Carla Reis Luciana Xavier de Lemos Capanema Pedro Lins Palmeira Filho Joo Paulo Pieroni Jos Oswaldo

Barros Leandro Gomes da Silva*

* Respectivamente, economista, gerente, chefe de departamento, economista, economista e estagirio do Departamento de Produtos Intermedirios Qumicos e Farmacuticos da rea Industrial do BNDES.

COMPLEXO INDUSTRIAL DA SADE

BIOTECNOLOGIA PARA SADE HUMANA: TECNOLOGIAS, APLICAES E INSERO NA INDSTRIA FARMACUTICA

Resumo

As potencialidades de aplicao da biotecnologia no campo da sade so muitas e tm atrado o interesse no apenas de cientistas, mas tambm da indstria, de investidores privados e dos gestores de polticas pblicas em todo o mundo.
No sentido de contribuir para a organizao e o desenvolvimento do complexo industrial da sade no Brasil, necessrio entender melhor as apostas que esto sendo feitas em nvel mundial, tanto pela indstria, em termos de aplicaes, quanto pelo meio cientco, em novos desdobramentos tecnolgicos e ramos de pesquisa. O objetivo deste artigo contextualizar a insero da biotecnologia na indstria farmacutica mundial. Para isso, faz-se um panorama de algumas das principais aplicaes da biotecnologia para sade, relacionando-as s tecnologias utilizadas. Em seguida, observam-se estratgias adotadas na indstria farmacutica associadas incorporao dessa vertente tecnolgica, em contraposio ao modelo de negcio preponderante nas empresas de biotecnologia.

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mbora seja um termo geralmente revestido de uma conotao futurista, a biotecnologia no uma novidade. Ao contrrio, a humanidade vem utilizando processos biolgicos para obteno de produtos h milhares de anos. No entanto, a partir da segunda metade do sculo XX, o conhecimento cientco sobre os processos biolgicos se aprofundou rapidamente, o que melhorou a compreenso da cincia sobre uma srie de fenmenos e proporcionou o desenvolvimento de novas tecnologias consideradas capazes de impactar radicalmente a cincia, a produo e, consequentemente, a sociedade. A biotecnologia moderna trabalha com partes de organismos (clulas e molculas), frequentemente modicando-as com tcnicas de engenharia gentica, em contraposio biotecnologia clssica, que utiliza organismos vivos em sua forma original e melhoramento gentico tradicional [Silveira e Borges (2004)]. Formas de vida complexas so compostas de vrios tipos diferentes de clulas, habilitadas para executar tarefas especcas. As funes celulares so realizadas por diferentes protenas, enquanto o cido desoxirribonucleico (DNA) comanda os processos celulares, denindo quais protenas devem ser produzidas e em que quantidade. Apesar da diversidade de suas funes, as clulas so bastante similares em termos de seus componentes e dos processos que utilizam. Por isso, as informaes e especicaes contidas no DNA de uma clula podem ser lidas e implementadas por outras clulas em outros organismos vivos. Em 1953, James Watson e Francis Crick identicaram o DNA como o cdigo gentico que dene todas as caractersticas e o funcionamento dos organismos vivos. Vinte anos depois, a descoberta da tcnica de DNA recombinante, publicada em 1973 por Stanley Cohen e Herbert Boyer, permitiu a criao de clulas articialmente construdas para produzir protenas encontradas na natureza ou novas protenas. O prprio Boyer uniu-se ao investidor de risco Robert Swanson para, juntos, fundarem em San Francisco, nos Estados Unidos, a Genentech, considerada a primeira empresa de biotecnologia do mundo. O desenvolvimento da cincia seguiu gerando novas descobertas que aperfeioaram rapidamente a compreenso dos mecanismos celulares e se ramicaram em novos campos do conhecimento. Em paralelo, o reconhecimento legal dos produtos dessas novas tcnicas como invenes passveis de serem patenteadas e, portanto, potencialmente lucrativas, abriu caminho para o surgimento de novas empresas de base cientca, voltadas para o desenvolvimento de aplicaes comerciais ou prestao de servios nesses novos campos do conhecimento [Burns (2005)].

Introduo

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As potencialidades de aplicao da biotecnologia so muitas e tm atrado o interesse no apenas de cientistas, mas tambm da indstria, de investidores privados e dos gestores de polticas pblicas em todo o mundo. Os novos campos cientcos da biotecnologia tm aplicaes transversais e entre os principais setores impactados destacam-se agropecuria e alimentos, a indstria qumica e a farmacutica. O foco deste trabalho a biotecnologia aplicada sade humana. Para esse propsito, a denio de indstria farmacutica adotada no se restringe ao desenvolvimento e produo de frmacos e medicamentos, mas engloba tambm outros segmentos nos quais atuam grandes empresas farmacuticas, tais como o desenvolvimento e a produo de vacinas e reagentes para diagnstico, alm de novas formas teraputicas, como a terapia celular e a terapia gnica. Ressalta-se ainda que este artigo no se prope a abordar a interface entre a biotecnologia e os segmentos de equipamentos e materiais mdicos e odontolgicos. Com a nalidade de contribuir para a organizao e o desenvolvimento do complexo industrial da sade no Brasil, necessrio entender melhor as apostas que esto sendo feitas em nvel mundial, tanto pela indstria, em termos de aplicaes, quanto pelo meio cientco, em novos desdobramentos tecnolgicos e ramos de pesquisa. O objetivo deste artigo contextualizar a insero da biotecnologia na indstria farmacutica mundial, com vistas a, em uma prxima etapa, analisar o caso brasileiro. Para isso, na segunda seo, apresenta-se o panorama de algumas das principais aplicaes da biotecnologia para sade, relacionando-as s tecnologias utilizadas. Na terceira seo, observam-se estratgias adotadas na indstria farmacutica associadas incorporao dessa vertente tecnolgica, em contraposio ao modelo de negcio preponderante nas empresas de biotecnologia. Ao nal, so feitas consideraes sobre a insero mundial da biotecnologia na indstria de sade e levantam-se alguns pontos merecedores de maior aprofundamento para futuras reexes sobre a biotecnologia e seu papel para o desenvolvimento do complexo industrial da sade no Brasil.

Aplicaes da
Biotecnologia em Sade

a indstria de sade, a biotecnologia tem um amplo espectro de aplicaes. Algumas tecnologias tm carter mais especco e outras so transversais, perpassando as cadeias de desenvolvimento e produo de diversos segmentos. No o propsito deste artigo estudar com profundidade todos os campos da biotecnologia. Sero abordados apenas alguns conceitos mais elementares e as principais aplicaes para fundamentar a viso apresentada sobre a insero da biotecnologia na indstria de sade.

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As protenas tm grande importncia teraputica, mas, por se tratar de molculas muito grandes e complexas at mil vezes maiores que frmacos sintticos , no se dispe de tecnologia para obt-las por sntese qumica. Antes do advento da tecnologia do DNA recombinante (DNAr), o nico mtodo conhecido de produo de protenas era o isolamento a partir de fontes naturais. Produziam-se insulina do pncreas triturado de porcos, fator VIII a partir de sangue humano e hormnio de crescimento proveniente da glndula pituitria de cadveres. A tecnologia do DNA recombinante surgiu a partir do desenvolvimento de um protocolo para a manipulao de DNA de clulas visando a orient-las para a produo de protenas especcas. Consistia em isolar o DNA de interesse produtor da protena desejada , inseri-lo em uma bactria ou clula e isolar e puricar as protenas produzidas nesse processo. O DNA recombinante abriu novos campos, no s de possibilidades teraputicas, mas tambm para o entendimento das causas de doenas. Nesse sentido, pode ser utilizado para sintetizar enzimas e receptores causadores ou envolvidos em processos de doenas, facilitando o estudo de possveis alvos para o desenvolvimento de medicamentos. Por causa de suas vastas possibilidades, a tecnologia do DNA recombinante muitas vezes referida como a pedra fundamental da biotecnologia moderna. Os primeiros produtos recombinantes vieram justamente para substituir as protenas teraputicas que j eram obtidas de fontes naturais, como a insulina (1982), o hormnio de crescimento (1985) e o fator VIII (1992), que apresentavam risco de segurana e limitaes de quantidade. Alguns dos principais produtos comerciais base de protenas obtidas por DNA recombinante so para o tratamento de anemia (eritropoetina, EPO); hemolia (fatores de coagulao VIII e IX); neutropenia (G-CSF e GM-CSF); hepatite (interferon) e infarto agudo do miocrdio (t-PA).

Tecnologias
DNA Recombinante

Os anticorpos naturais so produzidos por clulas do sistema imunolgico, denominadas linfcitos, para defesa do organismo contra partculas ou molculas identicadas como corpos estranhos (antgenos). Os anticorpos monoclonais (AM) so produzidos por clulas articiais chamadas de hibridomas. Um hibridoma uma clula

Anticorpos Monoclonais

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construda pela fuso de um linfcito clonado com uma clula tumoral. Herdam das clulas tumorais a capacidade de se replicar indenidamente, sendo, por isso, conhecidos como clulas imortais. Uma vez desenvolvidos, esses hibridomas podem produzir, em escala industrial, anticorpos sempre idnticos em especicidade, estrutura e anidade. A inveno da tcnica de produo de anticorpos monoclonais atribuda a Kohler e Milstein em 1975 [Pisano (2006)].

