Otras Gammapatias Monoclonales

Otras gammapatas monoclonales
COORDINADOR: J. GARCA LARAA. Madrid
Resumen del simposio

Dentro de las discrasias de clulas plasmticas, el mieloma es indiscutiblemente la patologa protagonista, la ms estudiada desde el punto de vista biolgico y clnico, y en la que se estn produciendo ms avances teraputicos en los ltimos aos. La incorporacin de nuevos medicamentos, junto a los ya disponibles, el empleo de las distintas modalidades de trasplante y una mejora importante de las medidas de soporte estn convirtiendo esta enfermedad en un proceso crnico con mejor supervivencia y mejor calidad de vida. Sin embargo, existen otras enfermedades que tienen en comn su caracterstica de proceso sistmico, en cuya patogenia tiene un papel clave la discrasia de clulas plasmticas. Este simposio se ocupa de tres de estas patologas. La amiloidosis primaria (AL) es una enfermedad sistmica que cada vez vemos ms en la consulta de hematologa, tras haber estado durante mucho tiempo siendo seguida en diversos servicios mdicos, generalmente en relacin con el rgano preferentemente afectado. El hecho de que las brillas de amiloide que se depositan en los rganos y causan su disfuncin estn constituidas por la porcin variable de cadenas ligeras de inmunoglobulinas producidas de forma monoclonal por clulas plasmticas clonales ha hecho que la direccin del tratamiento se haya enfocado a frenar el crecimiento de esa clona plasmtica con tratamientos muy similares al mieloma, desde la clsica combinacin de melfaln y corticoides hasta el trasplante de progenitores hematopoyticos. El Dr. J. Blad revisa la siopatologa de la amiloidosis AL, su expresin clnica con afectacin pluriorgnica, el diagnstico diferencial con otras patologas, incluyendo otras formas de amiloidosis, as como las opciones disponibles de tratamiento, con especial nfasis en hacer una terapia adaptada al riesgo, especialmente a la hora de utilizar quimioterapia en altas dosis y trasplante. La macroglobulinemia de Waldenstrm (MW) es una entidad que comparte en su siopatologa y clnica caractersticas de discrasia de clulas plasmticas y de linfoma de bajo grado, lo que tambin le da carcter de enfermedad sistmica por la sintomatologa tan pleomrca que presenta, tanto en relacin con la hiperproduccin de IgM, como hiperviscosidad, interaccin con otras protenas produciendo alteraciones de la hemostasia, polineuropata etc., como por los sntomas dependientes del crecimiento adenoptico e inltracin tumoral. Desde hace aos, existe un grupo internacional de trabajo que actualiza peridicamente los criterios de diagnstico, tratamiento y respuesta de esta entidad, criterios que lgicamente han ido cambiando conforme se ha ido profundizando en el conocimiento de su biologa y han ido surgiendo nuevos avances teraputicos. El Dr. R. Garca Sanz, con amplia experiencia tanto en los aspectos biolgicos como clnicos de la MW, revisa en profundidad el diagnstico y el tratamiento de esta enfermedad, que por su naturaleza, unas veces indolente y otras ms agresiva, oscila entre la observacin sin tratamiento, y el trasplante y el empleo de las nuevas drogas. Finalmente, la Dra. A. Dispenzieri nos presenta una actualizacin del sndrome de POEMS, basada en su trayectoria personal como integrante destacada del equipo de la Clnica Mayo, institucin esta cuya experiencia acumulada en todo tipo de discrasias plasmticas, incluyendo algunas menos frecuentes como el sndrome de POEMS, es extraordinaria y ha sido frecuentemente comunicada y publicada. La enfermedad de POEMS coincide con las otras dos patologas en su carcter sistmico, con afectacin pluriorgnica, que no se reduce slo a los rganos expresados en el acrnimo POEMS (polineuropata, organomegalia, endocrinopata, componente M y alteraciones de la piel), sino que puede producir tambin lesiones osteosclerticas, retencin de uidos, policitemia, afectacin de la funcin pulmonar, etc. La Dra. A. Dispenzieri nos ofrece una exposicin detallada sobre la biologa de la enfermedad, su clnica y su tratamiento, que tambin sigue la estela del tratamiento del mieloma, con aportaciones recientes interesantes sobre el empleo de dosis altas de quimioterapia y trasplante.
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L Reunin Nacional de la AEHH y XXIV Congreso Nacional de la SETH. Simposios
AMILOIDOSIS PRIMARIA: ASPECTOS DIAGNSTICOS Y TRATAMIENTO ACTUAL J. Blad, M.T. Cibeira, J. Esteve, M. Rovira
Institut de Malalties Hemato-Oncolgiques. Servei dHematologia. Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clnic. Barcelona.
dena ligera de las inmunoglobulinas. El tipo de cadena ligera es con mayor frecuencia lambda que kappa (relacin 3:1). El pico de mxima incidencia se sita entre los 60 y 70 aos, con una edad mediana de 65 aos. Dos tercios de los pacientes son hombres. La incidencia anual es de 0,9 casos nuevos por 100.000 habitantes y ao5,6.
Introduccin
La amiloidosis es un trastorno caracterizado por el depsito de una sustancia aparentemente amorfa en diversos tejidos y rganos. Bajo la luz polarizada, la sustancia amiloide se tie con el rojo Congo y produce una birrefringencia de color verde manzana. Al microscopio electrnico se demuestra que la sustancia amiloide est compuesta por una red de brillas unidas entre s. Todos los tipos de amiloide se caracterizan por compartir una estructura brilar similar dispuesta en antiparalelo o en estructura beta plegada. Este plegamiento es el responsable de las caractersticas tintoriales y de las propiedades pticas de la sustancia amiloide. En esta revisin se abordan la patogenia, presentacin clnica, diagnstico diferencial, pronstico y tratamiento de la amiloidosis primaria.
Manifestaciones clnicas
La astenia y la prdida de peso constituyen los sntomas ms frecuentes de la AL. Los pacientes que tienen insuciencia cardiaca suelen presentar disnea o edemas. Tambin se pueden constatar parestesias y disestesias, sncope, hipotensin ortosttica o cambios en el tono de la voz. La sequedad de boca, debida a la inltracin amiloide de las glndulas salivales, es frecuente y puede constituir una de las manifestaciones iniciales. La impotencia es relativamente frecuente y se debe a afeccin del sistema nervioso autnomo. Se han referido casos de claudicacin intermitente mandibular, por inltracin amiloide vascular6,7. Los principales hallazgos a la exploracin fsica son: hepatomegalia, macroglosia, prpura y edemas. El 20% de los pacientes presentan hepatomegalia y alrededor del 5% esplenomegalia. Un 10% de los pacientes presentan macroglosia y, en este caso, la consistencia de la lengua suele estar aumentada. Se puede observar aumento de las estructuras submandibulares, que se puede confundir con adenopatas. La prpura en cara y cuello, particularmente en prpados superiores, se da en alrededor del 15% de los casos. Los sndromes que se asocian a la AL son: sndromes nefrtico y del tnel carpiano, insuciencia cardiaca congestiva, neuropata perifrica e hipotensin ortosttica. La existencia de cualquiera de estos sndromes en presencia de un componente monoclonal (M) srico o urinario es indicativa de AL. En esta enfermedad, la sustancia amiloide puede depositarse en prcticamente cualquier rgano, excepto en el sistema nervioso central6,7. Un tercio de los pacientes presentan sndrome nefrtico en el momento del diagnstico. La AL rara vez se presenta en forma de insuciencia renal progresiva. Cuando existe insuciencia renal puede aparecer hipertensin. La insuciencia cardiaca se presenta en el 15-20% de los casos en el momento del diagnstico. Acostumbra a ser de inicio brusco y de evolucin muy rpida. El electrocardiograma muestra con frecuencia voltajes bajos, arritmias y, a veces, un patrn que remeda un infarto anteroseptal en ausencia de en-
Patogenia
La sustancia amiloide es rica en glicosaminoglicano, que se une de forma no covalente a las brillas amiloides. Otro componente constante de los depsitos amiloides es el denominado componente P (SAP), una glicoprotena resistente a las proteasas que tambin se encuentra en el suero. El SAP se une a las brillas amiloides y puede contribuir a la relativa estabilidad de los depsitos amiloides in vivo. La posibilidad de emplear tcnicas gammagrcas utilizando SAP marcado con radioistopos ha proporcionado informacin til sobre la historia natural y la respuesta al tratamiento en la amiloidosis sistmica. Ello ha permitido demostrar que la amiloidosis es un proceso ms dinmico de lo que hasta la fecha se haba venido considerando1-4. En todas las formas de amiloidosis, la formacin y depsito de las brillas amiloides precisan de la produccin de la respectiva protena precursora. Las razones por las cuales el material amiloide se deposita en unos individuos y no en otros que tienen el mismo precursor potencial no se conocen1,3.
Concepto e incidencia
En la amiloidosis primaria (AL) las brillas amiloides estn constituidas por la porcin variable de una ca| 360 | haematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1)
fermedad coronaria. El ecocardiograma es una exploracin muy valiosa en la evaluacin de la cardiomiopata amiloidtica, y la biopsia endomiocrdica es positiva en la prctica totalidad de los casos8. En la evaluacin de todos los pacientes con AL se debera efectuar un ecocardiograma, que es patolgico en dos tercios de los casos y suele mostrar un patrn restrictivo con una hipertroa concntrica del ventrculo izquierdo y un aumento del grosor del tabique interventricular. La fraccin de eyeccin en el momento del diagnstico es normal en el 80% de los casos. Los pacientes que presentan un tabique interventricular de grosor superior a 15 mm tienen una mediana de supervivencia inferior a 6 meses, frente a una mediana de dos aos y medio para los que tienen un tabique interventricular igual o inferior a 12 mm8. La claudicacin intermitente es otra de las posibles manifestaciones de la AL. Una sexta parte de los pacientes presentan hipotensin ortosttica, que puede llegar a ser lo sucientemente intensa como para impedir la deambulacin. Alrededor del 15% de los casos presentan una neuropata perifrica en el momento del diagnstico. La neuropata es ms sensitiva que motora y, generalmente, de predominio distal, simtrica y progresiva. Afecta con mayor frecuencia a las extremidades inferiores. El examen histopatolgico muestra una degeneracin axonal. La neuropata disautonmica se maniesta en forma de inestabilidad o sncope (hipotensin ortosttica), trastornos gastrointestinales (diarrea) y, en ocasiones, impotencia. El sndrome del tnel carpiano se presenta en una cuarta parte de los casos6,7. Aunque los depsitos de material amiloide en el tracto gastrointestinal son prcticamente constantes, las manifestaciones clnicas son infrecuentes. Sin embargo, en algn caso la inltracin gastrointestinal puede ser una manifestacin prominente y dar lugar a hemorragia digestiva recidivante. En el 5% de los casos existe sndrome de malabsorcin. Una forma de presentacin rara es la estenosis colnica debida a una colitis isqumica por afeccin vascular9. Aunque la afeccin histopatolgica heptica es tambin frecuente, slo existe hepatomegalia palpable en alrededor del 20% de los casos. Una pequea proporcin de pacientes (2%) presentan ictericia colosttica, dato que comporta un pronstico ominoso. De hecho, cuando la bilirrubina es superior a 5 mg/dL, la mediana de supervivencia es inferior a un mes10. En ocasiones, la forma de presentacin de la AL consiste en una hepatomegalia masiva, que simula una hepatopata crnica evolucionada o sugiere la existencia de metstasis hepticas10. En estos casos, la clave diagnstica radica en el hallazgo de un componente M srico o urinario. Se han referido casos en los que la manifestacin inicial ha sido una ruptura espont-
nea del bazo con shock hipovolmico. En una cuarta parte de los casos existe hipoesplenismo, que se traduce en la presencia de cuerpos de Howell-Jolly en las extensiones de sangre perifrica6,7. La afeccin cutnea puede manifestarse en forma de petequias, equimosis, ppulas, ndulos, lesiones bullosas con frecuente sangrado supercial o engrosamiento de la piel simulando una esclerodermia. Los depsitos amiloides en vtreo (opacidad vtrea) pueden dar lugar a trastornos visuales. La opacidad vtrea, sin embargo, es ms caracterstica de la amiloidosis familiar que de la AL. El material amiloide tambin puede depositarse en las estructuras periarticulares. De forma excepcional, grandes tumores amiloides (amiloidomas) pueden dar lugar a lesiones osteolticas e incluso fracturas patolgicas, masas mediastnicas o retroperitoneales, o grandes masas cutneas. En este ltimo caso se debe considerar la posibilidad de efectuar una reseccin quirrgica.
