ARTIGO DE REVISO

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Mara Morelo Rocha Felix1, Fbio Chigres Kuschnir2

Alergia penicilina: aspectos atuais

Penicillin allergy: current aspects

> RESUMO

Objetivo: Revisar os principais mecanismos imunopatolgicos e apresentar uma abordagem prtica para o diagnstico e conduta da alergia penicilina. Mtodos: Reviso no sistemtica de artigos originais e revises indexadas nas bases MEDLINE e LILACS, alm de textos clssicos que tratam do tema. Os seguintes descritores foram utilizados: hipersensibilidade a drogas, agentes antibacterianos, penicilina, febre reumtica, adolescentes. Resultados: A penicilina um antibitico amplamente utilizado na prtica clnica com uma incidncia de reaes alrgicas estimada em 2% por curso de tratamento. Entretanto, a percepo geral de alergia a este medicamento de 10 a 15%. Convm ressaltar sua importncia na preveno da febre reumtica e no tratamento da slis congnita, doenas ainda bastante prevalentes no nosso pas e que constituem importante problema de sade pblica. A penicilina pode causar reaes atravs de todos os mecanismos imunolgicos descritos por Gell & Coombs. Alm da histria clnica, os testes diagnsticos in vivo e in vitro so teis para esclarecimento dos casos suspeitos de alergia droga. Concluso: Muitos indivduos so falsamente rotulados como alrgicos penicilina. A utilizao das ferramentas disponveis para o diagnstico correto permitir o uso seguro deste medicamento de elevada eccia e baixo custo.

> PALAVRAS-CHAVE > ABSTRACT

Penicilina, alergia, hipersensibilidade a drogas.

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Objective: To review the main immuno-pathological mechanisms and present a practical approach to the diagnosis and treatment of penicillin allergies. Methods: non-systematic review of original articles and reviews indexed in the MEDLINE and LILACS databases, in addition to classical texts on this subject. The descriptors used were: drug hypersensitivity, antibacterial agents, penicillin, rheumatic fever and adolescents. Results: Penicillin is widely used in clinical practice, with an incidence of allergic reactions estimated at 2% per course of treatment. However, the general perception of allergy to this medicine is between 10% and 15%. Its importance must be stressed for preventing rheumatic fever and treating congenital syphilis, which are diseases still quite prevalent in Brazil, constituting major public health problems. Penicillin can cause reactions through all the immunological mechanisms described by Gell & Coombs. In addition to clinical history, in vivo and in vitro diagnostic tests are useful for exploring suspected cases of allergy to this drug. Conclusion: Many people are wrongly labeled as allergic to penicillin. Using the tools available for correct diagnosis will allow the safe use of this medication of high efcacy and low cost.

KEY WORDS

Penicillin, allergy, drug hypersensitivity.

1 Mestre em Clnica Mdica, Setor de Sade da Criana e Adolescente da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Mdica do Setor de Alergia e Imunologia Peditrica do Hospital Federal dos Servidores do Estado RJ. 2

Doutor, Professor da Disciplina de Pediatria da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) e do Programa de Ps-Graduao em Clnica Mdica da Faculdade de Medicina da UFRJ.

Mara Morelo Rocha Felix (maramorelo@gmail.com) Av. Maracan, 1523/104, Tijuca CEP: 20511-000 Rio de Janeiro RJ Recebido em 15/08/2011 - Aprovado em 10/09/2011

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> INTRODUO
A penicilina um antibitico amplamente utilizado na prtica clnica e a incidncia de reaes alrgicas com seu uso estimada em 2% por curso de tratamento. As reaes analticas ocorrem em apenas 0,01% a 0,05% dos pacientes tratados. Entretanto, a percepo geral de alergia penicilina na populao de 10 a 15%1. Vrios indivduos so falsamente rotulados como alrgicos penicilina. O relato de reaes pode estar associado a distrbios neurovegetativos, erupes cutneas desencadeadas por infeces virais, ou ainda provocadas por outros medicamentos usados concomitantemente com o antibitico, como os anti-inamatrios no hormonais. Alm disso, a sensibilizao penicilina pode desaparecer com o decorrer do tempo2. A penicilina considerada a primeira escolha nas prolaxias primria e secundria da febre reumtica e no tratamento da slis. Tambm est indicada para tratamento das infeces do trato respiratrio superior e de tecidos moles, pneumonia por Streptococcus pneumoniae, na glomerulonefrite ps-estreptoccica, difteria, entre outras afeces infecciosas3. O diagnstico incorreto de alergia penicilina exclui uma opo teraputica de elevada eccia e baixo custo, aumentando as despesas do tratamento e possibilitando o surgimento de cepas de bactrias resistentes4.