Genmica, Protemica e o Conhecimento dos Processos Biolgicos

Um gene uma regio do DNA formada por uma sequncia de nucleotdeos capaz de determinar ou inuenciar alguma caracterstica especca em um organismo. Os nucleotdeos so compostos de uma base nitrogenada, uma pentose e um fosfato, e so as unidades que formam a sequncia do DNA ou RNA. No DNA, encontram-se as bases adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T) e, no RNA, esta ltima substituda pelo uracil (U). As sequncias de letras iniciais das bases representam as sequncias de DNA ou RNA. A genmica um ramo da bioqumica que examina as sequncias de DNA e as funes gnicas dos organismos e divide-se em genmica estrutural e genmica funcional [Pisano (2006)]. A genmica estrutural o ramo que estuda e compara a estrutura sequencial do DNA de diversos indivduos. Alm de identicar os genes, preciso conhecer suas funes, que protenas codicam e que funes tm essas protenas. Esse campo chamado de genmica funcional. O estudo da genmica iniciou-se em meados da dcada de 1970, com a inveno da primeira tcnica, ainda bastante manual, para leitura do cdigo gentico (sequenciamento de genes). A partir da tcnica de reao de cadeia polimerase (PCR), do incio dos anos 1980, que permitia ampliar seletivamente os fragmentos de DNA, produziu-se rapidamente um volume grande de material para estudos de genmica. Em 1986, foi desenvolvido o primeiro sistema automtico para sequenciamento de DNA, capaz de analisar 300 pares de bases a cada 12 horas. A evoluo foi rpida, de modo que, em 1995, j havia um sequenciador capaz de ler 7.200 pares de bases por hora. Em 2003, o consrcio responsvel anunciou que estava completado o projeto de sequenciamento do genoma humano (3 milhes de pares de bases). A protemica o estudo da estrutura e da funo das protenas. ainda mais complexa que a genmica, visto que, se h

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no genoma humano cerca de 25 mil genes, as estimativas sobre o nmero de protenas chegam a 20 milhes. As ferramentas disponveis para o estudo da protemica no so to sosticadas e requerem, ainda, etapas manuais. Alm da complexidade quantitativa, o processo de expresso das protenas tem, geralmente, baixssima tolerncia a desvios de seus parmetros, ou seja, pequenas interferncias no processo podem modicar a forma nal da protena produzida e, por conseguinte, sua ao teraputica. Vale ainda mencionar que algumas protenas, aps serem expressas pelos micro-organismos ou clulas modicadas, sofrem modicaes ps-traducionais, combinamse ou so ativadas ao reagir com outros elementos.

A clonagem um mecanismo comum de propagao da espcie em plantas ou bactrias. Clones so molculas, clulas ou organismos que se originaram de uma nica clula e que so idnticos original e entre si. A clonagem molecular ou de genes largamente utilizada em pesquisas e tem interaes com muitas aplicaes em biotecnologia, pois a utilizao de molculas clonadas permite um controle maior de variveis de pesquisa. Essa tcnica possibilitou a identicao, a localizao e a caracterizao de genes, a criao de mapas genticos e o sequenciamento de genomas, entre outras. Embora tenha se tornado conhecida do grande pblico em 1997, com a clonagem da ovelha Dolly, a tecnologia vinha sendo desenvolvida e testada desde os anos 1950. Dolly foi considerada uma ruptura cientca, no por ser o clone de um mamfero, mas por ter sido produzida com base no material gentico de uma clula adulta e no de um embrio. A clonagem de embrio a forma mais simples de obter um clone. Consiste na replicao in vitro do processo de diviso celular natural que gera gmeos idnticos (univitelinos), com a posterior implantao dos embries resultantes no tero de mes de aluguel. O processo mais sosticado, utilizado no caso da ovelha Dolly, consiste na transferncia do ncleo de uma clula somtica (i.e., no reprodutiva) para um vulo cujo ncleo tenha sido retirado. Com alguma manipulao qumica, o vulo passa a se comportar como um ovo fertilizado e pode ser implantado. As descobertas relacionadas clonagem de organismos complexos tm chamado a ateno do grande pblico. Todavia,

Clonagem

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para a cincia mdica, uma aplicao mais relevante a clonagem teraputica, utilizada na produo de clulas-tronco. Ela consiste em substituir o ncleo de um vulo pelo de uma clula somtica, sem, contudo, implant-lo. Ao deixar que a clula resultante se multiplique em laboratrio, so produzidas clulas-tronco pluripotentes, capazes de fabricar diversos tecidos.

Clulas-Tronco

Clulas-tronco (CT) so clulas genricas que tm a capacidade de se regenerar e se diferenciar, transformando-se em clulas de diversos tipos. Por suas potenciais aplicaes, h grande interesse cientco nas tcnicas para sua obteno, manipulao e utilizao para ns teraputicos. Logo aps a fecundao de um vulo por um espermatozide, a clula resultante comea a se dividir. At a fase em que a diviso gerou oito clulas, cada uma delas capaz de se desenvolver em um ser humano completo so as chamadas clulas totipotentes. Na fase de oito a 16 clulas, ocorre a separao entre as clulas que formaro a placenta e anexos embrionrios e aquelas que continuaro se dividindo no embrio. Na fase de blastocisto, que ocorre por volta do quarto dia aps a fecundao, o embrio tem cerca de cem clulas. Essas clulas-tronco embrionrias so pluripotentes, ou seja, capazes de gerar todos os tipos de tecidos que formam o organismo humano. A fonte mais comum dessas clulas para pesquisa e uso teraputico so embries doados, no utilizados em processos de fertilizao in vitro. Alm de serem pluripotentes, as clulas-tronco embrionrias so encontradas em grandes quantidades e so superiores tambm em facilidade de manipulao e rendimento. Por isso, h o interesse de cientistas em todo o mundo em obter permisso para trabalhar com elas, apesar da polmica envolvida no uso de embries para ns de pesquisa. Passada a fase de blastocisto, as clulas do embrio comeam a se diferenciar nos vrios tecidos que vo compor o corpo humano. Neles, so encontradas clulas-tronco adultas, chamadas de multipotentes ou tecido-especcas, que tm capacidade mais limitada de se diferenciar, pois mantm as caractersticas do tecido de onde foram obtidas.

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As principais aplicaes da biotecnologia para a indstria farmacutica so as seguintes: i) suporte pesquisa e ao desenvolvimento (P&D) farmacutico, de modo geral; ii) desenvolvimento e produo de biofrmacos; iii) desenvolvimento e produo de kits e reagentes para diagnstico; iv) desenvolvimento e produo de vacinas; v) terapia gnica; e vi) terapia celular ou de reposio de rgos e tecidos.

Aplicaes

O processo de P&D farmacutico se sosticou signicativamente ao longo dos ltimos trinta anos, com o surgimento de novas ferramentas, no s de base biotecnolgica, mas tambm combinando tecnologia da informao e qumica avanada. Muitas dessas ferramentas so de utilizao ampla em diversas etapas da cadeia de desenvolvimento de um medicamento. As etapas de descoberta e desenvolvimento de um medicamento podem ser descritas da seguinte forma [Burns (2005)]:

Suporte a P&D Farmacutico

As trs primeiras fases do esquema acima compreendem a descoberta de um composto-candidato a medicamento. Uma vez selecionado, este composto-candidato segue para as fases de desenvolvimento, quando so realizados os testes pr-clnicos, voltados principalmente para a avaliao da segurana, e os testes clnicos em seres humanos, voltados para a validao da eccia e da segurana e para a otimizao das doses. Na fase de descoberta, a evoluo do conhecimento cientco, passando do entendimento da biologia dos tecidos para a anlise das clulas e a compreenso das estruturas moleculares das doenas, permitiu a identicao mais precisa de alvos, possibilitando o tratamento de doenas complexas, anteriormente no atendidas pela indstria. Alm disso, so utilizados qumica combinatria para sntese em massa de novas molculas qumicas e bancos de dados complexos e high throughput screening (HTS) para a seleo de compostos-candidatos. A fase de desenvolvimento pr-clnico se benecia das novas tecnologias ampliando as possibilidades de realizao de testes em clulas que podem substituir parcialmente os modelos animais. As etapas dos testes pr-clnicos e clnicos ganham tambm com as tecnologias que proporcionam maior preciso, rapidez e robustez nos diagnsticos.
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Biofrmacos

