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SINTESIS DE DROGAS

Introduccin.

El ibuprofeno es una de las ms usadas y ms rentables medicinas actuales. Es clasificada farmacolgicamente como un antiinflamatorio no esteroidal. Ibuprofeno es el medicamento de preferencia para tratar el dolor por inflamacin por ejemplo: reumatismo, dolores musculares. Los efectos colaterales del ibuprofeno son menos significantes que otros medicamentos de la misma naturaleza. El ibuprofeno es un poderoso derivado del cido propinico con un punto de ebullicin entre 74 y 77 C. Es ligeramente soluble en agua pero muy soluble en solventes orgnicos como el etanol, adems es un compuesto quiral, siendo de esta manera muy utilizado el ibuprofeno racmico aunque slo una de sus formas es activa medicinalmente La sntesis del ibuprofeno es sencilla e involucra muchas reacciones muy comunes en qumica orgnica. Siendo en trminos generales el ibuprofeno, un cido carboxlico con una estructura molecular relativamente simple.
CH3 O OH H3C

Mecanismo de sntesis de Ibuprofeno Primer Paso: Acilacin de Friedel- Crafts. El material de partida para la sntesis del ibuprofeno es (2- metilpropil) benceno(CH3)2 CH CH2 C6H5, el grupo (CH3)2CHCH2- permanece sin alteraciones a travs del desarrollo de la sntesis y por lo tanto se representa con el smbolo R- a travs de cinco pasos. El primer paso involucra una acilacin de Friedel Crafts, para introducir un grupo etanoil CH3CO- en la posicin 4 del anillo bencnico.

AlCL3 RC6H5 + CH3COCL CH3COCl RC6H4COCH3+ HCl

AlCL3

CH3COCl
H3C O

El grupo acilo desactiva el anillo bencnico por una nueva sustitucin despus un nuevo grupo ha sido unido. Segundo paso: Reduccin Reduccin del grupo carbonilo CO por tetrahidroborato de sodio, produciendo un alcohol secundario CHOH NaBH4 RC6H4COCH3 RC6H4CH (CH3)OH
R

NaBH4
H
H3C O

OH CH3

Tercer Paso: Brominacin. El grupo hidroxilo puede ser brominado por la reaccin de tribromuro de fsforo PBr3, de una manera similar a como el PCL3 reacciona. PBr3 es producido in situ por la adicin de fsforo rojo y bromina a la mezcla de reaccin PBr2 RC6H4CH (CH3) OH RC6H4CH (CH3) Br
R R

PBr2

H CH3

OH H CH3 Br

Cuarto Paso : Prolongacin de la cadena con el ion cianuro. El objetivo general de la sntesis es unir el grupo cido carboxlico COOH al tomo de carbono que fue unido en el primer paso para la cuarta posicin en el anillo bencnico. El cuarto paso introduce un tomo de carbono extra en este punto en la molcula. El in cianuro CN- sustituye al Br- en una reaccin de sustitucin La reaccin es llevada a cabo usando cianuro de potasio en etanol. Etanol es un solvente orgnico polar y podra disolver ambos: el haloalcano orgnico y el cianuro inico. La mezcla es calentada a reflujo, y el producto es un nitrilo: KCN en etanol
R

KCN en etanol

H CH3

Br

H CH3

Notar que esta reaccin es posible por el uso de tcnicas de catlisis con transferencia de fases

Quinto Paso: Produciendo el grupo cido carboxlico. La reaccin ms importante de los nitrilos es la hidrlisis para formar un cido carboxlico. La reaccin es llevada a cabo por reflujo del nitrilo con un cido acuoso. La hidrlisis causa que el grupo nitrilo pierda un nitrgeno en la forma de amonio. En solucin acdica, el amonio es protonado a la forma de in amonio. Por ejemplo: H+ (ac) CH3CH2CN + H3O++ H2O CH3CH2COOH + NH4+
R

H+ (ac)
O H CH3 N H CH3 OH

Un punto importante es que cuando la hidrlisis es llevada a cabo por accin de bases, el cido carboxlico reacciona para formar una sal y el gas amonio es liberado. Esta reaccin forma el paso final de sntesis en el cual la molcula de ibuprofeno es producida: H+ (ac) RC6H4CH (CH3)CN RC6H4CH (CH3)COOH

Cada lote de ibuprofeno que es producida pasa por muchas etapas de purificacin, recristalizacin y son probadas antes de ser incorporadas al producto final, listo para el uso, es importante recalcar que el tomo de carbono cercano al anillo bencnico es un centro quiral. De esta manera se obtiene que el enantimero + del ibuprofeno es mucho ms efectivo como analgsico, donde el xito comercial de los laboratorios se encuentra en la bsqueda de formas de que este enantimero se de en mayor cantidad (por manejo de catalizadores con mayor estereoselectividad)

RUTAS DE SNTESIS COMERCIALES. Dos de las mas populares maneras de obtencin de ibuprofeno son el proceso Boot y el proceso Hoescht. El proceso Boot esel ms antiguo de los procesos comerciales de produccin del medicamento desarrollado por la Boot Pure Drug Company y el proceso Hoeschst que es un proceso ms nuevo y fue desarrollado por la Hoescht Company . La gran mayora de estas rutas comienza con isobutil benceno y usan el mecanismo de la acilacin de Friedel Crafts.

Conclusin

La sntesis de ibuprofeno y ketoprofeno requieren la construccin de una unidad de cido fenil propinoico en diferentes maneras. De esto se desprende que en cada caso se necesita una secuencia de 5 reacciones. Nosotros podemos ver el problema de formacin de la unidad de cido fenil propinoico como la incorporacin de un grupo cido carboxlico y un grupo metilo a un carbono del anillo bencnico.

Ambas sntesis depende del desplazamiento de un bromo benceno por un in ciuanuro (el cuarto paso en la sntesis de ibuprofeno y el segundo paso en la sntesis de ketoprofeno) para incorporar el grupo funcional cido carboxlico requerido. En el caso del ibuprofeno, el carbono bencnico es secundario e inmediatamente entrega el grupo metilo necesario. La sntesis de ibuprofeno comienza con la acilacin de Friedel- Crafts de isobutil benceno. Luego, la reduccin de la cetona y la conversin de el alcohol resultante en bromuro precede al desplazamiento crtico del cianuro. Hidrlisis de, nitrilo entonces rinde de acuerdo al cido requerido en el producto.