Datos de laboratorio
Cuando se efecta la inmunojacin srica y urinaria, se encuentra un componente M en el 90% de los casos. La electroforesis srica muestra una banda homognea de moderada cuanta en la mitad de los casos e hipogammaglobulinemia en una cuarta parte. En el estudio cualitativo por inmunojacin, el tipo de componente M srico es: IgG (32%), IgA (10%), cadenas ligeras (24%), IgM (5%), IgD (1%). En una cuarta parte de los casos no existe componente monoclonal srico. En el 90% de los pacientes se encuentra proteinuria. El uroproteinograma muestra un patrn glomerular con eliminacin predominante de albmina, y en las tres cuartas partes de los casos la inmunojacin pone de maniesto la existencia de cadenas ligeras. Alrededor del 20% de los pacientes presentan una cifra de creatinina superior a 2 mg/dL. La mediana de clulas plasmticas en medula sea se sita alrededor del 5%. Tanto por lo que se reere a la cuanta del componente M como a la proporcin de clulas plasmticas en mdula sea, la clona plasmocelular en la AL es similar a la que se observa en la gammapata monoclonal de signicado incierto. No obstante, casi una quinta parte de los enfermos presentan una proporcin de clulas plasmticas en medula sea igual o superior al 20%. Ms de la mitad de estos casos con mayor proporcin de clulas plasmticas en medula sea tienen datos caractersticos de mieloma mltiple, en cuyo caso el diagnstico denitivo ser de mieloma mltiple con amiloidosis asociada. En el 5-10% de los casos existe trombocitosis. En una cuarta parte existe elevacin de la fosfatasa alcalina. En un 15% de los pacientes existe un dcit de factor X6,7.
Tabla 1. Pruebas a realizar en los pacientes con amiloidosis
1. 2.
Historia clnica y exploracin fsica completas, con especial atencin a sndromes asociados Parmetros analticos: Analtica bsica, con hemograma, creatinina, calcemia, albmina, bilirrubina, fosfatasa alcalina, LDH, 2-microglobulina, vitamina B12 y factor X Estudio de protenas: protenas totales, proteinograma srico, proteinuria de 24 horas, uroproteinograma e inmunojacin srica y urinaria. Determinacin de cadenas ligeras en suero (free-light chain) Determinacin de troponinas (cTnT y cTnI) y factor natriurtico cerebral NT-proBNP
3.
Demostracin del depsito de sustancia amiloide (tincin de rojo Congo) y caracterizacin inmunohistoqumica: Biopsia de grasa subcutnea (positiva en el 80%) Si sta es negativa, biopsia rectal (positiva en el 70%) o de mdula sea. Si son negativas, biopsia del rgano afecto Tipicacin inmunohistoqumica del depsito tisular (cadenas ligeras de Ig, transtirretina, protena A, 2-microglobulina)
miblemente afecto, la cual es positiva en la prctica totalidad de los pacientes6,7. En este sentido, se debe tener en cuenta que la realizacin de una biopsia heptica puede dar lugar a una hemorragia e incluso a ruptura heptica, mientras que una biopsia endomiocrdica conlleva escaso riesgo y es casi siempre positiva. Si existe neuropata perifrica, la biopsia sural es tambin casi siempre positiva. Para tipicar la amiloidosis, se efectuar un estudio inmunohistoqumico de la muestra obtenida utilizando anticuerpos frente a la protena A, cadenas ligeras kappa y lambda, transtirretina (prealbmina) y 2-microglobulina. En la Figura 1 se expone el algoritmo diagnstico en la AL.
Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial entre AL y amiloidosis asociada a mieloma no acostumbra a ofrecer dicultades. Sin embargo, se debe tener presente que los lmites entre los dos procesos son arbitrarios, ya que ambos son proliferaciones de clulas plasmticas con distinta expresividad clnica. As, si un paciente presenta un cuadro clnico propio de AL y no tiene lesiones osteolticas, se considerar que tiene una AL, aunque la proporcin de clulas plasmticas en medula sea y la proteinuria de cadenas ligeras sean relativamente elevadas. Por el contrario, si las manifestaciones clnicas son las propias del mieloma mltiple (anemia, dolores seos, lesiones osteolticas, plasmocitomas), se considerar, a efectos teraputicos, que el paciente tiene un mieloma mltiple con AL asociada. Siempre que se sospeche una amiloidosis primaria con tincin rojo Congo positiva y no se encuentre componente M en suero u orina, se debe desconar de este diagnstico y descartar otras formas de amiloidosis, particularmente la amiloidosis familiar y la amiloidosis cardiaca senil. La amiloidosis familiar se hereda de forma autosmica dominante, y generalmente se debe a mutaciones de la transtirretina. La transtirretina no mutada tiene una estructura beta plegada, hecho que hace que cualquier cambio en su estructura incremente su capacidad amiloidognica. Si bien la causa ms frecuente de amiloidosis hereditaria es la mutacin de la transtirretina, existen mutaciones de la apolipoprotena A1, la gelsolina, el bringeno alfa y la lisozima que pueden dar lugar a distintas formas de amiloidosis familiar. Existen tres formas clnicas fundamentales de amiloidosis familiar: neuroptica, nefroptica y cardioptica. La forma ms frecuente es la predominantemente neuroptica, debida a la sustitucin de metionina por valina en la posicin 30 de la transtirretina (MET 30). La posibilidad de una amiloidosis familiar se debe investigar en todo paciente que pre-
4. 5. 6. 7. 8. 9.
Radiografa de trax (AP y lateral) ECG, ecocardiograma y Holter Electromiograma Mielograma Seriada esqueltica (si dolores seos) Estudio molecular de la transtirretina (sospecha de amiloidosis familiar)
Diagnstico
El diagnstico de amiloidosis se basa en la demostracin del depsito de sustancia amiloide en los tejidos. La posibilidad de una AL debe considerarse en todo paciente que presente un componente M srico o urinario y alguno de los sndromes propios de la amiloidosis. En la Tabla 1 se resumen las exploraciones que se deben efectuar en un paciente con AL. En cualquier paciente adulto con sndrome nefrtico se debe practicar una inmunojacin srica y urinaria. En el 98% de los pacientes con AL existe componente M srico o urinario, o bien se puede demostrar una poblacin monoclonal de clulas plasmticas en mdula sea. El procedimiento diagnstico inicial consistir en una puncin de la grasa subcutnea, que es positiva en el 80% de los casos. La biopsia de mdula sea es positiva en ms del 50% de los pacientes. Si estas dos localizaciones son negativas, el siguiente paso consistir en la prctica de una biopsia rectal, que resulta positiva en el 70% de los casos. Si tras estas exploraciones no se llega al diagnstico, se proceder a la prctica de una biopsia del rgano presu| 362 | haematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1)
Manifestacin clnica sugestiva
Biopsia grasa subcutnea (tincin de rojo Congo)
Biopsia MO Biopsia rectal Biopsia rgano afecto
Proteinograma e IF srica + urinaria Mielograma
Componente monoclonal Depsito cadena ligera Ig
+
AL
Familiar Secundaria Senil
Figura 1. Algoritmo diagnstico de la amiloidosis.
sente un cuadro clnico sugestivo de AL con demostracin de sustancia amiloide en el cual no existan datos de proliferacin clonal de clulas plasmticas (componente M srico o urinario, clulas plasmticas monoclonales en mdula sea). En estos casos, deber efectuarse un estudio inmunohistoqumico de la sustancia amiloide con anticuerpos frente a la transtirretina junto al estudio molecular para identicar la mutacin responsable. Dado que ms del 90% de la transtirretina se produce en el hgado, con la prctica de un trasplante heptico se consigue la desaparicin de la mutante de la transtirretina y la consiguiente mejora clnica al degradarse, al menos parcialmente, los depsitos existentes en los distintos rganos. En los pacientes con afeccin cardiaca grave se debe considerar la prctica de un trasplante cardiaco, inmediatamente antes o simultneamente con el trasplante heptico. En la amiloidosis senil, la protena responsable de la formacin de la sustancia amiloide es la transtirretina no mutada, y su depsito suele localizarse en corazn, cerebro, pncreas y bazo. Desde un punto de vista clnico, la amiloidosis senil que tiene mayor relevancia es la cardiaca. La existencia de una insuciencia cardiaca congestiva con patrn ecocardiogrco propio de una amiloidosis en un paciente de edad superior a los 60 aos, en ausencia de componente M y de otros datos clnicos propios de la AL, despertar una fuerte sospecha de amiloidosis cardiaca senil. La brilacin auricular se da en el 60% de
los casos, y un tercio de los pacientes presentan un sndrome del tnel carpiano. El estudio inmunohistoqumico de la biopsia endomiocrdica muestra que la sustancia amiloide est constituida por transtirretina, y no por cadenas ligeras de inmunoglobulina. El reconocimiento de este tipo de amiloidosis es importante, pues en estos pacientes no se debe efectuar tratamiento citosttico con melfaln. Por otro lado, la mediana de supervivencia de los pacientes con amiloidosis cardiaca senil es de 6 aos, frente a la de tan slo unos pocos meses en los enfermos con insuciencia cardiaca debida a AL.
Pronstico
La mediana de supervivencia de los pacientes con AL es inferior a 2 aos y depende fundamentalmente del sndrome asociado, de tal modo que es inferior a 6 meses en los pacientes con insuciencia cardiaca, mientras que es superior a los 5 aos cuando el sndrome asociado es una polineuropata perifrica11. En el estudio multivariado de una amplia serie, los factores pronsticos para la supervivencia fueron: insuciencia cardiaca, presencia de cadenas ligeras en orina, hepatomegalia y cuanta de la prdida de peso11. Los niveles sricos de 2-microglobulina tambin constituyen un importante factor pronstico. Los niveles sricos de troponinas cardiacas (cTnT y cTnI) y del factor natriurtico cerebral (NT-proBNP) son fachaematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1) | 363 |
tores pronsticos tan importantes que han permitido establecer una clasicacin pronstica12,13. La cuanta de cadenas ligeras circulantes tambin constituye un factor pronstico14-16.
Tratamiento
Los resultados del tratamiento de la AL son desalentadores. Menos del 5% de pacientes sobreviven a los 10 aos de haberse realizado el diagnstico17. La ecacia del tratamiento con melfaln y prednisona (MP) es muy limitada, con una tasa global de respuestas que fue del 20% en una serie de 153 pacientes. En los pacientes con sndrome nefrtico, sin insuciencia renal ni afeccin cardiaca, la tasa de respuestas a MP es del 40%18. En varios estudios se ha investigado la posible ecacia de la colchicina. En un estudio llevado a cabo en la Clnica Mayo se compar la ecacia de tres opciones teraputicas: colchicina, MP y la combinacin de MP/colchicina. La supervivencia fue signicativamente inferior para los pacientes tratados con colchicina, frente a la de los pacientes tratados con MP o MP/colchicina (medianas de 8,5, 18 y 17 meses, respectivamente)19. Este estudio demuestra, de una forma denitiva, que la colchicina no tiene ningn papel en el tratamiento de la AL. Por otro lado, en un estudio aleatorizado se ha demostrado que el tratamiento poliquimioterpico con VBMCP (vincristina, BCNU, melfaln, ciclofosfamida, prednisona) no es superior al tratamiento con melfaln y prednisona20. Algunos grupos emplean tratamiento con poliquimioterapia de tipo VAD (vincristina, adriamicina, dexametasona). En nuestra institucin no somos partidarios de este tipo de tratamiento por los siguientes motivos: 1) la dexametasona es poco ecaz frente al clon de clulas plasmticas y, por otra parte, comporta una notable toxicidad gastrointestinal y riesgo de miopata esteroidea en pacientes ya notablemente debilitados; 2) la vincristina puede empeorar la neuropata y su ecacia antitumoral es tambin muy limitada; y 3) la mayora de los pacientes presentan afeccin cardiaca clnica o subclnica, que puede agravarse con la adriamicina. A la luz de los datos recientemente publicados, el tratamiento estndar para los pacientes que no son candidatos a autotrasplante sera la asociacin de melfaln y dexametasona. De hecho, en un estudio aleatorizado publicado muy recientemente, la ecacia de esta asociacin fue similar a los resultados obtenidos con autotrasplante21. Sin embargo, el limitado nmero de pacientes incluidos en ambos brazos teraputicos y los criterios de seleccin de pacientes cuestionan los resultados del mencionado estudio. Cabe destacar que en los pacientes con AL tratados con melfaln la probabilidad actuarial de aparicin de un sndro| 364 | haematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1)
