ACTUALIZACION Antileucotrienos y asma Antileukotrienes and asthma Drs.

: Alfredo Mendoza Amatller*, Samara Gorena Antezana** Introduccin La importancia de los leucotrienos (LT) en la patognesis del asma ha inducido la investigacin cient ca desarrollar molculas capaces de impedir la sntesis o de antagoni zar sus receptores.

Sntesis y metabolismo de los leucotrienos Los LT son producidos a partir del metabolismo del cido araquidnico, cido graso ese ncial de los fosfolpidos de membrana de muchos elementos celulares. El cido araqui dnico liberado de los fosfolpidos de membrana gracias a la accin de la fosfolipasa A2, puede ser metabolizado mediante dos vas enzimticas principales: ciclooxigenasa , de la cual derivan las prostaglandinas y tromboxanos y la de la lipooxigenasa a travs de la cual se forman los LT. Mediante esta segunda va metablica el cido araq uidnico se transforma por accin combinada de la 5-lipooxigenasa (5-LO) y de su pro tena activante (Five lipooxigenase Activating Protein FLAP) a nivel de la membran a celular, en cido 5-hidroxiperoxieicosatetraenoico (5-HPETE) y en LTA4; este ltim o compuesto resulta metablicamente inestable y es transformado al interior de la clula en LTB4 y LTC4, respectivamente, por hidrlisis y sntesis. Ambas molculas son t ransferidas al espacio extracelular donde el LTC4 es ulteriormente transformadas en manera secuencial en LTD4 y LTE4; * Pediatra Alerglogo, Hospital del Nio Dr. Ovidio Aliaga, La Paz Bolivia ** Mdico Pe iatra, La Paz Bolivia estos ltimos tres compuestos caracterizados por la presencia de un residuo de cis tina son denominados cistenil_leucotrienos o sul dopeptidos-leucotrienos y son dis tintos del LTB4 por estructura qumica y actividad biolgica. Debido a que el LTE4 n o sufre ulteriores procesos de metabolizacin y es eliminado por el hgado y rin, los niveles urinarios constituyen un ndice con able de liberacin global sistmica de los c istenil-leucotrienos. Los LT son sintetizados en diversas clulas del organismo: n eutr los, eosin los, monocitos, mastocitos, macrfagos alveolares, clulas epiteliales y e ndoteliales de los vasos pulmonares. La sntesis de los distintos leucotrienos por parte de los diferentes tipos celulares depende de la selectividad de expresin d e las enzimas implicadas en las diferentes etapas metablicas. Gracias a un partic ular tipo de transporte trans-membrana el LTA4 puede ser liberado directamente e n el ambiente extracelular para poder ser metabolizado por otras clulas (biosntesi s transcelular), permitiendo la sntesis de LTB4 por parte de eritrocitos y de las clulas epiteliales bronquiales y del LTC4, por parte de plaquetas y del endoteli o. Actividad biolgica de los leucotrienos El LTB4 posee una potente actividad pro-in amatoria debido a que induce el recluta miento, activacin Rev Soc Bol Ped 2007; 46 (2): 113 - 7 113

y migracin de neutr los, eosin los y monocitos; adems estimula la formacin de interleuci a 5 a partir de los linfocitos T y consiente la liberacin de interleucina 6 por p arte de los monocitos; el efecto nal es un aumento de la permeabilidad microvascu lar y de las secreciones mucosas. Por el contrario los cistenil-LT, en particula r el LTC4 y LTD4 son potentes constrictores de las clulas musculares lisas de vas areas y de vasos sanguneos, con una actividad cercana a 1000 veces superior a la d e la metacolina e histamina; gracias a su mayor estabilidad metablica el LTE4 se caracteriza por una accin menos potente pero ms duradera. Los cistenil-LT poseen a dems otras funciones: estimulan la secrecin de moco, aumentan la permeabilidad vas cular, reducen la depuracin mucociliar y muestran tambin complejas interacciones c on otros mediadores in amatorios, debido a que estimulan la produccin de PAF en el endotelio basal y la liberacin de los neuropptidos endgenos contribuyendo en tal mo do al mantenimiento de la in amacin neurgena. Los LT desarrollan su accin mediante la estimulacin de receptores espec cos presentes en la membrana de las clulas blanco; l os receptores para el LTB4 y para los cistenil_LT son distintos desde el punto d e vista estructural y funcional. Actualmente se reconocen dos isotipos receptori ales por los cistenil-LT (CysLT1 y Cys-LT2). En los ltimos aos han sido sintetizados numerosos antileucotrienos sin embargo muc hos de estos han sido retirados por una escasa e cacia o por potenciales problemas de toxicidad; las molculas aprobadas para uso en humanos presentan caractersticas peculiares, presentan una actividad protectora contra la broncoconstriccin induc ida por estmulos espec cos (ejercicio, hiperventilacin de aire fro, inhalacin de alerge nos y la ingestin de aspirina en pacientes sensibles a este frmaco) y mani estan una accin broncodilatadora aditiva a la de los beta 2 agonistas. Muchos estudios a m ediano y largo plazo han demostrado que los antileucotrienos inducen un aumento de los valores de la funcionalidad respiratoria, limitan el consumo de otros frma cos antiasmticos y mejoran la calidad de vida. Los antileucotrienos pueden ser su bdivididos en cuatro clases en base al mecanismo de accin: - Clase I: inhibidores de la FLAP - Clase II: inhibidores de la 5-LO - Clase III: antagonistas del LTB 4 - Clase IV: antagonistas de los cistenil-leucotrienos Las molculas pertenecient es a las clases I y III si bien han demostrado en algunos casos resultados inter esantes por su potencia, especi cidad y e cacia, se encuentran todava en fase de expe rimentacin y ninguna de estas hasta el momento ha sido utilizada en humanos. Noso tros nos ocuparemos de las clases II y IV cuyas molculas son descritas en la mayo ra de las guas internacionales para el tratamiento del asma. Antileucotrienos Muchas observaciones clnicas y experimentales demuestran el atognesis del asma: - Las clulas in amatorias presentes en e producir LT. - Los LT se encuentran aumentados en lquidos asmticos, en condiciones naturales o despus de pruebas de - Los LT participan en la broncoobstruccin en los asmticos ANTILEUCOTRIENOS Y ASMA / Mendoza A. y Col. rol de los LT en la p las vas areas son capaces d biolgicos de pacientes provocacin bronquiales.

