REPORTE DE CASO

Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2012; 12(2): 87-94.

Trombocitopenia inducida por medicamentos: a propsito de un caso

Ana Cristina Ochoa, MD.(1); Juan Jos Duque, MD. (2); Julio Csar Garca Casallas, MD. (3)

Resumen La trombocitopenia inducida por medicamentos es una patologa frecuente, de incidencia desconocida en Colombia. Se expone el caso de una mujer de 72 aos quien present sepsis urinaria por E. coli betalactamasa de espectro extendido (BLEE) y osteomielitis por S. epidermidis meticilino-resistente, que requiri manejo en la unidad cuidados intensivos. Se instauraron mltiples esquemas antibiticos con polimixina, tigeciclina, y eventualmente linezolid. Posteriormente, present insuciencia renal aguda, por lo cual se cambi de prolaxis antiemblica por heparina no fraccionada. De manera progresiva, el recuento plaquetario comenz a disminuir, con sangrado de herida de lavado quirrgico, razn por la que se cambi heparina por fondaparinux, observndose mejora parcial. Debido a que las plaquetas no tuvieron un ascenso signicativo, se decidi suspender tanto linezolid como fondaparinux, con lo que el conteo de plaquetas nalmente ascendi. El objetivo de este artculo es revisar los mecanismos siopatolgicos de los frmacos mencionados que inuyeron en la trombocitopenia de la paciente.
PALABRAS CLAVE: trombocitopenia,

tigeciclina, linezolid, heparina, fondaparinux.

Drug-induced thrombocytopenia: with regard to a case Abstract Drug-induced thrombocytopenia is a common condition whose incidence in Colombia is unknown. We present the case of a seventy-two-year-old woman who presented with urinary sepsis caused by extended-spectrum beta-lactamase E.coli and osteomyelitis caused by methicillin-resistant S. epidermidis, who required management in the intensive care unit. The patient required multiple antibiotic schemes with polymyxin, tigecycline, and eventually linezolid. Since acute renal insufciency supervened, antiembolic prophylaxis was changed to unfractioned heparin. Since platelet counts began to diminish, with surgical lavage wound infection, fondaparinux was substituted for heparin, with partial improvement. Since platelet counts did not rise signicantly, it was decided to suspend both linezolid and fondaparinux. Platelet counts nally improved. The aim of this article is to review the pathophysiological mechanisms of the medications involved in the patients thrombocytopenia.
Correspondencia: Dr. Julio Csar Garca Casallas. Clnica Universidad de La Sabana. Departamento de Medicina Interna. Correo electrnico:
juliogc@clinicaunisabana.edu.co

KEYWORDS:
(1) (2) (3)

thrombocytopenia, tigecycline, linezolid, heparin, fondaparinux.

Recibido: 15/01/2012. Aceptado: 28/02/2012.

Residente de Farmacologa Clnica. Universidad de la Sabana. Residente de Medicina Interna. Universidad de la Sabana. Profesor de Medicina Interna, Farmacologa Clnica. Director grupo de investigacin Evidencia Teraputica, Clnica Universidad de La Sabana.

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Introduccin

La trombocitopenia inducida por medicamentos es una patologa frecuente en el mbito hospitalario, con incidencia desconocida en Colombia. Su diagnstico como problema relacionado con medicamentos, es difcil de establecer por los diferentes factores asociados que puede tener un paciente hospitalizado en el momento de evidenciar una disminucin de plaquetas.
Caso clnico

una trombocitopenia inducida por heparina, y se opt por cambiar a prolaxis por fondaparinux (15/02/2012). Pese al cambio de anticoagulante no mejor el cuadro clnico, continu la disminucin progresiva de plaquetas (Figura 1), y adems present sangrado por la herida quirrgica, razn por la cual se decidi, al vigsimo sptimo da de antibitico (de 28 que estaban estipulados), suspender el linezolid y el fondaparinux considerando que este fuera el factor causal de la trombocitopenia. El da siguiente a la suspensin de dichos medicamentos, las plaquetas ascendieron de 65.400 a 96.000; asumiendo nexo causal con linezolid y la poca plausibilidad biolgica de trombocitopenia por fondaparinux, se reinici este ltimo, y volvi a presentar cada del recuento plaquetario a 44.100, razn por la que se suspendi nuevamente, pues aumentaba as la probabilidad de causa de la trombocitopenia.
Discusin