elevados para o sistema de sade5, 8. Qualquer rgo do corpo pode ser afetado, porm o envolvimento cutneo o mais comum. Estudo de Bigby et al. compreendendo o perodo de 1975 a 1982 mostrou uma frequncia de 2,2% de reaes alrgicas cutneas a drogas em pacientes hospitalizados, sendo a amoxicilina o agente mais frequentemente envolvido8. Em relao s reaes analticas, um estudo prospectivo multicntrico avaliou a incidncia de reaes alrgicas penicilina em pacientes com febre reumtica em uso de penicilina benzatina para prolaxia secundria. Dos 1.790 pacientes includos, houve quatro episdios de analaxia, representando uma incidncia de 0,2%, e apenas um bito, com incidncia de 0,05%9. O padro de consumo de antibiticos tem mudado ao longo do tempo e estudos recentes tm mostrado que a penicilina no mais o beta-lactmico mais prescrito em pases da Europa e EUA, sendo substituda pela amoxicilina. Alm disso, o consumo de cefalosporinas tambm vem aumentando. Esta mudana de padro se reete nas reaes alrgicas, com aumento na frequncia de reaes alrgicas s aminopenicilinas e cefalosporinas6.

REAES ADVERSAS S DROGAS >

As reaes adversas s drogas (RAD) so denidas, de acordo com a Organizao Mundial da Sade (OMS), como todas as consequncias no teraputicas do uso de uma medicao, exceto falncia teraputica, envenenamento acidental ou intencional e abuso de drogas. Tais reaes so didaticamente classicadas em: reaes previsveis e no previsveis10. As reaes previsveis constituem cerca de 80% das reaes adversas, e baseiam-se nas propriedades farmacolgicas da droga. A superdosagem ou toxicidade denida como efeito txico da droga relacionado concentrao sistmica ou local da droga. Pode ser resultante de uma dose em excesso, tomada acidentalmente ou deliberadamente, como por exemplo, necroAdolescncia & Sade

> EPIDEMIOLOGIA DAS REAES PENICILINA

As reaes adversas a drogas (RAD) atingem cerca de 15% dos pacientes hospitalizados. J as reaes alrgicas, tambm denominadas reaes de hipersensibilidade, constituem 6 a 10% de todas as RAD5. Entre os antibiticos, o grupo dos beta-lactmicos o mais prescrito, representando tambm a causa mais comum de reaes adversas s drogas mediadas por mecanismos imunolgicos6,7. As reaes alrgicas a antibiticos esto associadas alta morbimortalidade e custos
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se heptica por acetaminofeno. Efeitos colaterais so as reaes adversas mais comuns. Ocorrem em doses usuais e so decorrentes das aes farmacolgicas da droga diferindo do efeito teraputico desejado, como por exemplo sedao com anti-histamnicos de primeira gerao. Os efeitos secundrios so consequncias indiretas da ao farmacolgica primria da droga, como por exemplo clindamicina levando colite pseudomembranosa por Clostridium difcile. A interao medicamentosa denida como a modicao do efeito de uma droga pelo uso anterior ou concomitante de outra medicao, por exemplo, eritromicina e uconazol3,10. As reaes no previsveis correspondem a 20-25% das reaes adversas a drogas. Hipersensibilidade (alergia) denida como uma reao imunologicamente mediada no paciente previamente sensibilizado. A idiossincrasia caracterizada como um efeito no esperado e no relacionado ao farmacolgica do medicamento, por exemplo, dapsona causando anemia hemoltica em um paciente com decincia de G6PD. A intolerncia o efeito indesejado que ocorre com doses pequenas ou teraputicas de um medicamento, por exemplo, tinnitus induzido pela aspirina. As reaes pseudo-alrgicas ou analactoides so reaes sistmicas imediatas, com quadro clnico semelhante ao da analaxia, porm no so mediadas por IgE, como por exemplo, reaes por contraste iodado3,10. Atualmente, o termo analactoide est em desuso, pois a reao requer tratamento semelhante ao da analaxia mediada por IgE.