Clase II: inhibidores de la 5-LO Las molculas pertenecientes a esta clase actan, al menos en parte, mediante mecani smos de oxidoreduccin; la 5-LO contiene un tomo de Fe3 que es inicialmente reducid o a Fe2 cuando la enzima se liga al sustrato y despus nuevamente oxidado a Fe3 en la forma activa de la enzima. Los inhibidores de 114

la 5-LO actuaran reduciendo el Fe3 antes de la interaccin de la enzima con el sust rato y hacen inactiva la enzima misma. La sntesis de inhibidores de la 5-LO sin a ctividad oxido-reductora avalan la hiptesis que tales compuestos pueden actuar ta mbin mediante mecanismos diversos. El zileuton posee una escasa actividad oxido-r eductora y ha demostrado ser e caz en numerosos ensayos clnicos; el frmaco atena la b roncoconstriccin inducida por desencadenantes espec cos (inhalacin de aire fro, ejerci cio fsico y la suministracin de ASA en pacientes sensibles a la aspirina); sin emb argo el frmaco no ha demostrado un efecto protector contra estmulos alergnicos. Su e cacia clnica ha sido demostrada en diversos estudios controlados, en la mayora el frmaco ha determinado un discreto efecto broncodilatador en pacientes con asma le ve-moderado a distancia de pocas horas de la primera suministracin; tratamientos ms largos 1 a 6 meses han inducido un incremento progresivo y parcialmente dosis dependiente del FEV1, junto con una signi cativa e cacia sobre sntomas, consumo de br oncodilatadores de accin corta y sobre el uso de corticoides sistmicos. Algunos es tudios han demostrado que la adicin de zileuton al tratamiento con corticoides a bajas dosis permite un control clnico del asma similar al obtenido con el doble d e dosis de los corticoides. El frmaco se caracteriza por una hemivida plasmtica re lativamente breve y por lo tanto necesita de al menos 4 suministraciones diarias , aspecto que di culta la adhesin al tratamiento; por este motivo y con el objetivo de reducir la frecuencia de las suministraciones se encuentran en fase de estud io inhibidores de la 5-LO ms selectivos y con hemivida plasmtica ms larga. en el tejido pulmonar humano es comn para los cistenil-LT, antagonizan estos ltimo s inhibiendo selectivamente los receptores Cys-LT1. El za rlukast gracias a su car acterstica farmacocintica puede ser suministrado dos veces al da; la va de administr acin parece condicionar la e cacia del frmaco; en efecto la suministracin oral atena l as reacciones inmediata y tarda despus de estmulos alergnicos, adems de reducir el nme ro de linfocitos, bas los y de macrfagos alveolares en uidos de lavado broncoalveolar de pacientes asmticos de manera signi cativa respecto al placebo; la inhalacin del frmaco en cambio solo bloquea la fase inmediata de la respuesta al alergeno, prob ablemente como consecuencia de la rpida depuracin de la molcula. La utilizacin por a l menos 6 semanas ha evidenciado mejora dosis dependiente de los sntomas, funciona lidad respiratoria y de la utilizacin de broncodilatadores de accin corta, adems de una reduccin del costo sanitario especialmente en adolescentes tratados por al m enos 8 meses con dosis de 20 mg dos veces al da. El pranlukast ha sido extensamen te utilizado para el tratamiento del asma en el Japn; dosis nicas han resultado e ca ces en la prevencin del espasmo bronquial inducido por estmulos alergnicos y por di pirona en sujetos sensibles a la aspirina. Suministrado regularmente por un perod o de 6 semanas a dosis de 425 mg dos veces al da, el frmaco ha permitido una consi derable disminucin de la dosis de los corticoides sin empeorar la funcionalidad r espiratoria y sin variaciones signi cativas de los valores de la protena catinica de los eosin los y del oxido ntrico espirado. El montelukast es el nico antagonista de los leucotrienos que posee un satisfactoria y amplia experiencia en la edad pedit rica numerosos ensayos clnicos controlados han demostrado que la suministracin noc turna de 5 mg por dos meses en nios en edad escolar determina un incremento alto del FEV1, menor uso de broncodilatadores, reduccin 115 Clase IV. Antagonistas de los cistenil-leucotrienos Estos frmacos ejercen su accin como inhibidores competitivos de los receptores par a el LTD4, que ANTILEUCOTRIENOS Y ASMA / Mendoza A. y Col.