Biofrmacos so frmacos produzidos por rota biotecnolgica. Geralmente, a expresso biofrmaco refere-se a protenas obtidas pela tecnologia de DNA recombinante ou a anticorpos monoclonais. Ao contrrio dos farmoqumicos, obtidos por meio da combinao de substncias qumicas, os biofrmacos geralmente envolvem o cultivo de clulas ou micro-organismos e sua modicao para a produo (expresso) de substncias em condies controladas. As protenas recombinantes com sequncia de aminocidos idntica das protenas naturais, voltadas para a reposio ou o aumento do nvel das mesmas, so chamadas de biofrmacos de primeira gerao. Muitos dos biofrmacos recentemente aprovados j so de segunda gerao. Trata-se de protenas modicadas para apresentar propriedades teraputicas diferenciadas em relao s naturais. Por meio de alteraes relativamente pequenas na estrutura da protena original, pode-se, por exemplo, controlar a durao do efeito teraputico [Castilho (2008)], como o caso das diversas verses de insulina disponveis no mercado, que tm efeitos diferenciados, atendendo melhor s necessidades de pacientes distintos. Outra tecnologia que se destaca na produo de biofrmacos so os anticorpos monoclonais. Paul Ehrlich, no incio do sculo XX, props que, se fosse possvel encontrar um elemento que mirasse seletivamente em um agente causador de doena, ento, esse elemento poderia carregar uma toxina para esse agente [Pisano (2006)]. A enorme especicidade dos anticorpos os torna poderosas ferramentas de diagnstico. Eles podem detectar e mensurar com grande preciso pequenas quantidades de substncias especcas. Dessa seletividade deriva tambm sua aplicao teraputica, pois os anticorpos monoclonais so capazes de direcionar um medicamento para uma clula ou tecido especco, evitando efeitos indesejveis em outras clulas ou tecidos no-alvo. As primeiras verses de anticorpos monoclonais utilizados como biofrmacos eram provenientes de clulas de roedores (murinas). Porm, uma vez inoculados em humanos, seu sistema imunolgico os identicava como antgenos e os atacava. Para reduzir o problema, cientistas criaram anticorpos quimricos, que combinam as partes dos anticorpos de roedores que se ligam aos antgenos com partes de anticorpos humanos verdadeiros. Na tentativa de minimizar a resposta imunolgica do corpo humano, avanou-se para a fabricao de anticorpos humanizados, utilizando uma parte ainda menor dos anticorpos de murinos.

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Algumas das principais aplicaes de anticorpos monoclonais at o momento so para atingir seletivamente clulas cancerosas e diagnosticar doenas infecciosas. H ainda potencial para seu uso em tratamento de rejeio de rgos transplantados e doenas autoimunes.

A biotecnologia reduziu os custos de diagnsticos ao proporcionar a realizao de testes diversos com uma nica amostra de sangue. Permitiu o desenvolvimento dos chamados testes rpidos, de utilizao simples e leitura fcil, substituindo com vantagens alguns testes convencionais. Muitos novos testes so portteis e permitem que o mdico os realize no local da consulta e decida imediatamente qual o tipo de tratamento necessrio, sem que seja preciso enviar a um laboratrio. Como so testes de fcil realizao, baseados em cores, por exemplo, como os testes de farmcia para gravidez, no exigem pessoal qualicado, equipamentos de laboratrio ou infraestrutura cara, ampliando sua aplicabilidade. Outro segmento importante que se desenvolveu com o avano da biotecnologia foi o de ensaios moleculares, com alto contedo tecnolgico e, geralmente, de maior sensibilidade e preciso. Reduziu-se a necessidade de procedimentos custosos e invasivos, envolvendo cirurgias, com a utilizao de testes mais confortveis para o usurio. Assim, hoje possvel utilizar testes de base biotecnolgica para diagnosticar alguns tipos de cncer pela amostra sangunea. Alm dos ganhos em custos, preciso e rapidez, a biotecnologia acena tambm com a possibilidade de diagnstico precoce, que melhora os prognsticos dos pacientes. Pesquisas em protemica encontraram marcadores que indicam doenas em fase muito inicial, antes que sejam visveis alteraes celulares ou sintomas. Espera-se que, cada vez mais, haver testes capazes de detectar esses biomarcadores antes do incio do processo das doenas. O desenvolvimento de um reagente para diagnstico signicativamente mais barato e mais rpido do que o de uma vacina ou de um medicamento. No so exigidos testes pr-clnicos e clnicos, o que reduz signicativamente o custo do desenvolvimento e abrevia muito o tempo entre as fases de descoberta e de incio do processo de produo. Esses fatores tambm minimizam as barreiras entrada de empresas de menor porte nesse segmento.

Diagnstico

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A indstria de reagentes para diagnstico ainda pequena, em relao ao tamanho do mercado farmacutico, mas esperase um forte crescimento nos prximos anos, motivado pela evoluo da chamada medicina personalizada. A medicina personalizada reete-se, at o momento, na perspectiva crescente de intervenes de base gentica, mais do que em tratamentos individualizados, de fato. Um de seus pilares fundamentais a ideia de que, se for possvel identicar pers ou tipos de pacientes, medicamentos mais adequados em ecincia e segurana podem ser desenvolvidos para esses grupos. Alm disso, com a compreenso da biologia humana no nvel molecular, podem-se identicar respostas diferentes de pacientes a uma mesma droga e predisposies individuais ou de determinados grupos a doenas especcas. O foco em intervenes de base gentica muda o papel do diagnstico na indstria de sade. Alm da crescente importncia das competncias em diagnstico para o processo de desenvolvimento de medicamentos, os testes tendem a se tornar parte do pacote teraputico. As drogas desenhadas para atacar genes especcos iro requerer aprovao simultnea de testes diagnsticos e produtos teraputicos pelas agncias reguladoras. Com essa perspectiva, as grandes empresas farmacuticas tm feito acordos com empresas de diagnstico ou tm desenvolvido essas competncias internamente. Ganham valor as ferramentas e os produtos voltados para a predio de doenas pelo conhecimento da gentica individual e para a identicao precisa das existentes e a compreenso de seu estgio evolutivo. Ao serem oferecidos o diagnstico e o medicamento de modo combinado, possvel caminhar em direo a tratamentos no apenas ecazes, mas tambm mais ecientes para os diversos pers de pacientes. Nessa ltima dcada, foram identicados inmeros genes associados a doenas genticas, mas o mecanismo molecular no foi ainda identicado em grande parte delas. A informao da genmica dever proporcionar diagnsticos precoces de doenas hereditrias, como diabetes tipo I, brose cstica, Alzheimer e Parkinson, que s eram detectveis depois do aparecimento dos sintomas. Tambm torna-se possvel, com testes genticos, identicar predisposio a alguns tipos de cncer, osteoporose, ensema, diabetes tipo II e asma, possibilitando a preveno dessas doenas. Em 1998, o Food and Drug Administration (FDA) aprovou a primeira droga considerada farmacogenmica o Herceptin (trastuzumab), um anticorpo monoclonal para tratamento de um tipo es370
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pecco de cncer de mama , combinada com testes diagnsticos para identicao do gene causador da doena [Hu et al. (2005)]. Apesar da rapidez com que se desenvolveu esse ramo da biotecnologia e das grandes expectativas geradas, ainda h muito que avanar. Um complicador que poucas doenas podem ser atribudas a um nico gene defeituoso: geralmente, h vrios genes envolvidos e s vezes a doena pode ser atribuda forma como o gene ou os genes relacionam-se com o meio ambiente.

Vacinas visam produo de imunidade a doenas pelo estmulo produo de anticorpos especcos [WHO (2009)]. Com a exposio deliberada do indivduo a um antgeno, em condies nas quais a doena no pode evoluir, obtm-se, como consequncia, imunidade mesma. Apesar de serem, do ponto de vista da sade pblica, as formas historicamente mais ecazes de evitar doenas, o desenvolvimento e a produo de vacinas perderam importncia na estratgia da indstria farmacutica ao longo do tempo. Segundo reportagem da revista Nature Biotechnology de setembro de 2005, apenas cinco empresas produziam vacinas em 2005, comparadas com as mais de 25 que o faziam em 1967 [Forde (2005)]. As vacinas precisam alcanar um nvel de segurana extremamente elevado, visto que ao contrrio de medicamentos teraputicos, utilizados para tratar grupos restritos de doentes so, tradicionalmente, ministradas a um amplo nmero de indivduos ainda saudveis. Alm do requisito de segurana, as vacinas devem ser ecazes, estveis e de baixo custo, para que possam atingir o objetivo, na maioria dos casos, de utilizao universal. Por isso, o segmento de vacinas apresenta margens de lucro menores e altos custos xos de produo. O processo de desenvolvimento longo e so crescentes as exigncias de regulao para testes, licenciamento e produo. As primeiras geraes de vacinas so oriundas de vrus ou bactrias inativados (mortos) ou atenuados. J as vacinas de segunda gerao utilizam a tecnologia do DNA recombinante. Estas vacinas recombinantes geralmente so voltadas para a preveno do mesmo tipo de enfermidades das vacinas convencionais. No entanto, representam um grande salto qualitativo, pois so mais seguras, menos passveis de contaminao no processo produtivo e podem ser tambm mais ecazes.