tipo I mediado por anticorpos do tipo IgE. So as reaes imediatas, do tipo analtico como, por exemplo, a urticria, o angioedema e a analaxia. As reaes de hipersensibilidade do tipo II so mediadas por anticorpos IgG e IgM, e tambm por complemento. So as chamadas reaes citotxicas, como, por exemplo, as citopenias imunes (anemia hemoltica, trombocitopenia) e algumas inamaes de rgos. As reaes de hipersensibilidade do tipo III so mediadas por imunocomplexos, com a participao do sistema complemento. Exemplos deste mecanismo so as vasculites e a doena do soro. Por ltimo, o mecanismo de hipersensibilidade do tipo IV mediado por clulas. So as reaes tardias, como a dermatite de contato e alguns exantemas10. Pichler e colaboradores propuseram uma subclassicao das reaes do tipo IV de Gell & Coombs. O tipo IVa seria determinado por um padro Th1, semelhante ao que ocorre em resposta tuberculina. O tipo IVb seria constitudo por um padro Th2, com nveis elevados de IL-5 e eosinolia. O tipo IVc seria constitudo por clulas T CD4+ citotxicas, que contm citolisinas, e esto presentes no exantema maculopapular, e por clulas T CD8+ que, alm de conter citolisinas, expressam Fas-Ligante (mediador de apoptose) quando ativadas, como ocorre no exantema bolhoso. O tipo IVd seria determinado por clulas produtoras de IL-8 (fator quimiottico de neutrlos), levando ao acmulo de neutrlos nas leses12. A penicilina pode causar reaes atravs de todos mecanismos descritos acima10.

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MECANISMOS IMUNOLGICOS DAS REAES PENICILINA

As reaes alrgicas podem ocorrer atravs de todos os mecanismos descritos por Gell & Coombs. Entretanto, algumas no so classicveis devido ao desconhecimento do mecanismo imunolgico envolvido11. Segundo a classicao original de Gell & Coombs, o mecanismo de hipersensibilidade do
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ANTIGENICIDADE DA PENICILINA
A penicilina uma substncia de baixo peso molecular e precisa se ligar covalentemente a macromolculas para produzir complexos hapteno-protena e induzir uma resposta imune2,3,13. Seus determinantes antignicos so: a) Determinante antignico principal: corresponde a 95% dos antgenos penicilnicos e constitudo pelo benzilpeniciloil (BPO), resultante da rotura do anel beta-lactmico

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b)

e da ligao com protenas plasmticas e teciduais13. Para a utilizao deste reagente na realizao de testes alrgicos, o determinante peniciloil ligado em laboratrio a um carreador fracamente imunognico, a polilisina, para formar a peniciloil polilisina (PPL), disponvel comercialmente em alguns pases3. Os anticorpos contra o grupo BPO podem ser detectados pelo teste cutneo e por testes in vitro13. Determinantes antignicos secundrios: correspondem a 5% dos antgenos derivados da benzilpenicilina e incluem a prpria penicilina e mais de 10 metablitos (benzilpeniciloato, benzilpeniloato, cido benzilpeniciloico, etc). Uma mistura de determinantes menores (MDM), disponvel comercialmente, utilizada em testes cutneos13.

> FATORES DE RISCO PARA ALERGIA PENICILINA

As reaes penicilina ocorrem mais frequentemente em mulheres entre 20 e 49 anos de idade e naqueles pacientes com reao prvia ao antibitico quando submetidos a novos tratamentos. A via de administrao e a frequncia de uso da droga tambm so variveis importantes, sendo encontrada uma frequncia maior de reaes analticas na administrao parenteral e entre os pacientes com exposies intermitentes e repetidas penicilina. A presena de atopia no predispe o indivduo ao desenvolvimento de alergia penicilina, porm, os atpicos sensveis apresentam risco aumentado de reaes analticas graves ou fatais. A infeco pelos vrus HIV, EpsteinBaar (EBV) e Citomegalovrus (CMV) e a leucemia linfoide aguda aumentam o risco de erupo mculo-papular induzida pela penicilina10.