Paciente de 72 aos, de gnero femenino, quien hace diez meses (abril de 2011) requiere osteosntesis de fmur izquierdo secundario a accidente vehicular, y est siendo tratada ambulatoriamente por osteomielitis. Consult a urgencias por sepsis de origen urinaria por E. coli productora de betalactamasas de espectro extendido, que requiri traslado a la unidad de cuidados intensivos para manejo de choque sptico. Se inici tratamiento antibitico con polimixina y tigeciclina, para ambos focos, sin observarse mejora. Adicionalmente reri un aumento de dolor articular de la cadera izquierda, razn por la cual fue llevada a lavado quirrgico para retiro de material de osteosntesis y cultivo de hueso, del que se aisl S. epidermidis meticilino-resistente, por lo que se continu tratamiento con linezolid. Posterior a esto requiri mltiples lavados quirrgicos, presentando hemorragia por herida quirrgica, choque hipovolmico, acidosis metablica, encefalopata y elevacin de azoados, llegando a cumplir con criterios para practicarle hemodilisis. Por la elevacin de pruebas de funcin renal, se opt por el cambio de prolaxis antiemblica de enoxaparina 40 mg subcutnea al da, por heparina no fraccionada 5.000 UI subcutneas cada 12 h (19/01/12). Egres de la unidad de cuidados intensivos con notable mejora clnica y azoados en disminucin, por lo que ya no requiri ms hemodilisis; sin embargo se evidenci disminucin progresiva de plaquetas, y dado el factor exposicional de heparina no fraccionada e inicio de trombocitopenia al noveno da de tratamiento, se consider

En el caso descrito previamente se pudieron evaluar diferentes medicamentos con capacidad de producir trombocitopenia en la paciente; a continuacin se explicarn las distintas alternativas siopatolgicas, como causas de cuadro clnico, a travs de la revisin de los mecanismos de accin por los cuales los diferentes frmacos que recibi esta paciente pudieron producir trombocitopenia.
Linezolid

Linezolid es un antibitico bactericida del grupo de las oxazolidinonas, cuyo mecanismo de accin es nico. Se une al sitio de unin P del ribosoma (entre la subunidad 30s y la 50s); impide la formacin del complejo ribosomal fMet-tRNA inhibiendo la sntesis de protenas. Por su mecanismo de accin singular no existe resistencia cruzada con otros antibiticos, siendo til para el manejo de microorganismos resistentes, incluyendo S. aureus meticilino sensible y Enterococcus resistente a vancomicina (1, 3, 4). El uso prolongado de linezolid se ha asociado con mielosupresin, evidenciando neutropenia, anemia y trombocitopenia, si bien se ha descrito

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que es reversible al suspender el medicamento (4). Con relacin a la trombocitopenia inducida por linezolid, se ha reportado en diferentes estudios clnicos con presentacin en 2,4% de los pacientes con consumo de ste por ms de 14 das (3-5). Los estudios postcomercializacin reportan un riesgo de producir trombocitopenia de 1/2.900 expuestos (6). Los mecanismos por los cuales existe toxicidad hematolgica con el uso de linezolid an deben establecerse; teoras sustentan que este frmaco causa disminucin de plaquetas en su uso prolongado por una inhibicin en la produccin de mitocondrias, disminuyendo la de ATP a partir de respiracin aerobia, aumento de cido lctico, reduccin de replicacin celular y mielosupresin (6). Bernestein propone una siopatologa tipo quinina para explicar la trombocitopenia por linezolid (7).