Vacinas

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Nas vacinas recombinantes, os genes produtores dos antgenos de interesse so inseridos em uma molcula transportadora, denominada vetor, que pode ser, por exemplo, um vrus de baixa virulncia. O prprio vetor pode ser usado como vacina ou o antgeno pode ser expressado e puricado em laboratrio e, posteriomente, injetado. A vantagem desta tecnologia, em relao aos mtodos tradicionais, que o vetor pode ser selecionado segundo caractersticas de segurana e produtividade, reduzindo o custo de produo. A desvantagem que o custo de desenvolvimento mais elevado, por causa da necessidade de localizar, clonar e expressar no vetor os genes para os antgenos de interesse. Um exemplo de sucesso j disponvel para uso em humanos a vacina recombinante contra o vrus da hepatite B (HBV). A terceira e mais avanada gerao de vacinas vem despertando maior interesse da indstria farmacutica. So as chamadas vacinas gnicas ou vacinas de DNA. Assim como nas vacinas recombinantes, os genes para o antgeno de interesse so localizados e clonados. No entanto, nesse caso, o DNA injetado diretamente no msculo da pessoa ou animal a ser vacinado, com uma espcie de pistola de ar comprimido que espalha o DNA nas clulas musculares. Ao absorver o DNA com o cdigo do antgeno de interesse, as clulas musculares passam a express-lo, desencadeando, assim, a desejada resposta imunolgica. As vacinas de DNA apresentam vantagens econmicas, tcnicas e logsticas. Tm custo de produo em larga escala reduzido, controle de qualidade mais simples e no precisam ser mantidas em ambiente refrigerado. Contudo, h desvantagens associadas principalmente possibilidade de efeitos negativos de uma integrao do DNA injetado ao genoma hospedeiro. Essas tecnologias podem ser usadas tambm para o desenvolvimento das chamadas vacinas teraputicas, que visam a controlar doenas j existentes. A lgica dessas vacinas acionar o sistema imunolgico para que ele mesmo seja capaz de combater e eliminar o patgeno causador da doena. No caso das vacinas contra o cncer, por exemplo, a ideia que elas estimulem o sistema imunolgico a detectar e atacar as clulas tumorais sem afetar as demais. As vacinas em desenvolvimento contra o HIV seguem o mesmo princpio, ou seja, visam restaurar ou preservar a resposta imune anti-HIV.

Terapia Gnica

Terapia gnica, terapia gentica ou geneterapia a insero de genes nas clulas e tecidos de um indivduo com vistas a reparar problemas causados por genes defeituosos ou ausentes. A ideia comeou a se mostrar realizvel a partir de desenvolvimentos

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Biotecnologia para Sade Humana: Tecnologias, Aplicaes e Insero na Indstria Farmacutica

da tecnologia do DNA recombinante, com a introduo de genes humanos em bactrias para a produo de protenas humanas, como a insulina. Geralmente, o processo de substituio de um gene defeituoso ou insero de um faltante feito por meio de um vetor que infecta as clulas-alvo com o gene teraputico. Esse processo pode ocorrer fora do corpo, sendo as clulas modicadas depois transplantadas para o paciente (ex vivo), ou diretamente dentro do corpo (in vivo), pela inoculao do vetor no prprio paciente. A primeira terapia gnica autorizada foi realizada em 1990, por pesquisadores do National Institutes of Health (NIH), dos Estados Unidos, em uma menina de quatro anos, portadora de imunodecincia combinada grave. O processo, de forma simplicada, consistiu na retirada de alguns de seus glbulos brancos, que tiveram, ento, includo o gene faltante, e foram reinseridos posteriormente na paciente. Apesar de bem-sucedido, o procedimento no proporcionou uma cura denitiva: os glbulos brancos tratados geneticamente funcionaram por poucos meses, e o processo teve de ser frequentemente repetido. Algumas diculdades j identicadas da terapia gnica so as seguintes: i) pacientes podem ter de se submeter vrias vezes terapia, seja por problemas com a integrao do DNA teraputico dentro das clulas-alvo ou pela curta vida til das clulas; ii) muitas vezes, as doenas so causadas por alteraes em vrios genes e seus efeitos combinados, dicultando o tratamento ecaz via terapia gentica; iii) se o DNA for integrado no lugar errado do genoma, por exemplo, em um gene supressor tumoral, poder induzir o surgimento de um tumor; e iv) possibilidade de rejeio pelo sistema imunolgico, por no reconhecer o novo gene e rejeitar as clulas portadoras do mesmo. A insegurana associada aos possveis efeitos colaterais da terapia gnica tem gerado cautela nas agncias reguladoras, reetindo-se em exigncias mais abrangentes de testes e adiamento da aprovao de terapias. Em 2003, foi noticiada a primeira aprovao comercial de terapia gnica, para o tratamento de um tipo especco de cncer de cabea e pescoo, autorizada pelo rgo regulador chins. Atualmente, j h pedido de registro para terapia gnica, bastante similar autorizada na China, em tramitao no rgo regulador norte-americano.

Terapia celular consiste em tratamento de pacientes com transplante de clulas ou tecidos para recuperao de tecidos daBNDES Setorial, Rio de Janeiro, n. 29, p. 359-392, mar. 2009

Terapia Celular

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nicados por doenas ou traumas. A terapia celular torna-se uma possibilidade a partir dos desenvolvimentos das tecnologias de clonagem e do conhecimento das clulas-tronco. A produo em laboratrio de clulas ou tecidos especcos voltados para reposio dever ser baseada em clulas-tronco. No caso da utilizao de clulas-tronco embrionrias, uma diculdade apontada deve ser a compatibilidade, tal qual ocorre nos transplantes heterlogos de rgos. Em janeiro de 2009 foi concedida pelo FDA a primeira autorizao para testes em seres humanos de uma terapia base de clulas-tronco embrionrias. Estas clulas sero injetadas em pacientes com paralisia causada por leso grave na medula espinhal. Alm da possibilidade de rejeio das clulas transplantadas, acredita-se que tambm h risco de formao de tumores. No entanto, a autorizao do rgo regulatrio norte-americano para a realizao de testes clnicos refora a percepo de que so muitos os benefcios potenciais da terapia celular. Com a possibilidade de as clulas-tronco utilizadas na terapia serem do prprio paciente, espera-se solucionar a questo da rejeio. Com esse propsito, esto sendo desenvolvidas tcnicas para a produo de clulas-tronco pluripotentes induzidas por reprogramao celular de clulas adultas. Essa tecnologia promete eliminar o problema da compatibilidade doador-receptor, pois permite utilizao de clulas-tronco produzidas de material gentico do prprio paciente. Recentemente, grupos de pesquisa brasileiros obtiveram resultados positivos na reprogramao de clulas epiteliais e renais.

Estrutura
da Indstria, Estratgias e Modelos de Negcios
Caractersticas Estruturais do Setor Farmacutico

ltamente concentrado e oligopolizado, o setor farmacutico caracteriza-se por elevado contedo tcnico-cientco, alta dependncia da pesquisa bsica e longo tempo de maturao at a introduo de novos produtos no mercado. fortemente baseado no sistema de patentes e apresenta grandes necessidades de capital, tanto para o desenvolvimento de novos produtos quanto para a posterior comercializao dos medicamentos produzidos. A estrutura da cadeia produtiva da indstria farmacutica pode ser entendida pela proposta de classicao de seus estgios evolutivos, elaborada pela Comisso Econmica para a Amrica Latina e o Caribe (Cepal) e apresentada a seguir [Palmeira Filho e Pan (2003)].

374

Biotecnologia para Sade Humana: Tecnologias, Aplicaes e Insero na Indstria Farmacutica

As grandes multinacionais da indstria farmacutica operam nos quatro estgios, distribudos pelos mais diversos pases, de acordo com a infraestrutura existente nesses pases e com suas estratgias globais. A incorporao de um desses estgios, tanto por uma empresa quanto por um pas, implica a transposio de signicativas barreiras de entrada, econmicas e institucionais. Por isso, necessita do apoio de polticas de mdio e longo prazos tanto governamentais quanto das empresas [Frenkel (2001)]. Segundo Silva (1999), os grandes laboratrios internacionais utilizam como sustentao de suas vendas a diferenciao de produto obtida de duas formas: i) por meio da inovao, traduzida no lanamento de novos produtos; e ii) por meio de intensivos gastos em marketing. No mundo, essa indstria investe cerca de 15% de suas vendas em P&D de novos medicamentos. Os retornos provenientes dessa atividade de alto risco tm sua apropriabilidade assegurada pelo instrumento da patente, amplamente difundido na indstria farmacutica [Capanema e Palmeira (2007)].

O ritmo de lanamento de novos medicamentos tem diminudo nos ltimos anos. Como pode ser observado na Figura 1, o nmero de novas molculas lanadas no mundo oscilou durante a dcada de 1990 entre quarenta e cinquenta por ano. Nos anos 2000, houve uma mudana de patamar no nmero de lanamentos, que passou a situar-se em torno de trinta novas molculas por ano. Apesar do crescimento do volume de recursos investido em P&D e das novas tecnologias disponveis para o apoio ao processo de descoberta e desenvolvimento de novas drogas, a produtividade da P&D vem caindo na indstria farmacutica. Estudos apontam que as chances de uma molcula passar por todas as fases de pesquisa, desenvolvimento e aprovao e chegar ao mercado variam de 1 em 5.000 a 1 em 10.000 [EFPIA (2008)]. O custo associado ao processo completo de pesquisa e desenvolvimento de uma nova molcula qumica at sua chegada ao mercado foi estimado em cerca de US$ 1,3 bilho, em 2006. No caso de um biolgico, o custo semelhante, de cerca de US$ 1,2 bilho [Dimasi e Grabowski (2007)].

Mudanas Estruturais e Estratgias das Empresas Farmacuticas

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Figura 1

Nmero de Novas Molculas Lanadas no Mundo (19902006)

Fonte: EFPIA.