um indivduo previamente sensibilizado com outro frmaco de estrutura similar14. As penicilinas tm o anel beta-lactmico fundido tiazolidina (cido amino 6-penicilnico). Nas cefalosporinas, o anel est fundido estrutura 1,3-tiazina. Algumas reaes analticas s cefalosporinas so decorrentes de anticorpos direcionados contra as cadeias laterais especcas nessas molculas mais do que ao anel beta-lactmico2. As cefalosporinas de 3 e 4 geraes parecem estar mais envolvidas em reaes IgE-mediadas especcas para estas cadeias e, geralmente, no apresentam reatividade cruzada com os determinantes tradicionais da benzilpenicilina15. Uma reviso de vrios estudos sobre o uso de cefalosporinas em pacientes com histria de alergia penicilina mostrou reaes cefalosporina em 4,4% dos pacientes com teste cutneo positivo para penicilina16. O teste cutneo com penicilina no indicador de sensibilizao para cefalosporina, a menos que a cadeia lateral da penicilina seja similar cadeia lateral da cefalosporina sob investigao17. Os estudos sobre reatividade cruzada entre penicilina e carbapenmicos, imipenem e meropenem, indicam um baixo grau de reatividade cruzada nas reaes IgE-mediadas. Os pacientes com histria de alergia penicilina e testes cutneos positivos para penicilina geralmente apresentam testes cutneos negativos para estes carbapenmicos e, quando provocados, toleram bem estes compostos17. Portanto, os carbapenmicos podem ser usados na maioria dos pacientes alrgicos penicilina18.

MANIFESTAES CLNICAS DAS > REAES ALRGICAS PENICILINA

A) IMEDIATAS As reaes de hipersensibilidade penicilina podem ser classicadas de acordo com o tempo em que ocorrem aps a administrao da droga2,3. As reaes imediatas geralmente ocorrem em at 1h aps a administrao da droga e se traduzem clinicamente por urticria com ou
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> REAES CRUZADAS PENICILINA

A reatividade cruzada denida como uma resposta imune a um medicamento em
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sem angioedema, e analaxia. A urticria caracteriza-se por ppulas pruriginosas transitrias disseminadas pelo corpo6, 7. A analaxia denida como sendo uma reao alrgica grave, de incio rpido e que pode levar ao bito. O paciente pode apresentar sintomas como prurido nas palmas e plantas que se torna generalizado, eritema, urticria, dispneia, hipotenso, taquicardia e perda da conscincia6. As reaes imediatas so geralmente IgEmediadas, e frequentemente direcionadas contra os determinantes antignicos secundrios da penicilina2, 3. Entretanto, importante lembrar que algumas reaes IgE-mediadas podem ocorrer aps 1 hora da administrao da droga18. B) TARDIAS As reaes tardias ou no imediatas ocorrem aps 1 hora da administrao, e envolvem um amplo espectro de patologias. So as reaes mais comuns, sendo frequentemente mediadas por clulas T18. O tipo mais frequente a erupo maculopapular ou morbiliforme, caracterizada por mculas e ppulas eritematosas, afetando principalmente tronco e extremidades proximais. observada em cerca de 2% dos pacientes hospitalizados, e geralmente aparece aps 2 a 9 dias da introduo da droga18. Uma doena rara que pode ser causada por aminopenicilinas a chamada PEGA (Pustulose Exantemtica Generalizada Aguda). Caracterizase por pstulas cutneas estreis, de 1 a 3 mm de dimetro, que aparecem aps 3 a 5 dias de tratamento. Os pacientes apresentam febre e leucocitose importante, algumas vezes com eosinolia. A taxa de letalidade est em torno de 4%18. Outras duas patologias extremamente graves que podem ser causadas por drogas so as sndromes de Stevens-Johnson (SJS) e a necrlise epidrmica txica (NET) ou sndrome de Lyell. So caracterizadas por exantema macular eritematoso ou purprico que evolui para formao de bolhas. As mucosas, mais comumente labial, genital e a conjuntiva ocular, esto envolvidas. A extenso da pele afetada < 10% na SJS e >
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30% na NET, com uma sobreposio SJS/NET quando o destacamento cutneo est entre 10 e 30%. A taxa de letalidade cerca de 10% na SJS e maior que 30% na NET18. A sndrome de hipersensibilidade a drogas ou DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) uma doena sistmica grave caracterizada por exantema macular, edema centrofacial eritematoso, mal-estar, febre, linfadenomegalia e envolvimento de outros rgos, incluindo hepatite e nefrite, respectivamente em 50% e 10% dos casos e, mais raramente, pneumonite, colite e pancreatite. A eosinolia um achado importante (> 1,5 x 109 eosinlos/L). A taxa de letalidade de aproximadamente 10%. interessante notar que a DRESS causada por um nmero limitado de drogas, como os anticonvulsivantes, alopurinol e as sulfonamidas. Os beta-lactmicos no so comumente relatados como causa desta reao, porm j existem relatos de casos aps o uso deste grupo de antibiticos, principalmente as cefalosporinas19. Outras reaes de hipersensibilidade de aparecimento tardio so a nefrite intersticial, as citopenias e a doena do soro-smile. A doena do soro apresenta manifestaes como febre, artralgias, exantema macular e urticariforme, e linfadenopatia. Anteriormente, com o uso de soro heterlogo, era comum o seu aparecimento 1 a 3 semanas aps a administrao deste composto imunobiolgico. Atualmente, as penicilinas e as cefalosporinas so as causas mais comuns de doena do soro-smile, com um perodo de latncia de 6 a 8 horas. Esta apresentao clnica geralmente autolimitada, com durao mdia de 1 a 2 semanas18.