La trombocitopenia inducida por medicamentos tipo quinina se describe como una condicin mediada por anticuerpos, unindose a las plaquetas nicamente cuando el frmaco se encuentra disuelto. El linezolid tiene una alta anidad por la glicoprotena Ib-IX y las integrinas beta 2 y beta 3; al unirse a esta glicoprotena se forma un eptope, el cual es reconocido por anticuerpos y conlleva la destruccin de la plaqueta (7, 8) (Figura 2). Existen factores de riesgo que aumentan la aparicin de trombocitopenia secundaria al uso de linezolid: la funcin renal disminuida, el tiempo de uso de linezolid y las infecciones respiratorias (4). En cuanto a la depuracin de creatinina se ha evaluado que a pesar de que el linezolid es metabolizado en el hgado antes de ser eliminado por la orina, en pacientes con una depuracin de creatinina disminuida (< 30 mL/dL), se ha encon-

FIGURA 1. Relacin del recuento de plaquetas con los medicamentos que recibi la paciente.
Trombocitopenia inducida por medicamentos . . . Ochoa y cols.

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trado un aumento de la eliminacin inalterada del medicamento en la orina con un alza de concentraciones plasmticas posterior a dos semanas de tratamiento, que incrementa as el riesgo de trombocitopenia (9, 10). Ante la necesidad del uso de linezolid por ms de dos semanas, se deben recordar los riesgos de presentar trombocitopenia y complicaciones generados a partir de la mielosupresin. En pacientes ancianos con disminucin de la depuracin de creatinina, se debe disminuir la dosis de linezolid para menguar el riesgo, y solicitar un hemograma semanal para evaluar alteraciones hematolgicas.
Tigeciclina

En el inserto sometido de tigeciclina, se reporta que puede ocurrir trombocitopenia en menos del 2% de los pacientes expuestos (28).El mecanismo que produce trombocitopenia puede ser explicado por uno similar al del linezolid; sin embargo, su incidencia es menor y no ha sido establecida. Aunque se describe en la literatura, no se ha observado la pertinencia clnica. Puede aumentar el riesgo de trombocitopenia inducida por medicamentos al tener terapia combinada con otros frmacos que aumenten el riesgo de mielosupresin.
Heparina no fraccionada

Hace parte de una familia de tetraciclinas llamada glicilciclinas, con mecanismo de accin igual al de las tetraciclinas. Inhibe la sntesis de protenas de las bacterias unindose a la subunidad 30s del ribosoma y aumenta su tiempo de accin por inhibicin de bombas de eujo, disminuyendo uno de los mecanismos de resistencia de las tetraciclinas (11), con adecuada actividad antimicrobial contra bacterias grampositivas y gramnegativas, y ante patgenos anaerobios (2). Es til para el tratamiento de infecciones intraabdominales y respiratorias e infecciones complicadas de la piel.

La heparina es un frmaco que pertenece a la familia de los glucosaminoglucanos. El mecanismo de accin por el cual ejerce su actividad anticoagulante es mediante la potenciacin de la antitrombina III (ATIII), modicndola estructuralmente y aumentando su anidad por el factor Xa y la trombina (12, 13). La heparina y las heparinas de bajo peso molecular son los medicamentos de eleccin para la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar, como tratamiento agudo y como iniciacin de terapia anticoagulante en tratamientos crnicos o con indicacin de frmacos vitamina k antagonistas (14). Las ltimas guas de anticoagulacin del American College of Chest Physicians recomiendan el uso de heparina no fraccionada y sus derivados para el tratamiento y la prolaxis de la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar con un grado de recomendacin 1B (15). La trombocitopenia inducida por heparinas es una de las principales reacciones adversas de este medicamento. En la literatura se describe una incidencia de 1% a 5% en pacientes que reciben prolaxis antitrombtica por ms de una semana y de 1% en quienes reciben terapia de anticoagulacin con heparina no fraccionada (16). La plaquetopenia puede aparecer de manera temprana, leve y reversible o como una forma grave con recuento plaquetario menor a 100.000 plaquetas/dL (12). El diagnstico de esta reaccin adversa se hace cuando se observa una cada en el recuento inicial de plaquetas en 50%, general-

FIGURA 2. Fisiopatologa de la trombocitopenia inducida por linezolid.