Essa situao pode ser atribuda, em parte, ao aumento dos custos das pesquisas de fase clnica, envolvendo maior nmero de pessoas e testes mais sosticados, em consequncia do crescente rigor exigido pelas agncias reguladoras para registro de novos medicamentos. Alm dos testes clnicos, a tendncia de incorporao de ferramentas tecnolgicas mais sosticadas em outras fases do P&D tambm pode ter como contrapartida um aumento do custo. Dois outros fenmenos somam-se diculdade enfrentada pelo setor nos novos desenvolvimentos, representando ameaas de mdio prazo aos lucros do setor: de um lado, a iminncia do vencimento de patentes de medicamentos muito lucrativos, que tm peso signicativo no faturamento das grandes empresas farmacuticas; de outro, o crescimento da parcela de mercado dos medicamentos genricos. Com vistas a enfrentar essa situao adversa, as empresas buscam estratgias distintas de posicionamento no mercado. Aqui destacamos trs delas, que so adotadas exclusivamente, combinadas entre si ou, ainda, combinadas com outras estratgias. A primeira envolve a desverticalizao de empresas antes totalmente integradas. A motivao subjacente a necessidade de concentrar esforos nas competncias mais estratgicas para o negcio. Essas competncias centrais esto associadas s etapas da cadeia de desenvolvimento e produo que permitem maior gerao e apropriao de valor: de um lado, a pesquisa de molculas inovadoras e plataformas tecnolgicas que permitam o desenvolvimento de novos produtos com elevado potencial de gerao de

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Biotecnologia para Sade Humana: Tecnologias, Aplicaes e Insero na Indstria Farmacutica

receitas; de outro, as foras de marketing e vendas que possibilitem o acesso aos mercados e a efetiva realizao desse potencial de receitas. As etapas intermedirias do desenvolvimento pesquisa pr-clnica e pesquisa clnica e mesmo partes da produo, propriamente dita, tm sido frequentemente terceirizadas. Outra estratgia adotada consiste no estudo e no relanamento de medicamentos existentes com outras indicaes ou com formulaes galnicas diferenciadas. Assim, a indstria solicita nova proteo patentria e introduz um novo produto no mercado, meses antes do vencimento da patente. Essa estratgia possibilita maior rapidez na insero de novos produtos no mercado, com menor custo, graas eliminao das primeiras etapas do desenvolvimento. Esse tipo de inovao incremental, tambm chamado de extenso de patentes, utiliza conhecimentos desenvolvidos com o uso clnico do produto j comercializado ou decorre de novas associaes de farmoqumicos [Capanema e Palmeira (2007)]. A terceira estratgia a dos medicamentos genricos, que consiste na cpia de medicamentos cuja patente tenha expirado. Como tm o custo do desenvolvimento menor, voltado aos processos de produo e aos testes de bioequivalncia, podem ser vendidos a preos inferiores e ainda se manter lucrativos. De fato, a venda de genricos tem sido um forte gerador de caixa para as empresas em alguns casos, como o brasileiro, e pode ser adotada como uma estratgia de entrada no mercado para rmas de menor porte. Vale ressaltar que algumas empresas inovadoras tambm comercializam medicamentos genricos, mesmo que por meio de uma segunda marca. Nesses casos, a principal motivao parece ser a de evitar ganhos de mercado pelas concorrentes. Embora se observe a adoo pela indstria farmacutica das trs estratgias citadas, dada a caracterstica do setor, de ser intensivo em cincia e tecnologia e com a apropriabilidade de ganhos fortemente baseada em patentes, a criao de vantagens competitivas parece estar, inexoravelmente, associada diferenciao de produto via inovao, seja ela radical ou incremental. Contudo, para que essas vantagens competitivas sejam sustentveis no tempo, as empresas dessa indstria precisam criar, internalizar e acumular competncias dinmicas, ou seja, aquele conjunto de habilidades que permitem a uma empresa integrar, construir e recongurar suas competncias internas e externas para adaptar-se s mudanas ambientais [Teece e Pisano (1994)]. Da o interesse crescente das grandes empresas farmacuticas pela nova trajetria tecnolgica que se apresenta com a biotecnologia, seja com vistas ao desenvolvimento de novos produtos, seja visando internalizao de plataformas transversais de base biotecnolgica que poderiam alavancar sua P&D.
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A esse respeito, vale contextualizar ainda a questo dos chamados medicamentos biossimilares: os genricos de medicamentos de base biotecnolgica. Ao contrrio dos medicamentos de base qumica que so bem denidos por sua composio qumica, no caso dos biossimilares, pequenas diferenas de processo podem acarretar alteraes na molcula em relao ao medicamento de referncia. As discusses so grandes a respeito do impacto ou no dessas alteraes na eccia e na segurana do medicamento, de modo que as principais agncias reguladoras do mundo ainda no tm um tratamento homogneo da questo. Enquanto o FDA trata os biossimilares como produtos inovadores, exigindo todos os respectivos testes para registro, a European Medecines Agency (Emea) faz uma anlise caso a caso. A regulao brasileira para biossimilares tende a se aproximar da europeia, aceitando testes de no-inferioridade. importante ressaltar que, do ponto de vista da empresa, a adoo de uma estratgia de desenvolvimento e produo de biossimilares tende a induzir a internalizao de competncias dinmicas, necessrias para a atividade inovadora em biotecnologia. Assim, a adoo, em um segundo momento, de uma estratgia voltada para a inovao de fato parece car facilitada pelas competncias tecnolgicas e pelo processo de aprendizado subjacente adquiridas no desenvolvimento de biossimilares. Segundo Burns (2005), as empresas consideram trs aspectos-chave na denio de suas estratgias de pesquisa de novos medicamentos. Em primeiro lugar, buscam trabalhar em reas teraputicas com alto valor, considerando o volume da demanda e o preo estimado do produto. Em segundo, buscam reas em que as tecnologias disponveis tenham um real potencial de oferecer solues. Em terceiro, procuram atuar onde identicam que suas competncias lhes permitem destaque frente aos concorrentes. O movimento da indstria farmacutica em direo biotecnologia parece representar uma nova orientao estratgica para sua P&D, levando em considerao os aspectos-chave acima mencionados. O modelo tradicional de negcio da indstria farmacutica o do blockbuster termo utilizado na indstria farmacutica para designar drogas cujo faturamento individual supera US$ 1 bilho , baseado na colocao de um medicamento de ampla utilizao, com margens muito altas, que seja capaz de, em poucos anos, remunerar acionistas e gerar receitas para pagar por muitos anos de investimento no desenvolvimento de outras molculas. No contexto desse modelo, as classes teraputicas mais disputadas pela indstria, historicamente, foram as de doenas crnicas e de alta incidncia na populao, que podiam gerar produtos de grande demanda. Contudo, a presena de muitas competidoras 378
Biotecnologia para Sade Humana: Tecnologias, Aplicaes e Insero na Indstria Farmacutica

tende, em tese, a reduzir o preo. Deve ser ressalvado o caso dos produtos que se destacam como superiores dentro de suas classes durante mais tempo e, com isso, obtm altas parcelas de mercado praticando preos relativamente altos. Recentemente, as grandes empresas comearam a se interessar mais por doenas antes no atendidas, como os diversos tipos de cncer e doenas raras. Se, de um lado, a biotecnologia trouxe viabilidade tcnica, de outro, o modelo de seguros-sade contribuiu para o deslocamento do investimento da indstria para produtos de nicho e de altssimo valor. Essa contribuio ocorre tanto pelo poder de barganha que tm sobre preos de medicamentos de alta demanda, reduzindo sua atratividade, quanto por atuarem nanciando o pagamento de tratamentos caros, que muitos dos pacientes individualmente no poderiam sustentar. Outros mecanismos institucionais tambm ajudaram a viabilizar esses investimentos, como a legislao norte-americana para drogas rfs, de 1983 (Orfan Drugs Act), que criou incentivos para o desenvolvimento de drogas para doenas raras. Na abordagem de Ernst & Young (2008), o esgotamento do modelo no signica que os blockbusters deixaro de existir, pois ainda haver drogas capazes de render individualmente mais de US$ 1 bilho. O que se espera com o avano da compreenso dos processos moleculares e com a medicina de base gentica que as drogas de US$ 1 bilho sejam de menor volume de vendas e mais alto valor em relao aos blockbusters atuais. Um importante desao apresentado para o setor farmacutico o delicado balano entre a busca de novos medicamentos e tratamentos para os pacientes e seu custo. As agncias de regulao comeam a incorporar essa dimenso, denominada farmacoeconomia, em suas anlises. Nesse sentido, um fator foi adicionado aos tradicionais obstculos para aprovao de novos produtos pelas agncias de regulao. Alm de segurana, eccia e qualidade do produto, agncias como a britnica, National Institute for Health and Clinic Excellence (Nice), impuseram uma quarta barreira pela avaliao do custo-efetividade dos novos produtos. Trs novos medicamentos biotecnlogicos foram rejeitados pela Nice em 2006, por esta ltima barreira. Fato semelhante ocorreu na Austrlia, cujo rgo Pharmaceutical Benets Advisory Committee rejeitou a vacina Gardasil contra HPV. Nos Estados Unidos, o projeto Drug Effectiveness Review da Universidade de Sade e Cincia de Oregon est avaliando evidncias de custo e efetividade para fazer recomendaes de cobertura do Medicaid, programa

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estadual que permite o uso de um fundo federal para pagamento de planos de sade e de medicamentos, sob determinadas condies. Tudo isso constitui um considervel poder de barganha para pressionar a reduo do preo dos novos medicamentos.