DIAGNSTICO DE ALERGIA PENICILINA

O diagnstico de alergia penicilina deve ser avaliado, primeiramente, atravs de uma histria clnica detalhada. Assim, pode-se classicar as reaes de hipersensibilidade em imediatas ou no imediatas.

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A reatividade cutnea IgE-mediada diminui com o tempo e os testes cutneos diagnsticos podem se tornar negativos. Por esta razo, importante avaliar o tempo entre a ocorrncia da reao clnica e a avaliao pelo especialista. Outros dados relevantes so: idade; sexo; histria pessoal de atopia e hipersensibilidade documentada a outras drogas; histria familiar de alergia a drogas; outras drogas usadas no momento da reao; a patologia para a qual o paciente estava tomando a medicao; a ltima vez que o paciente tolerou qualquer tipo de beta-lactmico; quantos dias de tratamento e qual a dose que o paciente estava tomando antes da reao; qual foi o tratamento da reao e a ocorrncia de episdios prvios de reao penicilina e outros beta-lactmicos6.

> TESTES PARA AVALIAO DE ALERGIA PENICILINA

A hipersensibilidade IgE-mediada avaliada, alm da histria clnica, por testes diagnsticos in vivo, que so os testes cutneos de leitura imediata (puntura e intradrmico) e in vitro (dosagem de IgE especca srica e o Teste de Ativao Basoflica). Alguns exames laboratoriais como o Teste de Ativao Basoflica (baseado na quanticao por citometria de uxo da expresso de CD63 ou CD203c induzida por drogas) esto disponveis apenas em centros especializados. Em casos selecionados, como etapa nal no processo diagnstico, o teste de provocao oral pode ser necessrio. Mais frequentemente, estes testes so realizados para estabelecer uma alternativa segura de tratamento18. A) TESTES CUTNEOS DE LEITURA IMEDIATA Os testes cutneos de leitura imediata so rpidos, de fcil execuo, baixo custo e seguros. Para avaliao de alergia penicilina o mtodo mais conveniente e adequado13. De qualquer modo, essencial que estes testes sejam realizados por pessoal treinado e em ambiente com suporte adequado para reverso de uma eventual reao analtica. A incidncia de reaAdolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011