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mente durante los das 5 a 10 de tratamiento con heparina no fraccionada y se han descartado otras causas de trombocitopenia (17, 18). La manera como la heparina no fraccionada produce trombocitopenia se explica mediante mecanismos inmunolgicos mediados por IgG hacia el complejo heparina factor 4 plaquetario (8, 12, 16, 19). El antgeno mediador del trombocitopenia inducida por heparinas no es en s la heparina, pues se han descrito neoptopes formados en la porcin con carga positiva del factor 4 plaquetario, el cual se repele entre s; al unirse con la porcin con carga negativa de la heparina se forman complejos multimoleculares lineales con capacidad inmunognica. La unin de la plaqueta con la IgG produce una activacin plaquetaria que genera degranulacin de micropartculas procoagulantes que magnican la trombocitopenia inducida por heparinas (20) y aumentan treinta veces el riesgo de trombosis (21) (Figura 3). La capacidad de inmunogenicidad de la molcula depende del tamao, razn por la cual la reaccin con heparina no fraccionada puede ser mayor a la que se observa con heparinas de bajo peso molecular (20). El tiempo de aparicin de la trombocitopenia puede variar dependiendo de la historia de los pacientes; el retraso de 5 a 10 das posteriores al inicio del tratamiento, es tpico en quienes usan heparina por primera vez o por uso remoto de ms

de cien das. En pacientes con tratamiento previo con heparina sdica o heparinas no fraccionadas la instauracin del cuadro puede tardar tan solo horas (21). De otro lado, la asociacin con sangrados es infrecuente y se resuelve en 4 a 14 das tras suspender la heparina (21). El tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparinas es suspender el medicamento. En pacientes que requieran continuar con anticoagulacin se consideran otras alternativas diferentes a la heparina o a las heparinas de bajo peso molecular. Los medicamentos de eleccin para anticoagular a un paciente con antecedente de trombocitopenia inducida por heparinas son: lepuridn (recomendacin 1C), argatrobn (recomendacin 1C) y danaparoid (recomendacin 2C) (22-24). El fondaparinux y el bivalirudin se utilizan en algunos casos cuando no se cuenta con los otros medicamentos, aunque, segn se describe en la literatura su uso es una indicacin off lable (22).
Fondaparinux

Es una heparina de bajo peso molecular, cuyo mecanismo de accin diere con la heparina no fraccionada en la actividad frente a la trombina. La longitud de las cadenas de heparina deben ser mnimo de 18 unidades para que se lleve a cabo la unin con la trombina, en cambio sin importar la longitud de la cadena de sacridos cualquier heparina tiene la facultad de unirse al factor Xa12 (Figura 4). Al igual que la heparina sdica, las heparinas de bajo peso molecular pueden causar trombocitopenia por medio del mecanismo descrito (Figura 3); sin embargo, por la diferencia de tamao molecular la reaccin presentada por las heparinas de bajo peso molecular es menor (16, 19, 20). Entre las alternativas de tratamientos de anticoagulacin se propone el fondaparinux como una opcin teraputica dados su tamao molecular, la baja anidad por el factor 4 plaquetario y la escasa probabilidad de producir trombocitopenia (25). Pese a ello en la literatura se describen tres casos de trombocitopenia inducida por este medicamento (26, 27).
Trombocitopenia inducida por medicamentos . . . Ochoa y cols.

FIGURA 3. Fisiopatologa de la trombocitopenia inducida por heparina.