me mielodisplsico o una leucemia secundaria a los 3 aos de iniciado el tratamiento es del 21%22. Al igual que ha ocurrido en el mieloma mltiple, los denominados nuevos frmacos se estn empezando a utilizar en la AL. El tratamiento con talidomida tiene una ecacia limitada en pacientes con resistencia al tratamiento ms convencional y, adems, su tolerancia es mala23,24. La lenalidomida es un frmaco inmunomodulador (IMiD) ms potente que la talidomida y con un mejor perl de seguridad. En dos estudios recientemente publicados, la asociacin de lenalidomida y dexametasona se ha mostrado muy prometedora, con una tasa de respuestas hematolgicas de hasta el 67%, incluyendo un 29% de remisiones completas (RC)25,26. Por otro lado, en otro estudio muy reciente se ha referido una tasa de respuestas de hasta el 74%, incluyendo un 21% de RC, con la asociacin de ciclofosfamida, talidomida y dexametasona27. Finalmente, el bortezomib, un inhibidor del proteasoma, solo o asociado a dexametasona tambin se ha mostrado ecaz en dos series cortas de pacientes con AL28-30. En una de ellas, la tasa de respuestas hematolgicas en los pacientes evaluables para respuesta fue del 94%, incluyendo un 44% de RC, y las medianas de tiempo hasta la respuesta hematolgica y respuesta orgnica fueron de tan slo 1 y 4 meses, respectivamente28. Sin embargo, en una de estas series la duracin de la respuesta ha sido corta30. El tratamiento ms prometedor para los pacientes menores de 65 aos consiste en dosis elevadas de melfaln, seguido de rescate con progenitores hematopoyticos de sangre perifrica21,31-37. Los grupos de Boston y de la Clnica Mayo tienen la mayor experiencia. Con una cuidadosa seleccin de pacientes, la mortalidad relacionada con el procedimiento ha disminuido del 30-40% a un aceptable 10-20%31,32,34. Entre el 35 y el 50% de los pacientes alcanzan una respuesta serolgica, y en el 65% de los enfermos que sobreviven al ao del tratamiento intensivo se alcanza una mejora objetiva de los rganos afectos21,31-37). La probabilidad de alcanzar una respuesta es mayor si la cadena ligera es de tipo kappa (90% vs. 40%)31. El hecho de alcanzar la RC es el mayor determinante de la supervivencia a largo plazo38-41. Con todo, cabe destacar que se han descrito casos de mortalidad ya en el procedimiento de afresis, fundamentalmente debido a hipoxia e hipotensin refractaria y arritmias. Por dicho motivo, durante la movilizacin se debe monitorizar la tensin arterial al objeto de mantener una TA sistlica superior a 90 mmHg, as como una saturacin arterial de oxgeno superior a 92% y vigilar el incremento o aparicin de edemas. Tambin se han observado casos de muerte sbita durante la infusin de los precursores hematopoyticos, presumiblemente por toxicidad cardiaca del DMSO. Las causas ms frecuentes de mortalidad en el postrasplante
inmediato son: hemorragia digestiva por toxicidad gastrointestinal, insuciencia cardiaca y arritmias, rotura de vsceras (intestino, bazo), hipotensin arterial refractaria, obstruccin de vas areas superiores, insuciencia renal y fallo multiorgnico. Si bien el tratamiento intensivo seguido de rescate con progenitores hematopoyticos mejora la tasa de respuestas y puede prolongar la supervivencia, la elevada mortalidad que conlleva este procedimiento hace imprescindible una cuidadosa seleccin de los pacientes, limitando la indicacin a los enfermos con afeccin de slo uno o dos rganos y sin cardiopata complicada42-44. Los pacientes con AL que sean posibles candidatos a autotrasplante deberan ser remitidos a una institucin especializada en este tipo de tratamiento, a n de proceder a una cuidadosa valoracin de la indicacin. En caso de que se opte por el autotrasplante, no se debe iniciar tratamiento con regmenes que contengan melfaln, ya que la terapia alquilante podra comprometer la obtencin de progenitores hematopoyticos. En los pacientes con insuciencia renal avanzada, el tratamiento sustitutivo con dilisis constituye una excelente medida paliativa. Alrededor del 10% de los pacientes tienen una afeccin cardiaca grave predominante con poca afectacin de otros rganos o sistemas. En este caso se debe considerar la posibilidad de efectuar un trasplante cardiaco, especialmente si se tienen en cuenta las expectativas creadas por el autotrasplante de progenitores hematopoyticos, con el n de intentar este procedimiento en un segundo tiempo45,46. En cualquier caso, la supervivencia a los 3 aos de los pacientes sometidos a trasplante cardiaco por AL, aunque no fuera seguida de autotrasplante, no es diferente a la de los pacientes sometidos a dicho tipo de trasplante por otras causas, si bien existe una tendencia a una menor supervivencia a los 5 aos45.
Bibliografa
1. Falk RH, Comenzo R, Skinner M. The systemic amyloidosis. N Engl J Med 1997; 337: 898-909. 2. Gillmore JD, Hawkins PN, Pepys M. Amyloidosis: a review of recent diagnostic and therapeutic developments. Br J Haematol 1997; 99: 245-56. 3. Merlimi G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003; 349: 583-96. 4. Merlini, G, Stone MJ. Dangerous small B-cell clones. Blood 2006; 108: 2520-30. 5. Kyle RA, Linos A, Beard CM, et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmstead County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood 1992; 79: 1817-22. 6. Kyle RA, Gertz MA. Amyloidosis. In: Neoplastic Diseases of the Blood. 2nd ed. Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds. New York: Churchill Livingstone; 1991. p. 525-70. 7. Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 1995; 32: 45-59.
8. Cueto-Garca L, Reeder GS, Kyle RA, et al. Echocardiographic ndings in systemic amyloidosis: spectrum of cardiac involvement and relation to survival. J Am Coll Cardiol 1985; 6: 737-43. 9. Rives S, Pera M, Rosiol L, Vidal O, Miquel R, Sol M, Garca-Valdecasas J, Blad J. Primary systemic amyloidosis presenting as a colonic stricture. Successful treatment with left hemicolectomy followed by autologous hematopoietic stem-cell transplantation: report of a case. Dis Colon Rectum 2002; 45: 1263-6. 10. Gertz MA, Kyle RA. Hepatic amyloidosis (primary -AL-, immunoglobulin light chain): the natural history in 80 patients. Am J Med 1988; 85: 73-80. 11. Kyle RA, Greipp PR, OFallon WM. Primary systemic amyloidosis: multivariate analysis for prognostic factors in 168 cases. Blood 1986; 68: 220-4. 12. Dispenzieri A, Kyle RA, Gertz MA, et al. Survival in patients with primary systemic amyloidosis and raised serum cardiac troponins. Lancet 2003; 361: 1787-9. 13. Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, et al. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 2004: 22: 3751-7. 14. Abraham RS, Katzmann JA, Clark RJ, et al. Quantitaive analysis of serum free light chains. A new marker for the diagnostic evaluation of primary systemic amyloidosis. Am J Clin Pathol 2003; 119: 274-8. 15. Dispenzieri A, Lacy MQ, Katzman JA, et al. Absolute value of immunoglobulin light chain are prognostic in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation. Blood 2006; 107: 3378-83. 16. Palladini G, Lavatelli F, Russo P, et al. Circulating amyloidogenic free-light chains and serum N-terminal natriuretic peptide type B decreases simultaneously in association with improvement of survival in AL. Blood 2006; 107: 3854-8. 17. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, et al. Long-term survival (10 year or more) in 30 patients with primary amyloidosis. Blood 1999; 93: 1062-10. 18. Gertz MA, Kyle RA, Greipp PR. Response rate and survival in primary systemic amyloidosis. Blood 1991; 77: 257-62. 19. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, et al. A trial of three regimens fro primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone and colchicine. N Engl J Med 1997; 336: 1202-7. 20. Gertz MA, Lacy MQ, Lust JP, Greipp PR, Witzig TE, Kyle RA. Prospective randomized trial of melphalan and prednisone versus vincristine, carmustine, melphalan, cyclophosphamide, and prednisone in the treatment of primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 1999; 17: 262-7. 21. Jaccard A, Moreau P, Leblond V, et al. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med 2007; 357: 1083-93. 22. Gertz MA, Kyle RA. Acute leukemia and cytogenetics abnormalities complicating melphalan treatment of primary systemic amyloidosis. Arch Intern Med 1990; 150: 629-33. 23. Dispenzieri A, Lacy MQ, Rajkumar SV, et al. Poor tolerance to high dose thalidomide in patients with primary systemic amyloidosis. Amyloid 2003; 10: 257-61. 24. Palladini G, Perfetti V, Perlini S, et al. The combination of thalidomide and intermediate-dose dexamethasone is an effective but toxic treatment for patients with primary amyloidosis (AL). Blood 2005; 105: 2949-51. 25. Sanchorawala V, Wright DG, Rosenzweig M, et al. Lenalidomide and dexamethasone in the treatment of AL amyloidosis: results of a phase 2 trial. Blood 2007; 109: 492-6. 26. Dispenzieri A, Lacy MQ, Zeldenrust SR, et al. The activity of lenalidomide with or without dexamethasone in patients with primary systemis amyloidosis. Blood 2007; 109: 465-70.
27. Wechalekar AD, Goodman HJB, Lachmann HJ, et al. Safety and efcacy of risk-adapted cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Blood 2007; 109: 457-64. 28. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M, et al. Treatment of light chain (AL) with the combination of bortezomib and dexamethasone. Haematologica 2007; 92: 1351-8. 29. Sitia R, Palladini G, Merlini G. Bortezomib in the treatment of AL amyloidosis: targeted therapy? Haematologica 2007; 92: 1302-7. 30. Wechalekar AD, Lachmann HJ, Offer M, Hawkins PN, Gillmore JD. Efcacy of bortezomib in systemic AL amyloidosis with relapsed/refractory clonal disease. Haematologica 2008; 93: 295-8. 31. Comenzo RL, Gertz MA. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood 2002; 99: 4276-82. 32. Gertz MA, Lacy MQ, Dispezieri A, et al. Stem cell transplantation for the management of primary systemic amyloidosis. Am J Med 2002; 113: 549-55. 33. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case control study. Blood 2004; 103: 3960-3. 34. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. High-dose melphalan and autologous stem cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 2004; 140: 85-93. 35. Vesole DH, Prez WS, Akashed M, et al. High-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation for patients with primary systemic amyloidosis: a Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Mayo Clin Proc 2006; 81: 880-8. 36. Goodman HJ, Gilmore JD, Lachmann HJ, et al. Outcome of autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis in the UK. Br J Haematol 2006; 134: 417-25. 37. Perfetti V, Siena S, Palladini G, et al. Long-term results of a risk-adapted approach to melphalan conditioning in autologous peripheral blood stem cell transplantation for primary (AL) systemic amyloidosis. Haematologica 2006; 91: 1635-43. 38. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Effect of hematologic response on outcome of patients undergoing transplantation for primary amyloidosis: importance of achieving a complete response. Haematologica 2007; 92: 1415-8. 39. Sanchorawala V, Skinner M, Quillen K, Finn KT, Doros G, Seldin DC. Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem-cell transplantation. Blood 2007; 110: 3561-3. 40. Comenzo RL. Hematopoietic stem cell transplantation for primary amyloidosis: what have we learned?. Leuk & Lymph 2000; 37: 245-58. 41. Rives S, Blad J, Martnez C, Marn P, Carreras E, Montserrat E. Tratamiento con melfaln a altas dosis seguido de rescate con progenitores hematopoyticos en la amiloidosis primaria. Med Clin 2000; 115: 216-20. 42. Gertz MA, Lacy M, Dispenzieri A, et al. Troponin T level as an exclusion criterion for stem cell transplantation in lightchain amyloidosis. Leuk Lymphoma 2008; 49: 36-41. 43. Dimopoulos M, Kastritis E. High dose therapy for light chain amyloidosis: can we reduce treatment-related mortality further? Leuk Lymphoma 2008; 49: 4-5. 44. Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, Therneau TM, Larson D, Rajkumar SV, et al. Eligibility for hematopoietic stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol 2001; 19: 3350-6. 45. Dubrey S, Falk RH. Heart transplantation in AL amyloidosis. Amyloid Int J Exp Clin Invest 1995; 86: 855-61. 46. Gillmore JD, Goodman HJ, Lachmann HJ, et al. Sequential heart and autologous stem cell transplantation for systemic AL amyloidosis. Blood 2006; 107: 1227-9.
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRM R. Garca Sanz, E.M. Ocio, M.E. Sarasquete, A. Balanzategui, M. Alcoceba, M.C. Chilln, M. Gonzlez, J.F. San Miguel
