatocitos funcionantes. Su vida media es larga entre 19 a 21 das. Por esta razn, la albmina plasmtica raramente disminuye en la hepatitis aguda, pero en la hepatitis crnica cae gradualmente con la progresin a cirrosis. Por tanto, la concentracin de albmina es un marcador de descompensacin y pronstico en cirrosis. Junto con el tiempo de protrombina, la bilirrubina, la presencia de ascitis y de encefalopata forma parte de la clasificacin pronstica de Child-Pugh (tabla 2).

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Tabla 2. Clasificacin de Child-Pugh

agudas o crnicas del hgado. Ya se ha mencionado su participacin en la clasificacin de Child-Pugh. Junto con la bilirrubina es un parmetro pronstico importante de severidad en la hepatitis alcohlica (ndice de Maddrey: 4,6 (TP paciente-TP control)+BT = >32 mal pronstico). Asimismo, en conjunto con la creatinina y bilirrubina total constituye el ndice de sobrevivencia MELD (Model of End Stage Liver Disease) que permite priorizar en la lista de espera de trasplante a los pacientes con mayor riesgo de morir en los siguientes 3 meses. Pruebas complementarias para determinar el origen de las hepatopatas Hepatitis viral Los marcadores serolgicos son importante para el diagnstico diferencial de las hepatitis, determinar el estado clnico y en el caso de la hepatitis B seguir la evolucin y monitorizar la respuesta teraputica. Como despistaje en determinados grupos de riesgo debe usarse la serologa viral especfica (AgHBs, anti-HVC) en conjunto con las transaminasas. ENFERMEDADES AUTOINMUNES DEL HGADO Hepatitis autoinmune (HA) Generalmente, se presenta en mujeres de mediana edad. En la HA clsica (tipo 1) se observa en el suero la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) y antimsculo liso (AML). Algunas veces la HA tipo 1 se encuentra asociada a enfermedad celaca y se puede encontrar en el suero anticuerpos antigliadina, antiendomisio y antitransglutaminasa tisular. Otras variantes (tipo 2 y 3) pueden mostrar la presencia de anticuerpos hepatorenales (anti LKM) y anti antgeno soluble heptico (anti-SLA) respectivamente. La prueba confirmatoria es a travs de la biopsia heptica. ( Cirrosis biliar primaria (CBP) Enfermedad colestsica que se observa en mujeres de mediana edad que pueden

Tiempo de protrombina (TP) El TP mide el tiempo requerido por el plasma para coagular despus de agregarle factor tisular y fosfolpidos y es afectada por cambios en la actividad de los factores X, VII, V, III (protrombina) y I (fibringeno). Todos estos factores son sintetizados por el hgado y 3 de ellos (II, VII y X) son activados por una enzima dependiente de la vit K que agrega un segundo grupo gammacarboxlico sobre los residuos de cido glutmico. El TP es insensible a la deficiencia aislada de cualquier factor de la coagulacin. No hay aumento significativo del TP hasta que las concentraciones caen debajo del 10% de lo normal. El tiempo requerido para que una muestra coagule es inversamente proporcional a la cantidad de factor tisular presente en los reactantes. Para minimizar la variacin entre los diferentes reactantes usados en los laboratorios se les asigna un ndice de sensibilidad internacional (ISI). Para ajustar las diferencias en el ISI de los reactantes se usa el INR (relacin internacional normalizada). La vida media de los factores de coagulacin es corta, vara entre 6 horas para el factor VII a 5 das para el fibringeno, por lo tanto, el TP es el ms importante predictor de pronstico en la injuria heptica aguda. Marcada prolongacin del TP (mayor de 5s) encima del control y no corregida por la vit K parenteral es un signo pronstico pobre en hepatitis viral aguda y otras enfermedades

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presentarse clnicamente con prurito y elevacin de la fosfatasa alcalina en su fase inicial. Caractersticamente se encuentra en el suero la presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA). El diagnstico se confirma con la biopsia que nos permite tambin determinar el estado en que se encuentra la enfermedad Colangitis esclerosante primaria (CEP) Enfermedad colestsica ms frecuente en hombres jvenes o de mediana edad con frecuencia asociada a enfermedad inflamatoria intestinal. En el suero se puede encontrar anticuerpos citoplasmticos antineutroflicos (ANCA). Tambin pueden encontrarse ANA y AML. La prueba confirmatoria se realiza con los estudios por imgenes de la via biliar (ERCP, RMN) y biopsia. ENFERMEDADES METABLICAS Hemocromatosis hereditaria Enfermedad autosmica recesiva producida principalmente por la mutacin del gen HFE del cromosoma 6 que favorece la absorcin exagerada del ion fierro. En el suero de estos pacientes se encuentra habitualmente una saturacin de la transferrina > 45%, una capacidad de unin del Fe no saturado de < 28umol (155ug/dl) y una ferritina srica elevada (>1 000ug%). Las pruebas confirmatorias se realizan con el anlisis gentico y la biopsia heptica. Enfermedad de Wilson Enfermedad autosmica recesiva caracterizada por acmulo de cobre y que debe sospecharse en pacientes con hepatopata no precisada en menores de 40 aos. Puede asociarse a anemia hemoltica, injuria renal o alteraciones psiquitricas. El hallazgo diagnstico ms comn es la disminucin de la ceruloplasmina. Tambin suele observarse disminucin del cobre srico total y aumento de la excrecin urinaria del mismo (>100g/dl).

Deficiencia de alfa 1 antitripsina Enfermedad autosmica recesiva que puede producir hepatitis neonatal y crnica en nios y cirrosis en adultos asociado o no a fibrosis pulmonar. En el proteinograma electrofortico puede detectarse niveles disminuidos de alfa 1 antitripsina, pero ms precisa es la medida directa de los niveles sricos de esta antienzima. El diagnstico se establece mejor por la determinacin genotpica (genotipos Pi ZZ, Pi MZ). Conclusiones Las PFH deben ser interpretadas sobre la base del contexto clnico que trae el paciente. Una prueba aislada alterada no es sinnimo de enfermedad heptica y por otro lado, pruebas normales se pueden encontrar en pacientes que tienen hepatopata de fondo. Por tanto, las PFH son una pieza importante de un engranaje que conjuntamente con los estudios por imgenes, endoscpicos e histolgicos nos van a permitir llegar a un diagnstico preciso y a un tratamiento adecuado. BIBLIOGRAFA SELECCIONADA
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