del nmero de exacerbaciones, reduccin de los eosin los perifricos y mejora de la calida d de vida signi cativamente mayor que el placebo; el bene cio clnico del montelukast puede ser evidente a las 24 horas de inicio de su administracin en nios de 2 a 5 ao s y es bien tolerado sin efectos adversos clnicamente signi cativos. Una revisin sis temtica de la literatura realizada por un grupo canadiense ha concluido que exist en dos condiciones en las cuales los antileucotrienos podran tener particular ven taja sobre otras drogas: la primera es en el asma inducido por el ejercicio. El efecto a largo plazo sin desarrollo de tolerancia producida por estas drogas com parndolas con los beta 2 agonistas de accin prolongado pueden ser de elevado valor en nios que deseen hacer ejercicios fsicos en la escuela, previniendo la necesida d del uso de beta 2 agonistas de accin corta. La segunda condicin seria su accin en el asma inducido por aspirina, forma no muy comn en nios; todos los efectos siopat olgicos del asma inducido por aspirina son debidos a los cistenil-leucotrienos y pueden mejorarse mediante la administracin de antileucotrienos a largo plazo. Otr a ventaja la constituye la va de administracin oral que conlleva una elevada adhes ividad al tratamiento, as como tambin su potente accin sistmica que determina una ma yor e cacia teraputica. Una revisin del grupo colaborativo Cochrane ha evidenciado q ue la adicin de antileucotrienos a los corticoides inhalados parece equivalente a aumentar la dosis de estos ltimos; pero el poder de la revisin es insu ciente para con rmar la equivalencia de ambas opciones de tratamiento; este ltimo punto ha sido reportado por numerosos ensayos clnicos posteriores que han demostrado la poca o nula e cacia de los antileucotrienos sobre mltiples parmetros de control del asma, incluyendo sntomas asmticos diarios y nocturnos, porcentaje de das sin asma y neces idad de beta 2 agonistas o glucocorticoides orales cuando son utilizados como mo noterapia. Los antileucotrienos aprobados para uso en edad peditrica se detallan en el cuadr o # 1. Cuadro # 1. Antileucotrienos aprobados para uso en pediatra. Antileucotrieno Montelukast Dosis 2 6 aos: 4 mg/da 6-12 aos: 5 mg/da > 12 aos: 10 mg/ da Za rlukast Zileuton > 12 aos: 20 mg/12 horas > 12 aos: 600 mg/6 horas Conclusiones Los estudios disponibles hasta la actualidad no demuestran evidencias fundadas r especto a la recomendacin de antileucotrienos como nica teraputica del asma, pero p roveen su cientes razones para considerar la administracin de estas drogas con cort icoides inhalados a bajas dosis para mantener el control de pacientes con asma p ersistente moderado a severo. Estos frmacos tambin disminuyen la dosis de beta 2 a gonistas de accin corta, logran una mejora moderada en la funcin pulmonar, disminu yen los sntomas nocturnos y poseen menos efectos colaterales que muchos frmacos an tiasmticos disponibles; por lo tanto deben ser considerados como tratamiento adic ional a los glucocorticoides inhalados en el asma crnico infantil. Referencias 1. Currie GP, McLaughlin K. The expanding role of leukotriene receptor antagonis ts in chronic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:731-41. 2. Ducharme F, Schwartz Z, Kakuma R. Addition of antileukotriene agents to inhaled corticostero ids for chronic asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. A rt. No.: CD003133. DOI: 10.1002/14651858. CD003133.pub2 3. Jat GC, Mathew JL, Si ngh M. Treatment with 400 microg of inhaled budesonide vs 200 microg of inhaled budesonide and oral montelukast in children with moderate persistent asthma: ran domized controlled trial. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:397-401. ANTILEUCOTRIENOS Y ASMA / Mendoza A. y Col. 116

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