Servicio de Hematologa. Hospital Universitario de Salamanca.
Introduccin
La macroglobulinemia de Waldenstrm (MW) es un trastorno linfoproliferativo de lnea B caracterizado por inltracin de la mdula sea por clulas linfoplasmocticas, junto con demostracin de gammapata monoclonal de IgM1. Se considera que este estado corresponde al linfoma linfoplasmacitoide, tal como se dene en las clasicaciones REAL2 y de la OMS3. Fue descrita en 1944 por Jan Waldenstrm, quien describi dos pacientes con alto nivel de macroglobulina (inmunoglobulina M pentamrica) con marcada hiperviscosidad y oftalmoscopia tpica junto a anemia, ditesis hemorrgica, linfadenopatas e inltracin linfoplasmocitaria de la medula sea4 (Tabla 1). La MW es una enfermedad poco comn, diez veces menos frecuente que el mieloma mltiple. Constituye un 2% de todos los cnceres hematolgicos. En Estados Unidos la tasa de incidencia ajustada segn la edad es de 3,4 por milln entre los hombres y de 1,7 por milln entre las mujeres, con un aumento geomtrico con la edad5,6. En Espaa, se estima su incidencia en 3,1 casos por milln de habitantes y ao7.
Etiopatogenia
La causa de la MW no se conoce, pero hay datos que apoyan una inuencia gentica o familiar, ya que se han descrito familias con varios miembros diagnosticados de MW u otros sndromes linfoproliferativos (SLP)8-10. Dicha inuencia ha sido recientemente avalada por una serie en la que hasta el 19% de los pacientes con MW cuenta con algn familiar con MW u otro SLP11. Un 8% de las MW proceden de la evolucin de una GMSI IgM diagnosticada previamente1,12. En este sentido, se ha propuesto que la presencia de una GMSI previa es el principal factor de riesgo para desarrollar una MW13 y que los pacientes con GMSI IgM tienen un riesgo mucho mayor de padecer un LNH o una MW14,15. No obstante, hay datos que indican que la MW evolucionada desde una GMSI puede ser diferente del resto de las MW16.
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En la actualidad se sospecha que el origen de la MW habra que buscarlo en un proceso multifsico de transformacin neoplsica en el que se acumulan fenmenos oncognicos de forma secuencial. Esta hiptesis se ve apoyada por la elevada frecuencia de cambios genticos entre diagnstico y progresin, hecho que indica una evolucin clonal, que adems coincide con la aparicin de subclones cada vez menos secretores, ms proliferativos y ms resistentes al tratamiento17-19. Los estudios de reordenamiento de los genes de las Ig indican que las clulas que inician el clon tumoral en la MW son linfocitos B que han sufrido el proceso de mutacin somtica, pero que no han sido capaces de llevar a cabo el proceso de cambio de clase20,21. Esto situara a la clula clonotpica cerca de la salida del centro germinal (posfolicular), pero sin haberlo hecho de forma completa, ya que el proceso de cambio de clase tiene lugar al nal del proceso de maduracin folicular. Por otro lado, se sabe que aunque la mayora de los casos tienen hipermutacin somtica, hay un subgrupo de pacientes no mutados, hecho que sugiere una posible transformacin desde una subpoblacin linfoide B policlonal extragerminal, rara e inusual16,21. Ello se ve apoyado tambin por la elevada preferencia a elegir o rechazar ciertos segmentos VH a la hora de reordenar la clula clonognica, como la elevada frecuencia de VH3-23 o la ausencia de VH1-69 y VH4-3416. Todo sugiere que la clula que origina la MW probablemente proviene de una poblacin especca que completa su maduracin de una forma anmala sin pasar por el centro germinal, totalmente diferente a la idea que se tiene hasta ahora. No obstante, todo este proceso est actualmente bajo revisin, ya que los nuevos datos que van apareciendo no encajan del todo en este esquema. Aqu habra que encajar los datos que indican que la clula de la MW s es capaz de llevar a cabo el cambio de clase22, aunque lo haga slo en el 17% de los casos16, o la revisin del concepto de variacin intraclonal en esta enfermedad, ya que hay hallazgos que indican que s es posible en la MW23,24.
las manifestaciones hemorrgicas y neurolgicas y las adenopatas7,25-27. Hasta un 20% de los casos tienen manifestaciones iniciales inusuales: respiratorias, oculares, insuciencia renal, sntomas cutneos, etc. El diagnstico tambin puede ser casual, al observar un proteinograma con un CM o una VSG elevada en un estudio realizado por otra causa. Finalmente, como se ha mencionado previamente, en torno a un 10% de las MW provienen de una de GMSI de tipo IgM diagnosticada previamente.
Caractersticas clnicas
Los sntomas y signos clnicos de la MW son producidos por el crecimiento y la inltracin tumoral, o bien por la presencia de la paraprotena IgM. En este apartado analizaremos por separado las manifestaciones dependientes de cada una de dichas caractersticas.
Debido a la escasa agresividad del crecimiento tumoral, los sntomas suelen ser leves; sin embargo, entre un 25 y un 50% de los pacientes presentan un cuadro constitucional (astenia, anorexia, prdida de peso) ms o menos evidente7,19,28. La aparicin de citopenias perifricas por inltracin de la mdula sea (MO) es relativamente comn. La anemia es el signo ms frecuente en la MW sintomtica7,28,29, aunque puede ser falsa por hemodilucin secundaria a hipervolemia o por hiperviscosidad, que puede llegar a reducir el hematocrito hasta en un 30%. La neutropenia y la trombopenia son poco frecuentes y, si existen, poco acusadas7,28. Un 15-30% de los pacientes tienen inltracin de rganos linfoides, con hepatomegalia, esplenomegalia o adenopatas palpables7,26,28-32, que suelen ser moderadas en la mayora de los casos.
Manifestaciones clnicas dependientes del crecimiento y la inltracin tumoral
Cuadro clnico
La MW es una enfermedad de curso generalmente crnico, por lo que puede permanecer estable durante mucho tiempo sin presentar sntomas importantes. Este hecho permite realizar una primera clasicacin de la MW entre formas sintomticas y asintomticas, con importantes implicaciones pronsticas y teraputicas.
Tabla 1. Enfermedades que pueden cursar con IgM monoclonal
Motivo de consulta
El sntoma inicial ms frecuente es la astenia progresiva, pero existen otros de presentacin frecuente, como
Macroglobulinemia de Waldenstrm Sintomtica Asintomtica Gammapata monoclonal de signicado indeterminado IgM Leucemia linfoide crnica con componente IgM Linfomas no hodgkinianos con componente IgM Trastornos relacionados con IgM (sin diagnstico claro de MW) Crioglobulinemia sintomtica Amiloidosis primaria Autoinmunidad derivada de Ac IgM (sndrome de aglutininas fras) Mieloma IgM Procesos autoinmunes (sndrome de Sjgren, artritis reumatoide)
La inltracin extraganglionar es poco frecuente y generalmente con poca repercusin clnica7,19. Se han descrito casos aislados de afectacin pleuropulmonar que suelen manifestarse como lesiones nodulares asimtricas, de pequeo tamao y localizacin basal. La inltracin pleural suele ser bilateral y asociada a la parenquimatosa, siendo en ocasiones el sntoma clnico inicial. La inltracin parenquimatosa renal es relativamente frecuente y se traduce, generalmente, como un aumento asintomtico del volumen renal. La afectacin cutnea es excepcional y se revela, en general, como ndulos o ppulas en extremidades y cara, aunque tambin se han descrito casos de pioderma gangrenoso. La presencia de dolor seo o lesiones osteolticas obliga a descartar un mieloma mltiple (MM) IgM. El tracto gastrointestinal raramente est inltrado y, en esos casos, suele cursar con diarrea y malabsorcin. Finalmente, aunque las manifestaciones neurolgicas suelen ser debidas a la hiperviscosidad, tambin puede haber inltracin del sistema nervioso central (cuadro tumoral: focalidad neurolgica, hipertensin intracraneal, coma) o del sistema nervioso perifrico (neuropata perifrica).
ii) Manifestaciones cardacas: la hiperviscosidad facilita la aparicin de insuciencia cardaca, sobre todo en ancianos, algo a tener en cuenta cuando se transfunden concentrados de hemates13. iii) Manifestaciones hemorrgicas: se deben a estasis sangunea y lesin de capilares, y son ms graves cuando hay trombopenia, trombopata o coagulopata.
Crioglobulina
La inmunoglobulina M puede formar complejos proteicos que precipitan a bajas temperaturas. El 10-20% de los pacientes presentan una paraprotena con caractersticas de crioglobulina, pero slo la cuarta parte de ellos tienen manifestaciones clnicas30. Los sntomas ms frecuentes son fenmeno de Raynaud, necrosis acra (oreja, nariz, dedos) y prpura vascular en extremidades inferiores. Ms raramente aparece urticaria, acrocianosis, lceras supramaleolares, livedo reticularis, artralgias o insuciencia renal26,32-34.
Actividad de la IgM como anticuerpo y su interaccin con otras protenas
Manifestaciones clnicas dependientes de la paraprotena monoclonal
La molcula de IgM es muy grande y tiende a formar pentmeros, lo que, unido a una alta concentracin srica, la hace responsable de un importante aumento de la viscosidad sangunea. Adems, esta protena, por s sola o interaccionando con otras protenas, puede adquirir caractersticas de crioglobulina o de anticuerpo, provocando una clnica especca. La frecuencia de este sndrome de hiperviscosidad se sita en torno al 15-30% del total de las MW7,30. Aunque no hay una relacin directa exacta entre la cantidad de paraprotena y el desarrollo del sndrome29, generalmente nunca aparece con concentraciones de IgM inferiores a 30 g/L. Sus manifestaciones clnicas varan de unos pacientes a otros, pero pueden resumirse en: i) Manifestaciones neurolgicas y oculares: cuadro clnico progresivo, que comienza por cefalea, seguida de confusin, vrtigo, somnolencia y estupor, y que puede originar convulsiones o coma paraproteinmico. Este cuadro se agrava si aparecen trombosis o hemorragias intracraneales. Puede aparecer neuropata perifrica por oclusiones vasculares de los vasa nervorum (sndrome de Bing-Neel). En la retina es posible observar imgenes vasculares con dilataciones y restricciones (en ristra de salchichas), as como exudados, hemorragias, desprendimientos serosos, microaneurismas, papiledema y oclusin de la vena central.
Sndrome de hiperviscosidad
Puede afectar a diferentes rganos y sistemas, originando las siguientes manifestaciones clnicas: a) Manifestaciones hematolgicas. Generalmente se trata de tendencia hemorrgica por alteraciones en la funcin plaquetaria o por defectos de coagulacin por interaccin entre la IgM y algunos factores. En algunos casos la paraprotena tiene actividad antifosfolipdica, comportndose como un anticoagulante lpico (riesgo trombtico). Tambin se han descrito sndromes de aglutininas fras por actividad de Ac frente a Ag eritrocitarios, con aparicin de fenmeno de Raynaud y anemia hemoltica30. Finalmente, la paraprotena puede interferir con protenas del sistema del complemento, aumentando el riesgo infeccioso. b) Manifestaciones neurolgicas. Un tercer mecanismo se suma a la inltracin tumoral y al sndrome de hiperviscosidad en la clnica neurolgica de los pacientes con MW: la actividad de la IgM como Ac frente a la glicoprotena asociada a mielina (MAG)35-37. Ello provoca polineuropata perifrica desmielinizante, que suele ser crnica, simtrica, sensitiva y de predominio en extremidades inferiores. c) Manifestaciones renales. La insuciencia renal es excepcional en la MW y, a diferencia de la clsica tubulopata del MM producida por la hipercalcemia y la proteinuria de Bence Jones, es predominantemente glomerular. En la MW, la IgM puede formar agregados ocluyendo capilares glomerulares y atroando los tbulos renales. No obstante, si aparece albuminuria franca o una glomerulonefritis rpidamente progresiva, habra que pensar en la presencia de amiloidosis o de crioglobulinemia30.
d) Amiloidosis. Es muy poco frecuente (2% de todas las gammapatas IgM)38; se diferencia de la amiloidosis primaria en que afecta ms frecuentemente a corazn, pleura y pulmn.38 Debe descartarse siempre en el momento del diagnstico, ya que, si existe, es una importante causa de mortalidad de los pacientes con MW38,39. e) Otras manifestaciones. Poliartralgias, que son raras a pesar de que un 30% de los casos presentan factor reumatoide; cuadros de edema angioneurtico por actividad Ac frente al inhibidor de la fraccin C1s del complemento; malabsorcin por depsito de IgM en intestino delgado sin inltracin linfoplasmocitaria; lesiones cutneas nodulares por depsito intradrmico de IgM40 o lesiones urticariales conocidas como sndrome de Schnitzler41.
pueden estar ligeramente disminuidas26. Un 30-50% de los pacientes presentan proteinuria de Bence Jones que, en general, es escasa (<2 g/24 horas)7,26.
Biopsia de mdula sea