o sistmica adversa durante o teste com penicilina menor que 1%20. Estes testes no tm valor e no devem ser realizados em pacientes com histria de reao no IgE-mediada grave penicilina, como por exemplo: hepatite, nefrite, sndrome de Stevens-Johnson, necrlise epidrmica txica e dermatite exfoliativa grave13. Os consensos sobre a realizao dos testes aconselham a realizao dos mesmos entre 6 semanas e 6 meses aps a reao aguda de hipersensibilidade, pois o intervalo aps a reao permite a resoluo dos sintomas clnicos e o clearance da droga suspeita17. Algumas medicaes devem ser descontinuadas antes da realizao dos testes, como por exemplo: anti-histamnicos, cinco dias, e -bloqueadores, 48 horas. Os glicocorticoides, se utilizados em longo prazo, devem ser evitados por 3 semanas antes dos testes e, se utilizados por curto prazo, em altas doses, devem ser evitados por 1 semana. Os pacientes devem estar sem febre e sem qualquer doena infecciosa ou inamatria ativa6, 17. Os testes cutneos podem ter resultados falso-positivos, ou seja, a resposta ao teste interpretada como positiva, mas o paciente no desenvolve sintomas se reexposto droga. Entre as possibilidades para ocorrncia deste achado temos: (1) o paciente sensibilizado e pode ter anticorpos IgE especcos de baixa anidade, que no levam reao clnica; (2) a droga pode causar degranulao mastocitria espontnea (ex. opiceos ou quinolonas); (3) o reagente do teste est muito concentrado; (4) o paciente possui dermograsmo; (5) interpretao errnea do teste, com leitura do eritema e no da ppula; (6) ausncia de controles negativos e positivos17. Os testes tambm podem ter resultados falso-negativos. As causas podem ser as seguintes: (1) aplicao de pequena quantidade de antgeno, seja por diluio inapropriada ou perda de potncia; (2) tcnica inapropriada, ex: introduo inadequada de antgeno; (3) efeitos de medicaes que bloqueiam a resposta, como os antihistamnicos; (4) leitura inadequada do teste17.
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importante lembrar que alguns dos cofatores presentes no momento da reao, como, por exemplo, infeces virais ou interaes com outras drogas, podem no mais estar presentes no momento do teste17. Atualmente, em nvel mundial, somente dois laboratrios comercializam os reagentes para investigao de hipersensibilidade penicilina21,22. O Ministrio da Sade do Brasil (MS) recomenda como alternativa diagnstica a utilizao do teste com penicilina G potssica (benzilpenicilina) na concentrao 10.000 UI/ml, uma vez que os reagentes PPL e MDM no esto disponveis comercialmente em nosso meio. Outra soluo sugerida pelo MS a mistura de determinantes menores, realizada atravs da mistura de benzilpenicilina e benzilpeniciloato de sdio. Entretanto, os autores propem na prtica a realizao do teste com penicilina G 10.000 UI/ml, pois o preparo desta soluo disponvel mesmo em servios de menor complexidade, diferentemente do preparo da MDM que necessita de manipulao em laboratrio13. A sensibilidade do teste cutneo estimada em 22% para o PPL e 21% para o MDM, 43% para a amoxicilina, e 33% para a ampicilina. A combinao destes quatro reagentes

eleva a sensibilidade para 70%. Por outro lado, a especicidade individual de cada reagente estimada em 98-99%, e de 97% quando utilizados em conjunto6. Estima-se que a penicilina G ou benzilpenicilina, utilizada como reagente nico, capaz de identicar em torno de 15% dos indivduos sensveis, sendo estes pacientes mais propensos a desenvolver reaes analticas graves penicilina13. Embora apresente baixa sensibilidade, como os demais reagentes utilizados, a especicidade dos testes cutneos com penicilina G potssica alta, em torno de 95-97%, sendo de grande utilidade na excluso do diagnstico de alergia penicilina23. Assim, na indisponibilidade do PPL e MDM, o teste com penicilina G (10.000 UI/ml) pode ser considerado um teste compensatrio24. Os testes devem ser realizados na superfcie volar do antebrao, iniciando-se com o teste de puntura. Aplica-se uma gota de cada reagente com distncia mnima de 2 cm. O preparo da soluo de penicilina G potssica 10.000 UI/ml est descrito nos quadros 1 e 2. Utilizam-se ainda controles negativo (soro siolgico) e positivo (cloridrato de histamina - 10 mg/ml). A puntura deve ser feita com lancetas descartveis e individuais para cada extrato e leitura aps 15-20 minutos.

Quadros 1 e 2. PREPARO DO REAGENTE: SOLUO DE PENICILINA G POTSSICA 10.000 UI/ML

1 Frasco de penicilina G com 1.000.000 UI Frasco de Penicilina G potssica com 1 milho de unidades Soluo Estoque (validade 7 dias) Soluo Diria = Soluo Final (validade 24h) Reconstituir 1 frasco de 1.000.000 UI com 9,6 ml de soro siolgico 0,9%. A soluo estoque conter 100.000 U/ml. Manter sob refrigerao (2 a 8oC). Aspirar 1 ml da soluo acima e diluir em 9 ml de soro siolgico. A soluo nal conter 10.000 UI/ml. Manter sob refrigerao (2 a 8oC).

Adaptado do Manual de Testes de Sensibilidade Penicilina - MS.

