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El hígado es la glándula más grande del cuerpo humano y conduce una serie
de funciones metabólicas y excretorias. Adicionalmente, en virtud de su
relación circulatoria con la superficie de absorción del tracto gastrointestinal, es
el lugar inicial donde los nutrientes ingeridos y otras sustancias que ingresan
vía el tracto digestivo, tales como drogas y metabolitos bacterianos, son
procesados por el cuerpo. Por lo tanto el hígado es un filtro que procesa
sustancias útiles mientras detoxifica otras sustancias potencialmente nocivas
para el organismo.
Metabolismo y Detoxificación
Una gran proporción de la bioquímica corporal tiene que ver con las reacciones
químicas que se llevan a cabo en la célula que constituye la mayoría de la
masa hepática: el hepatocito. Por esta razón, en lugar de hacer un extenso
análisis de las reacciones bioquímicas del hígado, nos enfocaremos en
categorías más amplias de funciones metabólicas del hígado que sean
relevantes para la función del sistema gastrointestinal ó de la homeostasis del
cuerpo en general. Primero, el hígado es un importante órgano regulador del
metabolismo de carbohidratos. Lleva a cabo cuatro funciones específicas en
este rubro: almacenamiento de glucógeno, conversión de fructosa y galactosa
en glucosa, gluconeogénesis y la formación de muchos compuestos
bioquímicos importantes de los productos intermedios del metabolismo de
carbohidratos. Muchos de los sustratos para estas reacciones se derivan del
producto de la digestión y absorción de carbohidratos que llegan al hígado por
circulación porta. Como consecuencia, el hígado juega un papel crucial en
mantener las concentraciones de glucosa dentro de límites normales,
particularmente en el período post prandial. El hígado retira el exceso de
glucosa de la sangre y la retorna de acuerdo a la necesidad, proceso que se
conoce como la función de buffer de glucosa. Esta función está alterada en
individuos cuya función hepática ha sido alterada por enfermedades, resultando
en concentraciones de glucosa post prandiales anormalmente altas. Sin
embargo, debido a que el hígado también regula los otros aspectos de la
homeostasis de glucosa, se puede ver hipoglicemia en casos de falla hepática.
Riego Sanguíneo
Circulación Enterohepática
Las características circulatorias del hígado son también notables por el hecho
de que algunas sustancias circulan continuamente entre el hígado y el
intestino, en un circuito conocido como circulación enterohepática. Esto implica
el pasaje de solutos a través de tres ambientes distintos: la vena porta y los
sinusoides, el sistema biliar y la luz intestinal. Por consiguiente para que un
soluto ingrese en la circulación enterohepática debe ser transportado del
hepatocito y secretado hacia la bilis, luego reabsorbido a una tasa apreciable
(ya sea activa o pasivamente) del lúmen intestinal. Clásicamente, esto ocurre
con los ácidos biliares que son utilizados durante la digestión y absorción de
lípidos. Ciertas drogas y sus metabolitos pueden también circular por esta ruta,
alterando su farmacocinética.
Los hepatocitos son las “fábricas” metabólicas del hígado, y son responsables
por la mayoría de sus funciones características. Son células altamente
especializadas. Su membrana apical tiene forma de surcos entre células
adyacentes, espacio conocido como canalículo biliar. El canalículo forma una
red contínua que drena eventualmente a los dúctulos biliares. En el polo
opuesto del hepatocito la membrana basolateral da cara al torrente sanguíneo
de los sinusoides. Aunque la geometría de los hepatocitos es más compleja
que la de un epitelio columnar simple (como por ejemplo el intestino ) , es
práctico considerar que son similares en términos funcionales. Por lo tanto la
membrana apical del hepatocito está en contacto con el mundo exterior, en
forma análoga a la membrana apical del enterocito. Como también se ve en el
epitelio columnar simple, las membranas apical y basolateral de los hepatocitos
están separadas por uniones estrechas (“tight junctions”) que definen los
canaliculares. Estas uniones son relativamente permeables, permitiendo el
pasaje de glucosa y otros solutos pequeños. Los hepatocitos poseen la
capacidad de metabolismo y transporte, sin embargo hay evidencia que sugiere
que sus funciones in vivo pueden representar un espectro que tiene que ver
con su posición relativa a la vena porta y vena hepática. Este concepto de
zonas sostiene que los hepatocitos cercanos a la vena porta (conocida como
zona 1 ó periportal) reciben sangre que es relativamente rica en nutrientes y
oxígeno y son también responsables por la mayoría de funciones secretorias y
de detoxificación bajo circunstancias normales. Sin embargo, si la función
hepática se compromete, las células de las zonas 2 y 3, progresivamente más
cercanas a la vena central pueden ser reclutadas. Esta Zonación también
impacta en la susceptibilidad de los hepatocitos a la injuria. Por ejemplo, si el
flujo hepático al hígado se ve comprometido, los hepatocitos en la zona 3 son
más sensibles a la hipoxia, mientras que la injuria oxidante producida por
reperfusión del hígado previamente isquémico será más marcada en la zona 1.