Para el diagnstico de MW es obligatoria la demostracin de LNH linfoplasmoctico en la biopsia sea, siendo el patrn de inltracin ms frecuente el intertrabecular, al igual que sucede en el LNH de la zona marginal. La presencia de mastocitos o clulas cebadas en la biopsia sea es muy caracterstica de MW, que muy probablemente tienen algn papel en la patogenia de la enfermedad. La afectacin de la MO es generalmente difusa34, aunque hay casos con inltracin nodular o intersticial, y es muy frecuente la hiperplasia reticulnica.
Datos biolgicos y exploraciones complementarias Hemograma

El 50-70% de los enfermos tienen anemia normoctica y arregenerativa7,28,29, aunque tambin puede haber un componente perifrico (prdidas sanguneas, aglutininas fras o hemodilucin). Los leucocitos son normales, pero en la tercera parte de los pacientes hay linfocitosis (>4 109/L), frecuentemente monoclonal, y no es rara la neutropenia. La trombopenia slo aparece en menos del 20% de los casos7,28. En el frotis es caracterstico el hallazgo de hemates en pilas de monedas (fenmeno de rouleaux) debido a la paraproteinemia.
Aspirado de mdula sea

El medulograma de la MW se caracteriza por una inltracin linfoide polimorfa, de intensidad variable, compuesta de linfocitos, linfoplasmocitos y clulas plasmticas. Los linfoplasmocitos pueden tener inclusiones inmunoglobulnicas PAS+ de localizacin citoplasmtica o nuclear, denominadas cuerpos de Russell y Dutcher, respectivamente42,43. Si el porcentaje de clulas plasmticas excede del 10%, es necesario hacer un diagnstico diferencial con el MM. Finalmente, volvemos a recordar aqu que es frecuente la presencia de mastocitos.
Bioqumica
La bioqumica de los pacientes con MW suele ser normal. Las alteraciones en la funcin renal, aunque pueden darse en pacientes con MW, orientan ms hacia el diagnstico de MM IgM. El perl bioqumico, tambin nos puede dar informacin acerca de la presencia de hemlisis o de lesiones de otros rganos secundarias o no a la MW.
Biopsia de adenopata
La reunin de consenso recomend su realizacin en los casos en los que existan adenopatas accesibles con el n de descartar la existencia de otro tipo de linfoma no Hodgkin (LNH). La histologa ganglionar es superponible a la del linfoma linfoplasmoctico. No obstante, recientemente se ha descrito que hasta el 9% de los casos de MW con afectacin extramedular presentaban afectacin por otro linfoma diferente al linfoplasmoctico19, hecho que cambiara el diagnstico de MW por el de LNH con componente IgM asociado.
Estudios proteicos
Las protenas totales estn aumentadas por la paraprotena IgM, con elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (VSG). La electroforesis pone de maniesto la existencia de una banda monoclonal IgM cuya identicacin se hace por inmunoelectroforesis o inmunojacin; y a diferencia del MM, los niveles de las restantes Ig (IgG e IgA) suele ser normales, aunque
Inmunofenotipo
El patrn inmunofenotpico de la MW no es patognomnico de esta enfermedad, pero puede facilitar el diagnstico. El primer dato caracterstico, aunque no constante, es la coexistencia de linfoplasmocitos y clulas plasmticas junto con los linfocitos tumohaematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1) | 369 |
rales. El patrn inmunofenotpico caracterstico de los linfocitos tumorales de la MW es el siguiente19,4448 : expresin constante de antgenos pan B (CD19++, CD20++ y CD22+) y de inmunoglobulinas de supercie (sIg) (ms frecuentemente kappa); negatividad para los antgenos CD5 y CD23 en ~70% de los casos (diferencia con leucemia linfoctica crnica LLC y LNH del manto); ausencia del Ag CD10 (diferencia con LNH folicular); negatividad para CD103 y CD11c (diferencia con tricoleucemia); y presencia de FMC7. Tiene especial inters remarcar que el patrn CD25+/CD22+dbil es muy caracterstico de los linfocitos de la MW y permite el diagnstico diferencial con otros sndromes linfoproliferativos crnicos (SLPc) con fenotipo muy semejante, como el LNH esplnico de la zona marginal46. Finalmente, debemos saber que las clulas plasmticas de los pacientes con MW tienen un perl antignico (CD38++ CD19++/ CD56 CD45++ CD20+) diferente al de las clulas plasmticas tanto normales como mielomatosas47.
tivamente. Por otro lado, la presencia de algunas alteraciones ha sido asociada con el pronstico, como la del(6q), que se relaciona con factores adversos y evolucin desfavorable.
Otras exploraciones complementarias

Otras exploraciones complementarias que pueden realizarse en durante el diagnstico son: estudio de fondo de ojo para valorar signos de hiperviscosidad; estudio de amiloide (tincin con rojo Congo), bien en la biopsia de la medula sea, en la grasa peritoneal o en la mucosa rectal; test de Coombs, para descartar la presencia de anemia hemoltica; y determinacin de crioaglutininas sricas. En funcin de la clnica del paciente, tambin puede estar indicado efectuar un estudio neurolgico mediante electromiograma y biopsia del nervio sural con bsqueda de Ac, tanto depositados en el nervio como circulantes en el suero; serie sea para descartar lesiones lticas (indicativas de MM) en caso de dolores osteomusculares; y un estudio radiolgico baritado intestinal y biopsia de mucosa intestinal si existen datos de malabsorcin.
Anlisis del ADN y del ciclo celular

De forma similar a lo que ocurre con el LNH de bajo grado, los enfermos con MW presentan, casi constantemente, un patrn de ADN diploide49. Esta situacin es diferente a la del MM, donde hasta el 70% de los casos son aneuploides. Respecto al perl de ciclo celular, tanto la MW como el MM y los SLPc de bajo grado son entidades muy poco proliferativas con una fraccin de clulas proliferativas menor al 2% en el caso de la MW49.
Diagnstico diferencial de la macroglobulinemia de Waldenstrm

Como ya se ha mencionado, los lmites entre MW y otros SLPc y entidades relacionadas son imprecisos, por lo que el diagnstico diferencial con estas entidades es uno de los principales retos que hay cuando nos enfrentarnos a estos pacientes. Podemos diferenciar dos grupos de patologas con dicultades de diferenciacin:
Citogentica
El bajo ndice proliferativo de la clula tumoral hace que la informacin cariotpica sea bastante pobre en la MW (<25% de metafases anormales por citogentica convencional). Por ello, la mayora de los estudios citogenticos han utilizado la tcnica de hibridacin in situ uorescente (HISF). A pesar de que no existen alteraciones especcas de la MW, la delecin del brazo largo del cromosoma 6 ha sido descrita como la alteracin ms recurrente (35-60% de los casos)50,51. Otras alteraciones menos frecuentes son translocaciones en IgH (14q32) (3-15%)51,52 y delecin del gen del retinoblastoma y de p53, observadas en casos de enfermedad avanzada.52,53 Algunas de estas alteraciones son tiles para el diagnstico diferencial de la MW con otros SLPc; as, la presencia de delecin de 6q permite diferenciarla del LNH esplnico de la zona marginal46, mientras que la ausencia de t(11;14) y t(9;14) permite distinguirla del MM IgM54 y del LNH linfoplasmoctico sin IgM55, respec| 370 | haematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1)
Entidades relacionadas con la MW

En la reunin consenso de Atenas se distinguieron cuatro entidades que, con un probable mecanismo patognico comn, presentan caractersticas clnicas y biolgicas diferentes. Estas entidades son: la MW sintomtica e indolente; la gammapata monoclonal de signicado incierto (GMSI) IgM y los trastornos relacionados con CM IgM (TR IgM). La Tabla 2 resume las caractersticas diferenciales fundamentales de cada una de ellas.
Otras enfermedades que pueden cursar con un componente monoclonal IgM