As Empresas de Biotecnologia

A biotecnologia aplicada sade caracteriza-se por alta interdisciplinaridade e grande complexidade dos conhecimentos envolvidos, dicultando a diferenciao entre pesquisa bsica e aplicada. Em linhas gerais, as chamadas empresas de biotecnologia podem ser de trs tipos: i) empresas voltadas para o desenvolvimento de produtos, frequentemente alvos de aquisio, fuso ou parcerias com grandes empresas integradas; ii) empresas verticalmente integradas, atuando nas etapas de desenvolvimento, produo e vendas nais; e iii) prestadoras de servios, equipamentos e materiais, segmentos que vm crescendo graas progressiva complexidade das tecnologias utilizadas ao longo dos processos de desenvolvimento e produo e estratgia de desverticalizao adotada por algumas grandes empresas farmacuticas. Tipicamente, as empresas de biotecnologia comeam como start-ups tecnolgicas. O modelo adotado nesses casos associa, de um lado, cientistas detentores de conhecimento de ponta e, de outro, o capital de risco, que no raro agrega orientao gerencial e organizacional s empresas investidas. As empresas investidas por capital de risco, em geral, no preveem pagamento de dividendos aos acionistas, possibilitando o reinvestimento do capital acumulado em seu prprio crescimento. Esse modelo s foi possvel com o surgimento de mercados especcos, como a Nasdaq, que criou um mecanismo de sada para os investidores, com a abertura de capital na forma dos IPO (initial public offer). Aps alguns anos recebendo investimentos de capital de risco, a empresa se depara com a escolha entre a aquisio por uma empresa estabelecida ou a abertura de capital no mercado, para tentar buscar o crescimento de forma autnoma. A atual crise econmica, com patente enfraquecimento dos mercados nanceiros, colocou em xeque esse modelo. Desde a bolha especulativa do mercado de capitais de 2000, apesar de a indstria de capital de risco ter passado por uma recuperao e se prossionalizado, cou aparente que o modelo tinha limitaes. A estratgia de abertura de capital sofre com a persistente diferena entre as avaliaes feitas por investidores de risco e as realizadas por compradores estratgicos. Em 2006, pelo terceiro ano seguido,

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Biotecnologia para Sade Humana: Tecnologias, Aplicaes e Insero na Indstria Farmacutica

a maioria dos IPO falhou, se considerados os preos de lanamento desejados [Ernst & Young (2007)]. As aberturas de capital tm sua dinmica dada por um pequeno nmero de instituies compradoras que tipicamente conhecem bem o negcio de biotecnologia. Esses investidores esto utilizando anlises de projees de risco e retorno mais sosticadas e conservadoras, que tm reduzido sua tolerncia a riscos e a propenso a investir em empresas nascentes. Consequentemente, os fundos de capital de risco precisam agora nanciar a empresa por um perodo mais longo e investir signicativamente mais, antes de a empresa estar preparada para abrir capital. Muitos deles passaram a exigir que as empresas apresentassem prova de conceito dos novos produtos, com dados validados de eccia, e demonstrassem ter participao signicativa na propriedade do produto. Embora no haja mais dvidas sobre a importncia da biotecnologia para a inovao farmacutica, foram poucas as empresas de biotecnologia para sade que conseguiram crescer e se tornar lucrativas. As que conseguiram contaram com parcerias estratgicas ou aporte de capital de empresas estabelecidas ou, ainda, se valeram de fundos governamentais e legislaes especcas, como no caso das drogas rfs. Dois notveis casos de sucesso so as norte-americanas Genentech e Amgen, que, em 2006, respondiam juntas por dois teros dos lucros das empresas de biotecnologia norte-americanas lucrativas [Ernst & Young (2007)]. Ambas comearam como spin-offs de universidades e centros de pesquisa, sustentadas por capital de risco. A primeira foi fundada em 1976 e a segunda em 1980. Passados trinta anos, as duas se verticalizaram para atuar no apenas no desenvolvimento de drogas, mas tambm em produo e vendas. Os caminhos trilhados por essas empresas, no entanto, foram diferentes. Ambas abriram capital ainda nos anos 1980. A Genentech atuou majoritariamente por meio de parcerias e licenciamentos at 1990, quando vendeu parte de suas aes e, posteriormente, seu controle acionrio para a Roche. A Amgen cresceu de modo mais independente: aumentou seu capital sucessivamente, trabalhou em parcerias de desenvolvimento com grandes empresas farmacuticas nos anos 1980 e adquiriu oito empresas menores entre 1994 e 2007.

Apesar das altas somas investidas pelas empresas na P&D de novos medicamentos, essa atividade tem registrado baixa produtividade. Para compensar o alto custo do desenvolvimento de
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Mercado

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poucos produtos e maximizar a receita das vendas dos novos produtos enquanto ainda esto sob proteo patentria, as empresas procuram introduzi-los no maior nmero possvel de mercados. Por isso, as grandes empresas do setor tendem a atuar globalmente. Os Estados Unidos so o principal produtor de medicamentos do mundo, respondendo por 39,3% da produo global, seguidos por Japo e Alemanha. Em conjunto, Estados Unidos, Europa e Japo detm 84% de toda a produo mundial [EFPIA (2008)]. As empresas de biotecnologia ainda esto concentradas nos Estados Unidos. Como mostra a Tabela 1, o pas contava, em 2007, com 386 empresas de biotecnologia com aes negociadas em bolsa, faturando cerca de US$ 65 bilhes e empregando mais de 134 mil pessoas. Segundo Ernst & Young (2008), as receitas das empresas abertas de biotecnologia no mundo cresceram 8% entre 2006 e 2007, ultrapassando a marca de US$ 80 bilhes. A taxa mais modesta que as registradas em anos anteriores, por causa da distoro causada por duas signicativas aquisies da norte-americana Medimmune e da sua Serono por grandes empresas farmacuticas. Sem esses negcios, o crescimento do lucro no ano chegaria a 17%. Segundo EFPIA (2008), cerca de um quinto das novas molculas lanadas no mercado mundial de origem biotecnolgica. Os dados do setor variam signicativamente de acordo com a fonte adotada. A Tabela 2 apresenta os dez medicamentos de base biotecnolgica mais vendidos no mundo em 2007, segundo a consultoria IMS Health. Metade deles constituda de protenas recombinantes (Enbrel, Aranesp, Neulasta, Erypo, Epogen) e a outra metade, de anticorpos monoclonais (Remicade, Mabthera, Herceptin, Avastin, Humira).

Tabela 1

Empresas de Biotecnologia de Capital Aberto

FATURAMENTO REGIO NMERO DE EMPRESAS (US$ Bilhes) (%) GASTOS EM P&D (US$ Bilhes) NMERO DE EMPREGADOS

EUA Europa Canad sia-Pacco Mundo Fonte: Ernst & Young (2008).

386 181 82 149 798

65,18 12,95 2,69 3,97 84,78

77 15 3 5 100

25,84 4,57 0,92 0,49 31,81

134.600 47.720 7.330 15.280 204.930

382

Biotecnologia para Sade Humana: Tecnologias, Aplicaes e Insero na Indstria Farmacutica

Tabela 2

Dez Medicamentos de Base Biotecnolgica mais Vendidos no Mundo (2007)

VENDAS PRODUTOS EMPRESAS (US$ Bilhes) PARCELA DE MERCADO (%)

Enbrel Aranesp Remicade

Amgen/Wyeth/Takeda Amgen Johnson & Johnson/ Schering Plough Roche (Genentech) Amgen Roche (Genentech) Johnson & Johnson Amgen Roche (Genentech) Abbott

5,29 4,42 4,22

7,0 5,9 5,6

Mabthera/Rituxan Neulasta Herceptin Erypo/Procrit Epogen Avastin Humira 10 mais Vendidos Mercado Global Fonte: IMS Health.

3,71 3,56 3,26 3,29 2,98 2,85 2,79 36,36 75,12

4,9 4,7 4,3 4,4 4,0 3,8 3,7 48,4 100,0

Tabela 3

Principais Empresas segundo a Receita de Vendas de Produtos Biotecnolgicos (2007)

VENDAS EMPRESAS (US$ Bilhes) (%) PARCELA DE MERCADO

Amgen Roche/Genentech Johnson & Johnson Novo Nordisk Lilly Sano-Aventis Abbott Merck KGaA Schering Plough Wyeth 10 Maiores Receitas Mercado Global Fonte: IMS Health.