Otra propiedad sorprendente de los hepatocitos es su capacidad para
regenerar si una porción del hígado es removida quirúrgicamente. De hecho, si
un segmento del hígado es retirado, en cuestión sólo de unos días los
hepatocitos restantes proliferarán mediante mitosis una o dos veces para
reemplazar la masa perdida hasta que se logre un peso equivalente. En
modelos animales, hasta un 70% de la masa hepática total puede regenerarse
de esta manera, aún en adultos.
Células de Küpffer
Endotelio Sinusoidal
Los glóbulos rojos que pasan a alta velocidad físicamente presionan a las
moléculas contra las fenestras endoteliales, sacándolas del espacio de Disse.
Esto aumenta la capacidad de los hepatocitos para ser expuestos a una alta
proporción de las sustancias en la circulación. Sin embargo, las fenestras no
son estructuras fijas. Las células sinusoidales son contráctiles y responden a
varias hormonas y neurotransmisores, que pueden alterar agudamente el
diámetro de las fenestras. Hay evidencias que sostienen que el mantenimiento
de las fenestras también requiere de energía celular, y una variedad de
hepatotoxinas puede determinar su desaparición, con efectos en la capacidad
del hígado para realizar el transporte normal de solutos. Asimismo, en
enfermedades hepáticas que se asocian con activación de cambios fibróticos,
puede formarse una membrana basal, disminuyendo aún más la permeabilidad
endotelial.
Espacio de Disse
Las células esteladas son células con forma estrellada que se encuentran en el
espacio de Disse. Juegan un rol importante en el hígado normal almacenando
una variedad de lípidos, más notablemente vitamina A en forma de éster. Se
calcula que almacenan aproximadamente 80% de los retinoides del organismo.
Adicionalmente, estas células son contráctiles y pueden estar involucradas en
la regulación del diámetro sinusoidal, aunque su significancia fisiológica precisa
en condiciones de salud no es conocida. Sin embargo, está claro que las
células esteladas juegan un papel crítico en la injuria hepática. En respuesta a
las citoquinas inflamatorias y otros estímulos, sufren una transformación
morfológica y funcional que se conoce como activación, que involucra la
pérdida de fuentes de vitamina A y una transformación a células productoras de
matriz extracelular, principalmente colágeno. Este colágeno se deposita en el
espacio de Disse alterando la función hepática.
Tracto Biliar y Vesícula Biliar
La tercera división funcional del hígado tiene que ver con la producción y
transporte de bilis fuera del hígado y dentro del lúmen gastrointestinal. La bilis
drena del hígado vía los ductos hepáticos derecho e izquierdo, formando el
conducto hepático común y luego uniéndose con el cístico forman el colédoco.
A nivel de la ampolla de Vater las secreciones se unen con las del páncreas y
llegan al duodeno en forma controlada cuando el esfínter de Oddi se relaja en
respuesta a estímulos neurohumorales.
Los ductos biliares sirven como conductos para la bilis sin modificar su
composición significativamente, aparte de agregar moco desde las glándulas
peribiliares. La secreción de moco presumiblemente sirve para proteger al
epitelio ductular de los efectos surfactantes de la bilis misma, y pueden también
proteger contra la invasión bacteriana del tracto biliar. Es también notable que
el conducto cístico tenga un lúmen espiralado. Se cree que esto es para
incrementar la turbulencia en el flujo ductular, disminuyendo el riesgo de que la
bilis concentrada precipite y forme cálculos. Finalmente, la bilis es almacenada
en la vesícula entre comidas, concentrándola por mecanismos que
describiremos más adelante. Sin embargo, la vesícula biliar no es esencial
para la vida y puede ser retirada sin afectar la nutrición. En este caso, el pool
de ácidos biliares se concentra principalmente en el intestino delgado,
pudiendo causar una alteración menor en la digestión de grasas. Los
pacientes que no tienen vesícula biliar pueden en ocasiones tener algunas
dificultades con la ingesta de comidas abundantes en grasas.