Hay tres patologas que pueden cursar con un componente monoclonal IgM y presentar problemas de diagnstico diferencial con la MW.
Tabla 2. Diagnstico de la MW y trastornos relacionados
Protena IgM monoclonal(1) MW sintomtica MW asintomtica Trastornos relacionados con paraproteinemia IgM(5) GMSI IgM
(1) (2)
Inltracin de mdula sea(2) + +
Sntomas por IgM +(4) +
Sntomas por inltracin tumoral(3) +(4)
+ + + +
Se considera inapropiado usar un umbral en la cantidad de IgM para distinguir entre GMSI y MW. Si hay inltracin por linfoma linfoplasmoctico hablaremos de MW; y si no la hay, de GMSI. En caso de duda para considerar si hay inltracin o no, es obligado acudir a tcnicas como la citometra de ujo o la PCR: si se demuestra la existencia de monoclonalidad linfoide B, se considerar MW; mientras que si no la hay, se deber considerar una GMSI en tanto no haya otros datos. (3) Incluyen: sntomas constitucionales, citopenias, organomegalias. (4) Basta la presencia de uno de los dos tipos de sntomas, aunque pueden estar presentes los dos. (5) Son pacientes con sntomas derivados de la protena monoclonal IgM, pero sin evidencias de linfoma o inltracin medular. Tales pacientes pueden tener crioglobulinemia sintomtica, amiloidosis o fenmenos autoinmunes como neuropata perifrica y sndrome de aglutininas fras. Estos pacientes constituyen un grupo diferenciado para el que se ha propuesto el trmino de trastornos relacionados con IgM.
Sndromes linfoproliferativos B (generalmente de bajo grado) con componente monoclonal IgM
Tratamiento
La primera decisin importante que se debe tomar al considerar el tratamiento de la MW es decidir qu pacientes tienen que tratarse y cundo. En la reunin de Atenas de 200227 se convino que el criterio para iniciar el tratamiento en los pacientes sera la aparicin de alguno de los siguientes sntomas o signos: niveles de hemoglobina < 10 g/dL, trombopenia < 100 109/L, masas voluminosas u organomegalias, hiperviscosidad sintomtica, neuropata grave, amiloidosis, crioglobulinemia, enfermedad por aglutininas fras o evidencias de transformacin, as como cualquier sntoma atribuible a inltracin linfoide o efecto del CM. Los pacientes que no presenten ninguno de estos criterios se consideran portadores de una MW indolente, y nicamente deben ser controlados cada 3-6 meses con el n de detectar la eventual progresin de la enfermedad. Como queda dicho, la cantidad de IgM por s misma no es un criterio de inicio de tratamiento, aunque el aumento progresivo de la paraprotena s podra hacer razonable el inicio de alguna terapia. Pese a ello, casi todos los pacientes con IgM 3 g/L acaban por necesitar terapia, y tan slo el 13% estn libres de tratamiento al cabo de 10 aos de evolucin57. Estos aspectos han sido conrmados recientemente en la IV Reunin Internacional de MW celebrada en Kos58. El segundo aspecto importante es determinar el mejor esquema teraputico para los pacientes con MW. Para ello se han ido aadiendo nuevas alternativas en distintas reuniones de consenso celebradas en Atenas59, Pars60 y Kos58. As se han establecido unas recomendaciones de tratamiento que incluyen primera lnea y rescate (Tablas 4-6). Respecto al tratamiento de primera lnea, existen tres grupos de frmacos rehaematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1) | 371 |
El diagnstico diferencial con estas patologas se fundamenta en criterios histolgicos. Adems, estos casos suelen tener mas adenopatas y visceromegalias, y la biopsia de alguna de dichas adenopatas puede favorecer el diagnstico del SLP (que debe ser diferente de LNH linfoplasmoctico). Adems, ya se han comentado las diferencias que hay desde el punto de vista inmunofenotpico y citogentico.
Mieloma mltiple IgM
Es una entidad muy poco frecuente que representa menos de un 1% de los MM56. El diagnstico diferencial se basa tanto en las diferencias en la presentacin clnica (lesiones seas, insuciencia renal e hipercalcemia tpicas en el MM) como en la inltracin de la mdula sea (clulas plasmticas maduras en el caso del MM y linfocitos B con linfoplasmocitos y escasas clulas plasmticas en el caso de la MW). En la Tabla 3 se seala la distribucin porcentual de las diferentes gammapatas monoclonales IgM a que se ha hecho referencia34.
LNH linfoplasmoctico sin componente monoclonal IgM
Otra patologa con la que hay que realizar el diagnstico diferencial de la MW es el LNH linfoplasmoctico con componente monoclonal distinto de IgM, que supone un 11% de los casos de LNH linfoplasmoctico48. La ausencia de la paraprotena hace sencilla su diferenciacin clnica. Sin embargo, no est bien denido si estas enfermedades tienen realmente un mismo sustrato anatomopatolgico o si se trata de entidades distintas.
Tabla 3. Esquemas de uso de los principales frmacos activos en MW
Frmaco CLORAMBUCILO Monoterapia LEUK LEUK LEUK LEUK Con prednisona LEUK PDN LEUK PDN MELFALN y PREDNISONA CICLOFOSFAMIDA FLUDARABINA 2-CLORO-DEOXI-ADENOSINA MF PDN CTX CTX FLD FLD 2-CdA 2-CdA PDN 2-CdA CTX ANTI-CD20 Rituximab
Dosis 0,1 0,3 40 0,4 12 30 0,4 60 9 60 50 150 30 50 0,12 0,10 60 1,5 40 375 mg/kg/da mg/kg/da mg/m2/da mg/kg/da mg/m2/da mg/m2/da mg/kg/da mg/m2/da mg/m2/da mg/m2/da mg/da mg/da mg/m2/da mg/m /da
2
Va Oral Oral Oral Oral Oral Oral Oral Oral Oral i.v. Oral i.v. i.v. Oral s.c. Oral i.v.
Das Continuo (6-12 meses) 7 das cada 6 semanas 1 da cada 28 das 2 das cada 2 semanas 7 das de cada 28 das 5-6, cada 2 semanas 1-4, cada 2 semanas 1-4, cada 28 das Continuo 7 das cada 2-4 semanas 5 das cada 4 semanas 5 das cada 4 semanas 5 das, 1-2 cursos (6 semanas) 7 das, 1-2 cursos (6 semanas) 7 das, 1-2 cursos (6 semanas) Cada 7 das, 4 semanas
mg/m2/da mg/m2/da mg/m2/da mg/m2/8 h mg/m2/12 h mg/m2/da
comendados: agentes alquilantes (clorambucilo y ciclofosfamida), anlogos de las purinas (udarabina y 2-CdA) y anti-CD20 o combinaciones de los mismos. Todos estos frmacos tienen una ecacia similar, y la eleccin de uno u otro depender de las caractersticas del paciente y de la enfermedad. De hecho, actualmente se est llevando a cabo el primer estudio en fase III aleatorizado que compara la ecacia de clorambucilo y udarabina61. El tratamiento de rescate tambin se basa en estos frmacos: o bien se reutiliza el mismo agente si la respuesta previa fue adecuada, o bien se cambia a uno alternativo o sus combinaciones si no se cumple ese supuesto. Otras posibilidades de segunda lnea son el trasplante autlogo u otros frmacos en investigacin. Es importante tener en cuenta que en aquellos pacientes jvenes, candidatos a trasplante autlogo, debe limitarse el uso de agentes alquilantes y de anlogos de las purinas con el n de no dicultar la afresis de clulas progenitoras.
hasta el momento debido a su comodidad de uso y a su escaso coste. El principal representante es el clorambucilo, que se puede emplear en pauta continua o intermitente. Se utilizan bien solos o en combinacin con prednisona. En un estudio comparativo lleTabla 4. Actualizacin de las recomendaciones del panel de consenso para tratamiento de primera lnea y rescate en macroglobulinemia (Fourth International Workshop on WM)
Tratamiento de primera lnea Alquilantes (ej. clorambucilo)* Anlogos de las purinas (ej. udarabina o cladribina)* Anticuerpos monoclonales (ej. rituximab) Terapia de combinacin* Tratamiento de rescate Reutilizacin o uso alternativo del agente de primera lnea* Terapia de combinacin* Talidomida esteroides Bortezomib Anticuerpos monoclonales (alemtuzumab) Trasplante autlogo
*El uso de alquilantes y anlogos de purinas debera estar limitado en pacientes elegibles para trasplante autlogo.
Agentes alquilantes
Este grupo de frmacos es uno de los tratamientos de primera eleccin y, probablemente, el ms utilizado
Tabla 5. Opciones teraputicas de primera lnea en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrm. Actualizacin de las recomendaciones del panel de consenso del IV Workshop Internacional de macroglobulinemia de Waldenstrm58
Clase teraputica Agentes alquilantesa Anlogos de las purinas

a
Agentes Clorambucilo Cladribina o udarabina Rituximab (estndar o en programa extendido) Cladribina o udarabina ms ciclofosfamida Fludarabina ms rituximab Cladribina, ciclofosfamida y rituximab Fludarabina, ciclofosfamida y rituximab Pentostatina, ciclofosfamida y rituximab CHOP y rituximab Ciclofosfamida, dexametasona y rituximab Talidomida y rituximab
Evidencia de ecacia1 IIa IIa IIa IIa IIa IIa III III IIa IIa IIa
Recomendacin31 B B B B B B C C B B B
Anticuerpos monoclonales Anlogos de las purinas ms alquilantesa Anlogos de las purinas ms rituximaba Anlogos de las purinas ms alquilantes y rituximaba Terapias basadas en ciclofosfamida y tratamiento de combinacin con rituximab Drogas inmunomoduladoras y rituximab
a
La eleccin de la terapia ms apropiada debera ser hecha teniendo en cuenta la candidatura del paciente a altas dosis de quimioterapia, dado que el uso prolongado tanto de agentes alquilantes como de anlogos de las purinas es txico para las clulas madre hematopoyticas.
vado a cabo en la Clnica Mayo, ninguna de las diferentes pautas de tratamiento con alquilantes (continuo o intermitente, con o sin esteroides) obtuvo benecios respecto al resto62. La tasa de respuestas objetivas con este tratamiento se encuentra en torno a un 5070%, con una duracin media de la respuesta de 4 5 aos y un 43% de pacientes libres de progresin a los 5 aos (28% a los 10 aos)7,62. Las respuestas son generalmente lentas (al menos se debe mantener el tratamiento durante 6 meses antes de suspenderlo por falta de respuesta)62, por lo que no es aconsejable emplearlos en enfermedades muy agresivas. No se debe olvidar el riesgo de desarrollar un sndrome mielodisplsico tras el tratamiento con alquilantes62,63 y la posible dicultad para recoger clulas progenitoras, por lo que su uso en pacientes jvenes tiene que ser cuidadosamente evaluado.
agentes alquilantes, son muy rpidas, por lo que pueden estar especialmente indicados en pacientes muy sintomticos, con un sndrome de hiperviscosidad evidente o con gran inltracin tumoral. A pesar de la ecacia que ha demostrado, esta familia de frmacos no est exenta de efectos adversos. As, al igual que los alquilantes, tiene riesgo de mielodisplasia a largo plazo71 y producen una importante inmunosupresin con descenso de los linfocitos CD4 y CD869 que conlleva un alto riesgo de infecciones oportunistas72,73.
Anti-CD20 (rituximab)
El clon tumoral de la MW expresa CD20 de forma intensa, lo que permite la utilizacin de rituximab como tratamiento en esta enfermedad. Varios estudios han demostrado la ecacia del rituximab en monoterapia en la MW, con un porcentaje de respuestas del 3060%74-76, sin diferencias importantes entre pacientes de nuevo diagnstico y previamente tratados. Adems, el rituximab tiene la ventaja de facilitar la recuperacin hematolgica y de ser mucho menos txico que la quimioterapia convencional. Sin embargo, la duracin de la respuesta es corta (7-16 meses)74,76. Con la experiencia de los ltimos aos se ha visto que, en ocasiones, las mximas respuestas al rituximab tardan meses en aparecer, por lo que se estn ensayando tratamientos prolongados con rituximab con el n de mejorar las respuestas77. Se ha descrito un aumento transitorio de la cantidad de paraprotena tras el inicio del tratamiento con rituximab (are o llamarada de IgM)59,78. Dicha elevacin se normaliza, generalmente, en 3 4 meses. Es importante que el clnico lo tenga en cuenhaematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1) | 373 |
Anlogos de las purinas

Los anlogos de las purinas (udarabina y 2-CdA) han pasado a formar parte del tratamiento de primera lnea de la MW gracias a los buenos resultados obtenidos en pacientes refractarios64-67. En los estudios llevados a cabo con estos frmacos en primera lnea se obtuvieron unos resultados similares a los hallados con agentes alquilantes o incluso ligeramente superiores, ya que el porcentaje de respuestas vari entre el 40 y el 85%64,68-70, y la duracin de la misma fue de 4050 meses. No se han observado diferencias importantes entre la utilizacin de la udarabina o la cladribina (2-CdA), aunque parece que el segundo puede ser ligeramente ms ecaz. Las respuestas obtenidas con estos frmacos, al contrario de lo que sucede con los
Tabla 6. Opciones de tratamiento de rescate en macroglobulinemia de Waldenstrm. Recomendaciones del IV Workshop internacional de macroglobulinemia Waldenstrm4
Clase teraputica Agentes alquilantesa,b Anlogos de las purinas

a,b
Agentes Clorambucilo Cladribina o udarabina Rituximab (estndar o en programa extendido) Alemtuzumab