16,0 15,5 6,3 5,9 3,9 3,2 3,2 2,7 2,6 2,3 61,5 75,1

21,3 20,6 8,4 7,8 5,2 4,3 4,2 3,6 3,4 3,0 81,8 100,0

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Ao observarem-se as vendas de produtos biotecnolgicos, por empresa, nota-se que, entre as principais lderes globais em biotecnologia, encontram-se, em sua maioria, grandes corporaes do setor farmacutico, reiterando a tendncia de convergncia. Os dados apresentados na Tabela 3 reforam a tese de que a biotecnologia no seria um setor parte e sim uma competncia a ser perseguida pelas empresas inovadoras do setor farmacutico e de sade em geral. Alm de concentrarem a produo, os Estados Unidos so tambm o principal mercado, tanto da indstria farmacutica em geral quanto de produtos biotecnolgicos para sade humana. Como pode ser visto na Tabela 4, em 2007 cerca de 46% das vendas da indstria farmacutica foram realizadas na Amrica do Norte. Destaca-se tambm o crescimento das regies menos desenvolvidas, ainda com pequenas parcelas do mercado global. No caso dos biotecnolgicos, o mercado norte-americano mostrou-se ainda mais expressivo em termos relativos, respondendo por 59% das vendas em 2007, como pode ser observado na Figura 2. A Figura 2 mostra ainda o crescimento do segmento de medicamentos de base biotecnolgica em nvel global, que passou de um volume de vendas totais de pouco mais de US$ 35 bilhes, em 2003, para um volume de cerca de US$ 75 bilhes em 2007, dobrando seu tamanho em um perodo de quatro anos. Lentamente, os Estados Unidos vm perdendo importncia relativa nesse mercado, principalmente pela acelerao do crescimento da parcela europeia, com a criao expressiva de novas empresas de biotecnologia e com o reposicionamento das grandes farmacuticas via aquisies.
Tabela 4

Vendas Globais da Indstria Farmacutica por Regio (2007)

VENDAS REGIES (US$ Bilhes) (%) (%) CRESCIMENTO

Amrica do Norte Europa sia, Austrlia, frica Japo Amrica Latina Mundo Fonte: IMS Health.

304,5 206,2 62,2 58,5 32,0 663,5

45,9 31,1 9,4 8,8 4,8 100,0

4,2 6,7 13,1 4,2 12,0 6,1

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Biotecnologia para Sade Humana: Tecnologias, Aplicaes e Insero na Indstria Farmacutica

Figura 2

Distribuio Geogrca das Vendas de Medicamentos Biolgicos

Fonte: IMS Health.

Historicamente, a indstria farmacutica europeia sempre foi bastante expressiva, concentrando algumas das empresas com maiores receitas, investimentos em P&D e novos produtos lanados. No entanto, no segmento de biotecnolgicos, pode-se dizer que a Europa saiu atrs, perdendo a primeira onda de start-ups dos anos 1980. Esse fato pode ser atribudo relativa ausncia de incentivos para a criao de novas empresas de biotecnologia, reexo do mercado de capital de risco menos desenvolvido e do custo mais elevado da mo-de-obra qualicada nos pases europeus. Outra razo para a desvantagem da Europa em relao aos Estados Unidos tem sido a maior capacidade das empresas norte-americanas de explorar as potencialidades de seu vasto mercado interno, que apresentou maior crescimento da demanda que o europeu. Alm disso, a indstria norte-americana tem tido mais sucesso na colocao de seus produtos globalmente. Um aspecto que tambm merece destaque o papel dos incentivos governamentais. Grande parte das pesquisas aplicadas que fundamentam a atual indstria de biotecnologia nos Estados Unidos produto da pesquisa bsica nanciada com recursos pblicos ou conduzida por universidades pblicas e instituies governamentais. Em geral, a presena desse tipo de recurso torna as empresas mais aptas a atrair fundos privados. Depois da indstria de defesa, a indstria de sade a maior recebedora de fundos para pesquisa oriundos do governo norte-americano, principalmente por intermdio do NIH, a maior rede mundial de pesquisa em sade. Seu oramento anual da ordem de US$ 29 bilhes, sendo apenas 10% gastos com pesquisas realizadas na prpria instituio [NIH (2009)]. importante ressaltar 385

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o papel das empresas de converter em aplicaes comerciais as pesquisas conduzidas nas universidades e instituies cientcas e tecnolgicas. Por m, deve-se notar o crescimento desse mercado na sia. A indstria de biotecnologia na China cresce a uma taxa de 20% ao ano. Espera-se um crescimento do mercado farmacutico chins de aproximadamente US$ 12 bilhes, em 2006, para US$ 48 bilhes, em 2015. O mercado indiano deve mais que dobrar no mesmo perodo, passando de US$ 6 bilhes para US$ 15 bilhes. E ambos os pases esto produzindo cerca de trs vezes o nmero de graduados em cursos relacionados a cincia e tecnologia se comparados aos Estados Unidos [Ernst & Young (2007)].

Reestruturao e Convergncia de Modelos

Alinhadas com a estratgia de concentrao em competncias centrais para o seu negcio, as maiores empresas farmacuticas intensicaram suas aquisies estratgicas nos ltimos anos. Em busca da internalizao de plataformas biotecnolgicas no estgio inicial de desenvolvimento, algumas delas pagaram prmios sem precedentes para adquirir empresas de biotecnologia. A Tabela 5 mostra os principais negcios realizados no ano de 2007.

Tabela 5

Fuses e Aquisies de mais de US$ 1 Bilho em 2007

ADQUIRENTE ALVO NEGCIO-ALVO LOCAL-ALVO VALOR DO NEGCIO (US$ Bilhes)

AstraZeneca Schering Plough Siemens Mylan Hologic Eisai GSK Celgene Shire Reckitt Benckiser Quest Diagnostics MedcoHealth Qiagen NV Inverness Medical Gedeon Richter

Medimmune Organon Dade Behring Merck Generics Cytyc MGI Pharma Reliant Pharmion New River Adams Respiratory AmeriPath PolyMedica Digene Biosite Polpharma

Doenas infecciosas, inamatrias e cncer SNC/Sade feminina Diagnsticos Genricos Diagnsticos Cncer/Acute care Cardiovascular Cncer Neurologia Respiratrio Diagnsticos Diabetes/Diagnsticos Diagnsticos Diagnsticos Genricos

EUA Holanda EUA Alemanha EUA EUA EUA EUA EUA EUA EUA EUA EUA EUA Polnia

15,7 14,4 7,2 6,7 5,9 3,6 2,8 2,7 2,6 2,3 1,9 1,5 1,5 1,5 1,3

Fonte: Burrill & Co. (2008).

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J as empresas de biotecnologia tm se movido da pura P&D para acordos orientados para o mercado, incluindo licenciamentos, compra de produtos e contratos de vendas e marketing. A Figura 3 mostra a trajetria de crescimento das colaboraes entre empresas de biotecnologia e grandes empresas farmacuticas entre 1993 e 2005.

Figura 3

Colaborao entre Empresas de Biotecnologia e Grandes Empresas Farmacuticas

Fonte: BioWorld Finacial Watch, American Health Consultants, Bio Century.

Segundo a BioWorld, em 2007 foram estabelecidos 417 novos acordos de parceria entre empresas de biotecnologia e empresas farmacuticas e 473 acordos de cooperao entre as prprias empresas de biotecnologia. Os nmeros indicam que h uma grande relevncia na cooperao entre empresas que atuam nesse mercado, possivelmente decorrente da necessidade de interdisciplinaridade vis--vis a caracterstica de especializao das pequenas empresas de biotecnologia. Segundo Ernst & Young (2007), o nmero de parcerias em 2006 mais que dobrou, se comparado a 2005, e seu valor teve um crescimento de 69%, atingindo US$ 23 bilhes. Fuses e aquisies tambm atingiram o segundo maior recorde da histria dessa indstria. Esse recorde no foi atingido por uma grande operao e sim por um nmero signicativo de operaes, reforado pelo reconhecimento dos compradores do valor dos produtos e plataformas tecnolgicas em desenvolvimento.

partir da dcada de 1970, com a emergncia da moderna biotecnologia, houve um ponto de inexo tecnolgica no processo de descoberta de drogas. At ento, a tecnologia de desen-