FORMACION Y SECRECION DE BILIS
Los ácidos biliares son productos finales anfipáticos del metabolismo del
colesterol. El termino anfipático se refiera al hecho de que los ácidos biliares
tienen una cara hidrofóbica y otra hidrofílica y forman micelas. Esto es
esencial para su función fisiológica.
La síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol ocurre en el hepatocito, y
se cree que los hepatocitos pericentrales son los más activos en este rubro.
Se requieren cambios en el núcleo esteroideo del colesterol así como en su
cadena lateral para convertir al colesterol altamente insoluble en un ácido biliar
hidrosoluble. El paso inicial y además el más crítico en la formación de ácidos
biliares es la hidroxilación del colesterol en la posición 7 del núcleo esteroide
mediante la enzima colesterol 7-α hidroxilasa. El colesterol ya posee un grupo
hidroxilo en posición 3, y esto se conserva en todos los ácidos biliares. Sin
embargo, el grupo 3-hidroxi en el colesterol está en orientación “beta”, y es
convertido a posición “alpha” por un proceso conocido como epimerización.
Luego de estas reacciones iniciales, se derivan los dos ácidos biliares primarios
de los humanos. Por lo tanto, el 7α hidroxicolesterol puede ser modificado por
una C27 hidroxilasa y otras enzimas peroxisómicas, que acortan la cadena alkil
lateral y agregan un ácido carboxílico para formar el ácido biliar
quenodeóxicólico. En la vía alterna, la actividad de la C27 hidroxilasa es
precedida por la 12α hidroxilasa, que agrega un tercer grupo hidroxilo al núcleo
esteroide, dando lugar al ácido biliar tri-hidroxílico, ácido cólico. Nótese que
todos los grupos hidroxilo en los ácidos biliares maduros están en la forma de
α-epímeros, y están por lo tanto orientados en la misma cara de la molécula. El
colesterol es una molécula plana, insoluble y es un importante componente de
las membranas celulares. En contraste, los ácidos biliares son moléculas
dobladas que son
altamente hidrosolubles
cuando están ionizadas.
La síntesis de ácidos
biliares en humanos
sanos es de
aproximadamente 200-
400 mg/día. La síntesis
está sujeta a inhibición
por retroalimentación a
nivel de la enzima 7-α
hidroxilasa, un hecho que
tiene implicancias
patofisiológicas si la
circulación
enterohepática de los
ácidos biliares es
interrumpida.
Ácidos Biliares Primarios y Secundarios
Bilis Canalicular
Bilis Ductular
Bilis hepática
Colestasis
Ictericia Obstructiva
La vesícula biliar sirve para almacenar y concentrar la bilis que viene del
hígado entre comidas. La función de la vesícula por lo tanto permite la
coordinación de secreción de una cantidad de bilis concentrada con la entrada
de lípidos dietéticos en el intestino delgado. Es importante conocer que la
vesícula, sin embargo, no es esencial para la digestión y absorción normal de
una comida. En la ausencia de una vesícula biliar funcionante el pool de
ácidos biliares continua circulando a través de la circulación entero hepática y
la mayoría de este pool es almacenado en el intestino delgado.
Anatomía Funcional de la Vesícula Biliar
La solubilidad del
colesterol en la bilis,
depende de su
concentración
relativa a la de ácidos biliares y fosfatidilcolina que se forman las micelas
mixtas. A medida que la bilis es concentrada, los ácidos billiares no pueden
dejar la vesícula porque son demasiado grandes para pasar a través de las
uniones estrechas entre las células epiteliales y tampoco son transportadas
activamente por el epitelio biliar. De acuerdo a esto la proporción de ácidos
biliares a colesterol más fosfatidilcolina no cambia, o incluso aumenta
ligeramente, porque la vesícula puede absorber colesterol. Como resultado, la
bilis se convierte en ligeramente menos saturada en colesterol a medida que es
almacenada. Teóricamente, esto debería disminuir la probabilidad de
precipitación de colesterol durante el ayuno. Sin embargo el colesterol esta
sobresaturado en la bilis de algunas personas mayores (la precipitación es
usualmente limitada por la presencia de proteínas que reducen la nucleación o
la iniciación de un foco alrededor del cual el colesterol se puede depositar).
Cuanto más tiempo esta almacenada la bilis, mayor el riesgo de que ocurra
nucleación y por lo tanto mayor riesgo de formación de cálculos de colesterol.
Conjugación en el Hepatocito
Cálculos Pigmentarios