2 Frasco de penicilina G com 5.000.000 UI Frasco de Penicilina G potssica com 5 milhes de unidades Soluo Estoque (validade 7 dias) Soluo Diria = Soluo Final (validade 24h) Injetar 8 ml de soro siolgico 0,9% no frasco. Cada 1 ml conter 500.000 UI de penicilina G. Aspirar 2 ml do frasco e diluir em 8 ml de soro siolgico. A soluo estoque conter 100.000 U/ml. Manter sob refrigerao (2 a 8oC). Aspirar 1 ml da soluo acima e diluir em 9 ml de soro siolgico. A soluo nal conter 10.000 UI/ml. Manter sob refrigerao (2 a 8oC).

Adaptado do Manual de Testes de Sensibilidade Penicilina - MS.

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So considerados positivos aqueles com ppulas 3 mm, na presena de controle negativo igual a zero. Nos casos em que a puntura negativa, realiza-se teste intradrmico (TID) com 0,02 ml de soro siolgico e a penicilina G na mesma concentrao do teste de puntura. O TID considerado positivo se o tamanho da ppula inicial aumenta 3 mm aps 15-20 minutos6,13. B) DOSAGEM DE IgE ESPECFICA SRICA No diagnstico de reaes de hipersensibilidade imediata penicilina, dispomos ainda dos testes in vitro, como a dosagem de IgE especca para penicilina G e V. Os mtodos mais utilizados so os imunoensaios: ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay), RIA (Radio Immunoassay) ou FEIA (Fluorometric Enzyme Immunoassay), e os mais validados so o RIA, principalmente por RAST (Radio Allergosorbent Test), e o FEIA. Todos so baseados na deteco do complexo hapteno-carreador-anticorpo. A desvantagem do RIA a utilizao de um istopo que necessita de equipamentos laboratoriais especiais6. O mtodo FEIA disponvel mundialmente e baseia-se no seguinte: a droga de interesse acoplada covalentemente ao ImmunoCAP e reage com a IgE especca do soro do paciente. A concentrao da IgE varia de 0,35 a 100 kUA/l, com valor de corte 0,35 kUA/l para resultados positivos e < 0,35 kUA/l para resultados negativos6. A sensibilidade deste mtodo varia de 37,9% a 54% e a especicidade de 86,7 a 100%7. A maioria dos pesquisadores concorda que os testes in vivo superam os testes in vitro, pois tm maior sensibilidade, menor custo e maior disponibilidade25. C) TESTES DE PROVOCAO O teste de provocao a droga (TPD) denido como a administrao controlada de uma droga para diagnosticar reaes quela droga, seja de natureza imunolgica ou no. A vantagem que o TPD permite testar um paciente com seu metabolismo individual e respectivos fatores imunogenticos. Pode reproduzir sintomas alrgicos e outras reaes adversas. conAdolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011

siderado o padro-ouro diagnstico, porm seu uso limitado pela possibilidade de reaes graves e incontrolveis26. Todo TPD deve ser precedido de uma avaliao risco versus benefcio individualizado. No deve ser realizado em pacientes de alto risco, por exemplo: infeco aguda; asma no controlada; comorbidades cardaca, renal, heptica ou outras; ou em gestantes. Exceo deve ser dada para pacientes cuja droga suspeita indispensvel para o tratamento, como o caso da suspeita de alergia penicilina em pacientes com neurosslis ou slis gestacional26. As cinco principais indicaes para realizao de TPD incluem: (1) excluir hipersensibilidade na presena de histria no sugestiva e em pacientes com sintomas inespeccos; (2) estabelecer diagnstico conclusivo na presena de histria sugestiva, porm com testes diagnsticos negativos, inconclusivos ou indisponveis, por exemplo, erupo maculopapular durante tratamento com aminopenicilina; (3) excluir reao alrgica imediata, exemplo: paciente com exantema aps aminopenicilina e testes cutneos e in vitro negativos; (4) fornecer uma alternativa segura farmacologicamente ou droga no relacionada na presena de hipersensibilidade conrmada, como por exemplo, possibilitar o uso de outros antibiticos nos pacientes alrgicos aos beta-lactmicos; (5) excluir reatividade cruzada de drogas relacionadas na presena de hipersensibilidade conrmada, por exemplo, excluir reatividade cefalosporina num paciente alrgico penicilina26. O TPD nunca deve ser realizado em pacientes que tiveram reaes graves a drogas, como por exemplo: sndrome de Stevens-Johnson, necrlise epidrmica txica, sndrome de hipersensibilidade induzida por droga (DRESS), vasculite, nefrite, hepatite, entre outras26. Apenas em casos selecionados, como os citados anteriormente, haver necessidade do TPD. O paciente deve estar sob observao rigorosa e a equipe mdica e o local devem estar preparados para o tratamento de uma eventual reao durante a realizao do TPD26.
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Por ltimo, importante ressaltar a diferena entre o TPD, que um mtodo diagnstico, e a dessensibilizao. A dessensibilizao um procedimento teraputico realizado em um paciente sensibilizado que necessita de uma medicao, sem alternativas disponveis para seu tratamento26.