Consideraes
Finais
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volvimento se restringia a molculas pequenas, obtidas via sntese qumica, os mecanismos biolgicos das doenas eram pouco conhecidos, dicultando a denio de alvos teraputicos, e o processo de seleo de candidatas a drogas era fundamentalmente aleatrio. A partir de ento, surgiram novas tecnologias que no s aumentaram a gama de compostos que podem ser desenvolvidos e utilizados com ns teraputicos, como proporcionaram maior conhecimento dos processos causadores de doenas, diagnsticos mais precisos e mecanismos mais ecientes de entrega. Alguns exemplos so as tecnologias do DNA recombinante para produo de protenas teraputicas, de hibridizao para produo de anticorpos monoclonais e as tcnicas de clonagem e de manipulao de clulas-tronco. Espera-se que essas tecnologias abram novas possibilidades de tratamento, antes inimaginveis, como medicina personalizada, terapias celular e gnica. No entanto, ainda permanecem dvidas sobre os modelos institucionais necessrios para viabilizar economicamente a demanda por essas novas terapias. Historicamente, os caminhos seguidos pela grande indstria farmacutica e pelas empresas de biotecnologia foram distintos. No entanto, tendncias recentes tm provocado uma convergncia de rotas. Essa convergncia tem como consequncia a diculdade crescente de categorizar separadamente a indstria farmacutica da indstria de biotecnologia para sade. O esvaziamento dos portfolios de produtos em fases avanadas de desenvolvimento das grandes empresas farmacuticas, o aumento dos custos de desenvolvimento, com o enrijecimento da regulao, e o avano na descoberta de drogas de base biotecnolgica levaram a indstria farmacutica a se aproximar das empresas de biotecnologia. As empresas farmacuticas que adotaram a inovao como estratgia tm procurado concentrar esforos na internalizao e no fortalecimento de competncias dinmicas, que lhes permitam buscar a sustentabilidade de suas vantagens competitivas, construdas exclusivamente sobre base qumica, em um novo cenrio, em que a biotecnologia parece se apresentar como paradigma tecnolgico para a P&D farmacutica. Nesse processo, as empresas farmacuticas prospectam oportunidades em empresas de biotecnologia, que ocorrem tanto nas formas de parcerias e colaboraes quanto via aquisies diretas. Para as empresas de biotecnologia, por sua vez, a possibilidade de crescimento via aquisio por parceiros estratgicos 388
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tambm tem sido positiva. Foram poucas as que tiveram sucesso em saltar do estgio de empresas nascentes para um formato verticalizado, com foco em cincia, mas incorporando etapas de produo e comercializao. Para a grande maioria das pequenas empresas de base biotecnolgica, o modelo de nanciamento por capital de risco ainda o mais comum. No entanto, a percepo da limitao desse modelo, por causa das diculdades relacionadas abertura de capital, faz com que as pequenas empresas de biotecnologia busquem fuses e aquisies ou se capacitem para negociar consistentemente contratos de licenciamento e parcerias com grandes empresas que possam levar seus produtos a mercado. Tendo em vista que as empresas farmacuticas precisam atuar globalmente e de forma inovadora para criar vantagens competitivas sustentveis e serem bem-sucedidas no mercado, no longo prazo, destacam-se alguns elementos fundamentais para viabilizar o desenvolvimento dessa indstria: i) o desenvolvimento de um mercado consumidor robusto, tanto pelo incremento no poder de compra da populao quanto pela presena de grandes compradores. Na questo dos grandes compradores, destaca-se o papel do Estado. No modelo norte-americano, esse papel cumprido por meio dos programas de seguro-sade Medicaid e Medicare, que, entre outras coisas, realizam reembolsos de despesas com aquisio de medicamentos. Em um modelo de sistema de sade universal, como o brasileiro, a criao de mercado pode ocorrer por meio das compras diretas do governo. A qualicao dessas demandas fundamental para a orientao dos investimentos das empresas a produtos considerados estratgicos, bem como para investimentos de maior risco na atividade inovadora; ii) o nanciamento pblico voltado para a formao de mo-de-obra qualicada e para o apoio pesquisa bsica e aplicada, tendo em vista requisitos de interesse pblico, capacitao tcnica e viabilidade econmica; iii) o ambiente regulatrio deve levar em conta a segurana dos consumidores, a garantia do acesso da populao aos tratamentos adequados, bem como garantir a estabilidade necessria para a induo do desenvolvimento de produtos inovadores que possam trazer benefcios no s para as empresas, mas para a sociedade como um todo; e iv) o investimento privado das empresas em pesquisa e desenvolvimento, necessrio transposio do conhecimento gerado nos ambientes acadmicos para a indstria.
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Finalmente, com base na presente anlise do cenrio global da insero da biotecnologia na indstria de sade, espera-se avanar para, posteriormente, compreender as caractersticas particulares do caso brasileiro e contribuir para o debate sobre a estratgia de promoo do desenvolvimento dessa indstria no Brasil.

Referncias

BEUZEKON, B. & ARUNDEL, A. OECD Biotechnology Statistics, 2006. BURNS, L. R. The business of healthcare innovation. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2005. BURRILL & COMPANY LLC. Biotech 2008 Life sciences: a 20/20 vision to 2020. XXII Annual Report on the Industry, Burrill & Company, 2008. CAPANEMA, L. & PALMEIRA FILHO, P. L. A cadeia farmacutica e a poltica industrial: uma proposta de insero do BNDES. BNDES Setorial, Rio de Janeiro, n. 19, p. 23-48, mar. 2004. ______. Indstria farmacutica brasileira: reexes sobre sua estrutura e potencial de investimentos. Perspectivas do Investimento 2007/2010, BNDES, Rio de Janeiro, p. 163-206, 2007. CASTILHO, L. Biotecnologia para sade humana. Apresentao realizada no BNDES em 23.10.2008. DELOITTE & TOUCHE LLP. Convergence of opportunities and interests in pharmaceuticals and biotechnology. By John Rhodes U.S. & Global Managing Partner, Life Sciences & Health Care Practice. Deloitte & Touche LLP, 2008. DIMASI, J. A. & GRABOWSKI, H. G. The cost of biopharmaceutical R&D: Is biotech different?. Managerial and Decision Economics, n. 28, p. 469-479, 2007. EFPIA EUROPEAN FEDERATION OF PHARMACEUTICAL INDUSTRIES AND ASSOCIATIONS. The Pharmaceutical Industry in Figures 2008 edition. Blgica, 2008. ERNST & YOUNG. Beyond Borders: Global Biotechnology Report 2007. ______. Beyond Borders: Global Biotechnology Report 2008. FORDE, Gareth. Rapid response vaccines does DNA offers a solution?. Nature Biotechnology, v. 23, n. 9, set. 2005. FRENKEL, J. O mercado farmacutico brasileiro: a sua evoluo recente, mercados e preos. In: NEGRI, Barjas & DI GIOVANNI,

390

Biotecnologia para Sade Humana: Tecnologias, Aplicaes e Insero na Indstria Farmacutica

Geraldo. Brasil: radiograa da sade. Campinas: Instituto de Economia da Universidade Estadual de Campinas (IE-Unicamp), 2001, p. 157-174. ______. Estudo da competitividade de cadeias integradas no Brasil: Impactos das zonas livres de comrcio. Cadeia: Farmacutica. Campinas: Universidade Estadual de Campinas Instituto de Economia , Ncleo de Economia Industrial e da Tecnologia (Unicamp/IE/Neit), Ministrio do Desenvolvimento, Indstria e Comrcio Exterior (MDIC), Ministrio da Cincia e Tecnologia (MCT), Financiadora de Estudos e Projetos (Finep), 2002. GADELHA, C. A. G. et al. Sade e inovao: uma abordagem sistmica das indstrias da sade. Cadernos de Sade Pblica, v. 9, n. 1, Rio de Janeiro, jan./fev. 2003. GUIMARES, M. Novas ramicaes: brasileiros dominam tcnica para transformar clulas adultas em embrionrias. Pesquisa Fapesp, n. 156, fev. 2009. HU, S. X. et al. Pharmacogenomics and personalized medicine: mapping of future value creation. Faireld, CT, IMS Health, BioTechniques, v. 39, n. 4, 2005. MCKELVEY, M. Health biotechnology: emerging business models and institutional drivers. OECD International Futures Project on The Bioeconomy to 2030: Designing a Policy Agenda, abr. 2008. PALMEIRA FILHO, P. L. & PAN, S. K. Cadeia farmacutica no Brasil: avaliao preliminar e perspectivas. BNDES Setorial, v. 18, p. 3-22, 2003. PISANO, G. Science business: the promise, the reality and the future of biotech. Boston: Harvard Business School Press, 2006. PIZA, F. Cadeias de desenvolvimento e de produo de biofrmacos no Brasil. Apresentao realizada na ocina de trabalho Registro de biofrmacos: Anlise do marco legal luz das necessidades do desenvolvimento brasileiro, Braslia, 08.12.2008. RASMUSSEN, B. Trends in biopharmaceutical alliances for the key business models. Melbourne: Victoria University of Technology, Pharmaceutical Industry Project, dez. 2007 (Working Paper, 37). SILVA, R. I. Indstria farmacutica brasileira: estrutura e a questo dos preos de transferncia. Rio de Janeiro: Escola de Qumica/ UFRJ, 1999 (Tese de Doutoramento). SILVEIRA, J. & BORGES, I. Um panorama da biotecnologia moderna. In: SILVEIRA, J. et al. Biotecnologia e recursos genticos: desaos e oportunidades para o Brasil. Campinas: Unicamp, 2004.

BNDES Setorial, Rio de Janeiro, n. 29, p. 359-392, mar. 2009

391

TEECE, D. & PISANO, G. The dynamic capabilities of rms: an introduction. Industrial Corporate Change, Oxford University Press, v. 3, p. 537-556, 1994. ZATZ, M. Aspectos atuais em terapia celular. Entrevista para a revista Einstein, 2 (4), 359-364, So Paulo, 2004

Sites Consultados
BIO Biotechnology Industry Organization. Disponvel em: <http:// bio.org.speeches/pubs/er/statistics.asp>. Acesso em: 5 de dezembro de 2008. FDA Food and Drug Administration. Disponvel em: <http://www. fda.gov/>. Acesso em: 5 de janeiro de 2009. IMS Health. Disponvel em: <http://www.imshealth.com>. Acesso em: 20 de janeiro de 2009. NIH National Institutes of Health. Disponvel em: <http://www.nih. gov/>. Acesso em 31 de janeiro de 2009. WHO World Health Organization. Disponvel em: <http://www. who.int/topics/vaccines/en/>. Acesso em: 26 de janeiro de 2009.

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Biotecnologia para Sade Humana: Tecnologias, Aplicaes e Insero na Indstria Farmacutica