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Aunque la probabilidad de aparicin de trombocitopenia por fondaparinux es baja, ante la sospecha cabe considerarla como una posibilidad diagnstica.
Conclusiones

El caso que se expone en el artculo es un claro ejemplo de la seguridad de los medicamentos en el contexto clnico diario, donde una clara indicacin de tratamiento puede convertirse en un factor ms de morbilidad para un paciente en particular. Este paciente cursa con trombocitopenia multifactorial que permite exponer varios mecanismos de accin como posibles causas de un mismo suceso: vale anotar que el primer descenso se dio durante el manejo con heparinas de bajo peso molecular, sin llegar a cifras notablemente bajas, las cuales alcanz durante su tratamiento con heparina. Para hacer un anlisis estructurado se aplic el algoritmo de Naranjo (Tabla 1) que permite evaluar la causalidad del efecto adverso de todos los medicamentos que reciba la paciente. Los

resultados apoyan la idea de una trombocitopenia multifactorial, avalada por puntajes mayores a 1 (correspondiente a relacin posible de causalidad) con linezolid (3 puntos), heparina (3 puntos), y fondaparinux (un puntaje de 5; relacin probable de causalidad). El puntaje fue de 0 para tigeciclina y enoxaparina, que se explica por la mayor plausibilidad de los otros medicamentos. En este caso el algoritmo de Naranjo orienta adecuadamente a la causa de la trombocitopenia si bien es imperioso considerar los factores confusores que pueden interferir en su interpretacin. Pese a ello, este caso permite hacer una revisin aproximada a lo que se observa en la prctica clnica diaria, donde mltiples mecanismos conuyen en un mismo desenlace por diferentes factores causales. La interaccin de medicamentos en pacientes con polifarmacia es uno de los factores principales que contribuye al aumento de reacciones adversas cuando stas se describen en baja proporcin. En este caso se observa un claro aumento de trombocitopenia con la re-exposicin del paciente a fondaparinux, lo cual lo posiciona como la causa ms probable. El valor de esta revisin radica en que permite efectuar un enfoque multidisciplinario a una condicin que es relativamente frecuente en el medio hospitalario, y en la que no puede dejarse de lado como opcin diagnstica la reaccin adversa a medicamentos. Por ltimo, es relevante explorar ms a fondo la relacin entre fondaparinux y trombocitopenia, pues aunque existen pocos reportes en la literatura que den soporte a esta relacin, es una asociacin por considerar en el momento de tomar la decisin de cambiar de anticoagulante a pacientes hospitalizados con trombocitopenia inducida por heparina (26, 27).

FIGURA 4. Diferencias en el mecanismo de accin de la heparina no fraccionada y las heparinas de bajo peso molecular.

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TABLA 1. Algoritmo de Naranjo (Tomado de: Comits de Farmacoterapia. Gua prctica. Organizacin Mundial de la Salud, 2004). Pregunta Existen informes previos concluyentes acerca de esta reaccin? El acontecimiento adverso apareci despus de que se administrara el frmaco sospechoso? La reaccin adversa mejor al interrumpirse el tratamiento cuando se administr un antagonista especco? Reapareci la reaccin adversa cuando se volvi a administrar el frmaco? Hay otras causas (distintas de la administracin del frmaco) que puedan por s mismas haber ocasionado la reaccin? Se ha detectado el frmaco en sangre (o en otros humores) en una concentracin cuya toxicidad es conocida? Aument la gravedad de la reaccin al aumentarse la dosis o disminuy al reducirla? Haba sufrido el paciente una reaccin similar al mismo frmaco o a frmacos anlogos en alguna exposicin previa? Se conrm el acontecimiento adverso mediante pruebas objetivas? Puntacin total Interpretacin: RAM es: segura: > 9; probable: 58; posible: 14; improbable: 0 Si +1 +2 +1 +2 -1 +1 +1 +1 +1 No 0 -1 0 -1 +2 0 0 0 0 No sabe 0 0 0 0 0 0 0 0 O

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