a,b
Evidencia de ecacia1 IIa Ib IIa IIa IIa IIa IIb III III III IIa IIa IIa III
Recomendacin31 B A B B B B B C C C B B B C
Anticuerpos monoclonalesb Anlogos de las purinas ms alquilantes
Cladribina o udarabina ms ciclofosfamida Fludarabina ms rituximab Cladribina, ciclofosfamida y rituximab Fludarabina, ciclofosfamida y rituximab Pentostatina, ciclofosfamida y rituximab CHOP y rituximab Talidomida sola o en combinacin con dexametasona Bortezomib solo Altas dosis de quimioterapia y trasplante autlogo de progenitores Trasplante alognico
Anlogos de las purinas ms rituximaba,b Anlogos de las purinas ms alquilantes y rituximaba,b Combinacin de quimioterapia y rituximab Talidomida Bortezomib Trasplante de progenitores hematopoyticosc
a
La eleccin de la terapia ms apropiada debera ser hecha teniendo en cuenta la candidatura del paciente a altas dosis de quimioterapia, dado que el uso prolongado tanto de agentes alquilantes como de anlogos de las purinas es txico para las clulas madre hematopoyticas. bLa reutilizacin del agente de primera lnea o su combinacin es razonable si se alcanz una respuesta 1 ao. De otro modo, se puede usar un agente alternativo solo o en combinacin. cPara pacientes resistentes o refractarios que sean elegibles, el trasplante de progenitores autlogos es una opcin razonable; el trasplante alognico convencional o con acondicionamiento reducido debe llevar una cuidadosa evaluacin coste-benecio, y ser llevado a cabo en el seno de un ensayo clnico.
ta, porque en pacientes con un componente monoclonal inicial muy alto la llamarada puede aumentar el nivel de IgM hasta niveles que provoquen el desarrollo de un sndrome de hiperviscosidad. De hecho, para estos pacientes se recomienda una plasmafresis previa. Adems, hay que tener paciencia y no caer en el error de interpretar este incremento paradjico como una progresin bajo tratamiento, que sera falsa.
Combinaciones
La principal novedad implantada en la reunin de Pars fue la introduccin de combinaciones de alquilantes y anlogos de las purinas entre s o con rituximab entre los esquemas recomendados como tratamiento de primera lnea. En este sentido, varios
estudios han combinado agentes alquilantes y anlogos de las purinas (Tabla 7), con una tasa de respuestas globales superior al 78% en todos ellos y una supervivencia libre de progresin de unos 2530 meses79-82. Sin embargo, ya se han ensayado numerosas combinaciones en las que el medicamento ms frecuentemente utilizado es rituximab, que ha mejorado la tasa de respuestas globales, que se sita entre el 82 y el 94% (Tabla 8)81-85. En la mayora de estos estudios, la mediana de supervivencia an no ha sido alcanzada. Aunque se han descrito efectos adversos, generalmente infecciosos, la mayora de estos esquemas parecen bastante bien tolerados y, en nuestra opinin, deben ser el tratamiento de eleccin en pacientes jvenes en los que se plantee una posible opcin curativa.
Tabla 7. Combinaciones de alquilantes y anlogos de purinas en el tratamiento de la MW
Estudio Laurencet et al.79 Weber et al.70 Tam et al.82 Tamburini et al.80
Rgimen Cladribina + ciclofosfamida + prednisona Cladribina + ciclofosfamida Fludarabina + ciclofosfamida Fludarabina + ciclofosfamida
Respuesta global (%) 88 84 88 78
Duracin de la respuesta (meses) 36 13 27
Tabla 8. Combinaciones que incluyen rituximab en el tratamiento de la MW
Estudio Weber et al.70 Tam et al.82 Hensel et al. Treon et al.

84
Rgimen Cladribina + ciclofosfamida + rituximab Fludarabina + ciclofosfamida + rituximab Pentostatina + ciclofosfamida + rituximab CHOP + rituximab Ciclofosfamida + dexametasona + rituximab
106
Respuesta global (%) 94 80 90 84 83 94 (17% RC) 83% 79% 78% 83% 91% 78% 67% 85% 78% 96%
Duracin de respuesta (meses) +21 +30 +12
85
Dimopoulos et al.83 Thomas et al.; 2007
+24 59 8 +24 +18 42+ 16 78
Ciclofosfamida + dexametasona + rituximab Rituximab + cladribina s.c. Rituximab + udarabina + ciclofosfamida Rituximab + udarabina + ciclofosfamida
83
Laszlo et al.; 2007107 Tedeschi et al.; 2007108 Vargatif J, et al.; 2007