> TRATAMENTO DAS REAES ALRGICAS PENICILINA

Qualquer unidade de ateno bsica sade deve dispor de pessoal capacitado para o diagnstico e tratamento de reaes alrgicas, assim como de material necessrio sua abordagem. Toda reao leve ou moderada pode ser manejada na prpria unidade. No caso de uma reao grave, como a analaxia, as medidas iniciais devem ser feitas na unidade de ateno bsica, aps as quais o paciente dever ser encaminhado para um servio de referncia3, 13.

o brnquica e hipotenso. Os corticosteroides agem em 4 a 6 horas, e atuam na fase tardia da analaxia, inibindo a progresso da urticria e o angioedema3, 13. Caso o paciente apresente hipotenso, devese coloc-lo em posio supina com as pernas elevadas e administrar uidos intravenosos imediatamente. Em situao de diculdade respiratria, o paciente dever car em decbito dorsal com o pescoo em extenso, e ser oferecida oxigenioterapia. Se houver sibilncia, iniciar nebulizao com beta-agonistas. Se o paciente mantiver hipotenso, administrar uidos intravenosos3,13.

DESSENSIBILIZAO
A dessensibilizao para alergia a medicamentos denida como a induo temporria de uma ausncia de resposta clnica a antgenos de drogas. A reintroduo gradual de pequenas doses da droga a intervalos xos permite a administrao de doses teraputicas plenas, protegendo os pacientes da analaxia28,29. As primeiras dessensibilizaes realizadas para reaes de hipersensibilidade tipo I em pacientes alrgicos penicilina foram desenvolvidas h cerca de 50 anos. De um modo geral, a conduta inicial em pacientes com histria de hipersensibilidade IgE-mediada e testes cutneos positivos para reagentes de penicilina evitar o uso de beta-lactmicos como penicilina, amoxicilina, ampicilina, e cefalosporinas28. Entretanto, alguns pacientes necessitam deste grupo de antibiticos e no possuem alternativa teraputica com a mesma eccia. Para estes casos selecionados, a dessensibilizao est indicada. importante ressaltar que a dessensibilizao um procedimento de risco e somente deve ser realizada com consentimento e em ambiente hospitalar13. Acredita-se que a dessensibilizao oral seja mais segura, simples e fcil que a endovenosa13. Existem protocolos especcos de dessensibilizao oral para pacientes alrgicos penicilina, como o descrito por Wendel e colaboradores30.

>

> TRATAMENTO DAS REAES ANAFILTICAS

A analaxia aps a administrao de penicilina um evento raro. Entretanto, constitui uma emergncia mdica, pois uma reao alrgica grave e que pode levar morte. O mais importante diante de um quadro de analaxia a instituio de um tratamento adequado e rpido. A epinefrina a droga de escolha para tratamento da analaxia. Deve ser administrada por via intramuscular, preferencialmente na face lateral da coxa, na concentrao de 1:1.000, dose de 0,01 ml/kg at o mximo de 0,3 ml em crianas e 0,3 a 0,5 ml em adultos. Podem ser feitas at trs doses com intervalos de 15 a 20 minutos27. Outros medicamentos podem auxiliar no manejo da analaxia. Os anti-histamnicos anti-H1, como a prometazina, so importantes quando esto presentes urticria, angioedema, obstruo de vias areas superiores, hipersecre-

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> CONCLUSO
As penicilinas so antibiticos de extrema utilidade na prtica clnica. Convm ressaltar sua importncia na preveno da febre reumtica e no tratamento da slis, doenas ainda bastante prevalentes no nosso meio e que constituem grandes problemas de sade pblica.

As reaes analticas verdadeiras penicilina so eventos raros. O benefcio da utilizao da penicilina supera, em muito, os riscos de reaes alrgicas. O diagnstico correto de alergia penicilina, atravs de uma histria clnica detalhada e dos testes in vivo e in vitro disponveis no nosso meio, poder permitir o uso seguro deste medicamento de elevada eccia e baixo custo.

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