109
Dimopoulos et al.; 2007 Abonour et al.; 2007110 Soumerai et al.; 2007111 Soumerai et al.; 2007 Treon et al.; 2007
90 112
Dexametasona, rituximab, ciclofosfamida Rituximab and CHOP Talidomida y rituximab (RT) Lenalidomida y rituximab Bortezomib solo Bortezomib Bortezomib + dexametasona + rituximab (BDR)
Chen et al.; 200789 Treon et al.; 2007113 Agathocleous et al.; 2007 Hunter et al.; 2006
115 114
Bortezomib + dexametasona + rituximab (BDR) Alemtuzumab 76%
Otros tratamientos
La talidomida ha demostrado una gran ecacia en el tratamiento del MM, situacin que ha hecho que, sola o en combinacin con claritromicina y dexametasona, se haya testado en pacientes con MW86,87. Los resultados obtenidos hasta ahora han demostrado ecacia en pacientes refractarios a otras lneas con una toxicidad no desdeable, fundamentalmente en pacientes ancianos, por lo que, de momento, deber reservarse como tratamiento de rescate. Del mismo modo, varios estudios han demostrado efecto antitumoral de bortezomib en pacientes con MW refractaria, siendo la toxicidad ms importante la neuropata, en un 25% de pacientes aproximadamente88-90. Como en otras enfermedades hematolgicas, en algunos enfermos jvenes y refractarios a otros tratamientos, tambin se ha usado el trasplante de progenitores hematopoyticos, tanto autlogo91-94 como alognico91,94-97. Uno de estos trabajos es un estudio retrospectivo de 36 casos (10 autlogos y 26 alognicos) comunicados al Center for International Blood and Marrow Transplant Research entre 1986 y 200291, en el cual se describe una mejor supervivencia global en los pacientes que reciben trasplante autlogo (70%)
en comparacin con los sometidos a trasplante alognico (46%), condicionada fundamentalmente por una mayor mortalidad relacionada con el trasplante en estos ltimos (11 vs. 40% respectivamente). En conclusin, el trasplante autlogo s puede ser un tratamiento de rescate para pacientes jvenes, mientras que el trasplante alognico debe utilizarse nicamente en el contexto de ensayos clnicos. El tratamiento antitumoral se esta basando, cada vez ms, en frmacos dirigidos contra dianas especcas, y la MW no est exenta de este tipo de ensayos. En una reciente publicacin98 se revisan la mayora de estos frmacos, entre los que se incluyen el alemtuzumab (anti-CD52), el zevalin (anti-CD20 marcado con itrio radiactivo), el epratuzumab (anti-CD22), el sildenalo y otros compuestos que intereren con diferentes vas de sealizacin.
Tratamiento de soporte
En los pacientes con sntomas de hiperviscosidad, el tratamiento de eleccin es la plasmafresis precoz99,100, ya que pequeos descensos en el nivel de IgM producen una importante disminucin de la viscosidad sangunea. Tambin los recambios plasmticos han demostrado ser ecaces en la neuropata por IgM101-103.
Las plasmafresis deben ser diarias, hasta que desaparezca la sintomatologa, y despus deben repetirse cada 1 2 semanas. Sin embargo, no se pueden considerar un tratamiento de la MW, por lo que simultneamente se debe iniciar tratamiento citosttico para reducir la produccin de IgM. En algunos enfermos la plasmafresis puede estar indicada durante bastante tiempo, incluso indenidamente, si la quimioterapia no es ecaz y se mantiene la clnica de hiperviscosidad.
Recada tras RC: reaparicin del componente monoclonal srico determinado por IF, conrmado por al menos otra investigacin, o progresin de sntomas atribuibles a la MW o aparicin de nuevos. El grupo tambin acord puntualizar que, en estos casos, recada no equivale a necesidad de reiniciar el tratamiento. En este punto conviene recordar los criterios establecidos antes para iniciar el tratamiento.
Criterios de respuesta
La respuesta al tratamiento fue otro de los puntos de consenso ms relevantes del 2. Workshop Internacional de MW, ya que hasta la fecha haba sido otro de los principales puntos de desencuentro entre los diferentes grupos, no slo en los criterios de respuesta, sino tambin en cuanto a los mtodos para determinarla. En el consenso alcanzado no slo se consigui acordar unos criterios concretos para denir la respuesta, sino que adems se dieron varias recomendaciones para determinarla. As, se recomend usar la electroforesis mejor que la nefelometra para medir la protena monoclonal, incluir la TC como necesaria para denir la respuesta (no as la RM o el PET), etc. Asimismo, se consider que, a diferencia de las leucemias agudas, no es necesario el requisito de la recuperacin hematolgica en la denicin de la respuesta al tratamiento, dado que la presencia de una o varias citopenias puede estar relacionada con muchos mecanismos, y no slo la presencia de la MW. En cuanto a la respuesta, qued denida como: Respuesta completa (RC): desaparicin del componente monoclonal en suero y en orina determinado por inmunojacin (IF), resolucin de adenopatas y organomegalias, desaparicin de signos y sntomas atribuibles a la MW (ebre no explicada 38,4 C, sudoracin nocturna, prdida de peso 10% del total corporal, hiperviscosidad o crioglobulinemia sintomtica) y ausencia de clulas malignas mediante evaluacin histolgica de la mdula sea. Se debe conrmar a las 6 semanas. Respuesta parcial (RP): reduccin del componente monoclonal srico en 50% medido con electroforesis, y reduccin en 50% de las organomegalias y adenopatas medidas por TC, sin aparicin de sntomas o signos nuevos. No evaluable (NE): datos o tiempo transcurrido insucientes como para determinar la respuesta. Enfermedad progresiva (EP): incremento del componente M en suero superior al 25% del nivel ms bajo alcanzado en la respuesta (medido por electroforesis), conrmado al menos en otra investigacin posterior, o progresin clnicamente signicativa de los signos y sntomas relacionados.
Evolucin y pronstico
En general, la MW tiene un curso crnico y progresivo, con una supervivencia media superior a 5 aos104,105 y con, al menos, un 30% de pacientes vivos a los 10 aos del diagnstico7,26,31,32. No obstante, su evolucin es variable. As, hay casos que permanecen estables durante aos y otros con comportamiento clnico agresivo y supervivencia inferior a un ao. Hasta el momento se han propuesto varios sistemas para estraticar el pronstico de los pacientes con MW7,31,32,64,104,105; y en estos estudios, la presencia de enfermedad sintomtica, edad avanzada, anemia, albmina baja y 2-microglobulina alta coneren un pronstico adverso. En el congreso de la Asociacin Americana de Hematologa que tuvo lugar en 2006, se propuso un IPSS (international prognostic scoring system) para WM en el que las variables de edad > 65 aos, plaquetas 100 109/L, componente monoclonal > 70 g/L, hemoglobina 115 g/L y 2-microglobulina > 3 mg/L demostraron inuir en el pronstico105. El grupo de bajo riesgo se dene por la presencia de un factor adverso o ninguno, salvo la edad; el grupo intermedio, por la presencia de dos factores adversos o una edad > 65 aos; y el grupo de alto riesgo, por la presencia de ms de dos factores adversos. Estos grupos de riesgo tienen una supervivencia del 87%, 68% y 36%, respectivamente. Sin embargo, el 96% de estos pacientes slo recibieron alquilantes, anlogos de purinas o combinaciones como tratamiento inicial. Hasta un tercio de los pacientes fallecen por causas no relacionadas con la MW. El resto se relacionan con la progresin de la enfermedad (hiperviscosidad, hemorragia, anemia hemoltica, etc.) y los procesos infecciosos secundarios a la inmunosupresin propia de la enfermedad y su tratamiento13,30. Otras causas de muerte son la inltracin amiloidtica y el desarrollo de mielodisplasia, leucemias agudas secundarias y otras segundas neoplasias, entre las que destacan el cncer de pulmn, el sndrome mielodisplsico y el cncer de colon7.
Bibliografa
1. Owen RG, Treon SP, Al Katib A, et al. Clinicopathological denition of Waldenstroms macroglobulinemia: consen-
2.
3.
4. 5. 6. 7. 8. 9.
10.
11. 12.
13. 14. 15. 16.
17.
18.
19.
20.
sus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstroms Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003; 30: 110-5. Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al. A revised European-American classication of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: 1361-92. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization classication of tumours: pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press; 2001. Waldenstrm J. Incipient myelomatosis or essential hyperglobulinemia with brinogenopenia, a new syndrome? Acta Med Scand 1944; 117: 217-47. Groves FD, Travis LB, Devesa SS, Ries LA, Fraumeni JF, Jr. Waldenstroms macroglobulinemia: incidence patterns in the United States, 1988-1994. Cancer 1998; 82: 1078-81. Herrinton LJ, Weiss NS. Incidence of Waldenstroms macroglobulinemia. Blood 1993; 82: 3148-50. Garca-Sanz R, Montoto S, Torrequebrada A, et al. Waldenstrom macroglobulinaemia: presenting features and outcome in a series with 217 cases. Br J Haematol 2001; 115: 575-82. McMaster ML. Familial Waldenstroms macroglobulinemia. Semin Oncol 2003; 30: 146-52. McMaster ML, Giambarresi T, Vsquez L, Goldstein AM, Tucker MA. Cytogenetics of familial Waldenstroms macroglobulinemia: in pursuit of an understanding of genetic predisposition. Clin Lymphoma 2005; 5: 230-4. McMaster ML, Goldin LR, Bai Y, et al. Genomewide linkage screen for Waldenstrom macroglobulinemia susceptibility loci in high-risk families. Am J Hum Genet 2006; 79: 695701. Treon SP, Hunter ZR, Aggarwal A, et al. Characterization of familial Waldenstroms macroglobulinemia. Ann Oncol 2006; 17: 488-94. Cesana C, Klersy C, Barbarano L, et al. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetermined signicance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2002; 20: 1625-34. Ghobrial IM, Gertz MA, Fonseca R. Waldenstrom macroglobulinaemia. Lancet Oncol 2003; 4: 679-85. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined signicance. N Engl J Med 2002; 346: 564-9. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Long-term follow-up of IgM monoclonal gammopathy of undetermined signicance. Semin Oncol 2003; 30: 169-71. Martn-Jimnez P, Garca-Sanz R, Balanzategui A, et al. Molecular characterization of heavy chain immunoglobulin gene rearrangements in Waldenstroms macroglobulinemia and IgM monoclonal gammopathy of undetermined signicance. Haematologica 2007; 92: 635-42. Garca R, Hernndez JM, Caballero MD, Gonzlez M, San Miguel JF. Immunoblastic lymphoma and associated nonlymphoid malignancies following two cases of Waldenstroms macroglobulinemia. A review of the literature. Eur J Haematol 1993; 50: 299-301. Harousseau JL, Flandrin G, Tricot G, et al. Malignant lymphoma supervening in chronic lymphocytic leukemia and related disorders. Richters syndrome: a study of 25 cases. Cancer 1981; 48: 1302-8. Lin P, Bueso-Ramos C, Wilson CS, Mansoor A, Medeiros LJ. Waldenstrom macroglobulinemia involving extramedullary sites: morphologic and immunophenotypic ndings in 44 patients. Am J Surg Pathol 2003; 27: 1104-13. Sahota SS, Forconi F, Ottensmeier CH, et al. Typical Waldenstrom macroglobulinemia is derived from a B-cell arrested after cessation of somatic mutation but prior to isotype switch events. Blood 2002; 100: 1505-7.
21. Kriangkum J, Taylor BJ, Treon SP, et al. Clonotypic IgM V/D/ J sequence analysis in Waldenstrom macroglobulinemia suggests an unusual B-cell origin and an expansion of polyclonal B cells in peripheral blood. Blood 2004; 104: 2134-42. 22. Martn-Jimnez P, Garca-Sanz R, Sarasquete ME, et al. Functional class switch recombination may occur in vivo in Waldenstrom macroglobulinaemia. Br J Haematol 2007; 136: 114-6. 23. Babbage G, Townsend M, Zojer N, et al. IgM-expressing Waldenstroms macroglobulinemia tumor cells reveal a potential for isotype switch events in vivo. Leukemia 2007; 21: 827-30. 24. Ciric B, VanKeulen V, Rodrguez M, et al. Clonal evolution in Waldenstrom macroglobulinemia highlights functional role of B-cell receptor. Blood 2001; 97: 321-3. 25. Fonseca R, Hayman S. Waldenstrom macroglobulinaemia. Br J Haematol 2007; 138: 700-20. 26. Dimopoulos MA, Alexanian R. Waldenstroms macroglobulinemia. Blood 1994; 83: 1452-9. 27. Kyle RA, Treon SP, Alexanian R, et al. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenstroms macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstroms Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003; 30: 116-20. 28. Bjorkholm M, Johansson E, Papamichael D, et al. Patterns of clinical presentation, treatment, and outcome in patients with Waldenstroms macroglobulinemia: a two-institution study. Semin Oncol 2003; 30: 226-30. 29. Gertz MA, Fonseca R, Rajkumar SV. Waldenstroms macroglobulinemia. Oncologist 2000; 5: 63-7. 30. Dimopoulos MA, Panayiotidis P, Moulopoulos LA, Skakis P, Dalakas M. Waldenstroms macroglobulinemia: clinical features, complications, and management. J Clin Oncol 2000; 18: 214. 31. Facon T, Brouillard M, Duhamel A, et al. Prognostic factors in Waldenstroms macroglobulinemia: a report of 167 cases. J Clin Oncol 1993; 11: 1553-8. 32. Gobbi PG, Bettini R, Montecucco C, et al. Study of prognosis in Waldenstroms macroglobulinemia: a proposal for a simple binary classication with clinical and investigational utility. Blood 1994; 83: 2939-45. 33. Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, Klein M, Seligmann M. Biologic and clinical signicance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am J Med 1974; 57: 775-88. 34. Kyle RA, Garton JP. The spectrum of IgM monoclonal gammopathy in 430 cases. Mayo Clin Proc 1987; 62: 719-31. 35. Dellagi K, Dupouey P, Brouet JC, et al. Waldenstroms macroglobulinemia and peripheral neuropathy: a clinical and immunologic study of 25 patients. Blood 1983; 62: 280-5. 36. Latov N, Sherman WH, Nemni R, et al. Plasma-cell dyscrasia and peripheral neuropathy with a monoclonal antibody to peripheral-nerve myelin. N Engl J Med 1980; 303: 618-21. 37. Nobile-Orazio E, Marmiroli P, Baldini L, et al. Peripheral neuropathy in macroglobulinemia: incidence and antigen-specicity of M proteins. Neurology 1987; 37: 1506-14. 38. Gertz MA, Kyle RA. Amyloidosis with IgM monoclonal gammopathies. Semin Oncol 2003; 30: 325-8. 39. Forget BG, Squires JW, Sheldon H. Waldenstroms macroglobulinemia with generalized amyloidosis. Arch Intern Med 1966; 118: 363-75. 40. Whittaker SJ, Bhogal BS, Black MM. Acquired immunobullous disease: a cutaneous manifestation of IgM macroglobulinaemia. Br J Dermatol 1996; 135: 283-6. 41. Barriere H, Schnitzler L, Moulin G, Grolleau Y. [Chronic urticarial lesions and macroglobulinemia. Apropos of 5 cases]. Sem Hop 1976; 52: 221-7. 42. Bartl R, Frisch B, Mahl G, et al. Bone marrow histology in Waldenstroms macroglobulinaemia. Clinical relevance of subtype recognition. Scand J Haematol 1983; 31: 359-75.
43. Dutcher T, Fahey J. The histopathology of the macroglobulinemia of Waldenstrom. J Natl Cancer Inst 1959; 22: 887-917. 44. Feiner HD, Rizk CC, Finfer MD, et al. IgM monoclonal gammopathy/Waldenstroms macroglobulinemia: a morphological and immunophenotypic study of the bone marrow. Mod Pathol 1990; 3: 348-56. 45. Owen RG, Barrans SL, Richards SJ, et al. Waldenstrom macroglobulinemia. Development of diagnostic criteria and identication of prognostic factors. Am J Clin Pathol 2001; 116: 420-8. 46. Ocio EM, Hernndez JM, Mateo G, et al. Immunophenotypic and cytogenetic comparison of Waldenstroms macroglobulinemia with splenic marginal zone lymphoma. Clin Lymphoma 2005; 5: 241-5. 47. San Miguel JF, Vidriales MB, Ocio E, et al. Immunophenotypic analysis of Waldenstroms macroglobulinemia. Semin Oncol 2003; 30: 187-95. 48. Owen RG, Parapia LA, Higginson J, et al. Clinicopathological correlates of IgM paraproteinemias. Clin Lymphoma 2000; 1: 39-43. 49. Ocio EM, Mateo G, Vidriales B, et al. Cell cycle analysis of Waldenstroms macroglobulinemia. Clin Lymphoma 2005; 5: 250-2. 50. Ocio EM, Schop RF, Gonzlez B, et al. 6q deletion in Waldenstrom macroglobulinemia is associated with features of adverse prognosis. Br J Haematol 2007; 136: 80-6. 51. Schop RF, Kuehl WM, Van Wier SA, et al. Waldenstrom macroglobulinemia neoplastic cells lack immunoglobulin heavy chain locus translocations but have frequent 6q deletions. Blood 2002; 100: 2996-3001. 52. Chang H, Samiee S, Li D, et al. Analysis of IgH translocations, chromosome 13q14 and 17p13.1(p53) deletions by uorescence in situ hybridization in Waldenstroms macroglobulinemia: a single center study of 22 cases. Leukemia 2004; 18: 1160-2. 53. Schop RF, Jalal SM, Van Wier SA, et al. Deletions of 17p13.1 and 13q14 are uncommon in Waldenstrom macroglobulinemia clonal cells and mostly seen at the time of disease progression. Cancer Genet Cytogenet 2002; 132: 55-60. 54. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L, Harousseau JL, Bataille R. Translocation t(11;14)(q13;q32) is the hallmark of IgM, IgE, and nonsecretory multiple myeloma variants. Blood 2003; 101: 1570-1. 55. Oft K, Parsa NZ, Filippa D, Jhanwar SC, Chaganti RS. t(9;14)(p13;q32) denotes a subset of low-grade non-Hodgkins lymphoma with plasmacytoid differentiation. Blood 1992; 80: 2594-9. 56. MacLennan IC. In which cells does neoplastic transformation occur in myelomatosis? Curr Top Microbiol Immunol 1992; 182: 209-14. 57. Garca-Sanz R, Montoto S, Torrequebrada A, et al. Waldenstrom macroglobulinaemia: presenting features and outcome in a series with 217 cases. Br J Haematol 2001; 115: 575-82. 58. Dimopoulos MA, Gertz MA, Kastridis E, et al. Update on Treatment Recommendations from the Fourth International Workshop on Waldenstrms Macroglobulinemia [abstract]. J Clin Oncol 2008 (in press). 59. Gertz MA, Anagnostopoulos A, Anderson K, et al. Treatment recommendations in Waldenstroms macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstroms Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003; 30: 121-6. 60. Treon SP, Gertz MA, Dimopoulos M, et al. Update on treatment recommendations from the Third International Workshop on Waldenstroms macroglobulinemia. Blood 2006; 107: 3442-6. 61. Johnson SA, Owen RG, Oscier DG, et al. Phase III study of chlorambucil versus udarabine as initial therapy for Walden-
62.
63. 64.
65. 66.
67.
68.
69. 70.
71.
72. 73. 74. 75.
76.
77. 78.
79.
stroms macroglobulinemia and related disorders. Clin Lymphoma 2005; 5: 294-7. Kyle RA, Greipp PR, Gertz MA, et al. Waldenstroms macroglobulinaemia: a prospective study comparing daily with intermittent oral chlorambucil. Br J Haematol 2000; 108: 73742. Horsman DE, Card RT, Skinnider LF. Waldenstrom macroglobulinemia terminating in acute leukemia: a report of three cases. Am J Hematol 1983; 15: 97-101. Dhodapkar MV, Jacobson JL, Gertz MA, et al. Prognostic factors and response to udarabine therapy in patients with Waldenstrom macroglobulinemia: results of United States intergroup trial (Southwest Oncology Group S9003). Blood 2001; 98: 41-8. Dimopoulos MA, Kantarjian H, Estey E, et al. Treatment of Waldenstrom macroglobulinemia with 2-chlorodeoxyadenosine. Ann Intern Med 1993; 118: 195-8. Hellmann A, Lewandowski K, Zaucha JM, et al. Effect of a 2hour infusion of 2-chlorodeoxyadenosine in the treatment of refractory or previously untreated Waldenstroms macroglobulinemia. Eur J Haematol 1999; 63: 35-41. Leblond V, Ben Othman T, Deconinck E, et al. Activity of udarabine in previously treated Waldenstroms macroglobulinemia: a report of 71 cases. Groupe Cooperatif Macroglobulinemie. J Clin Oncol 1998; 16: 2060-4. Foran JM, Rohatiner AZ, Coifer B, et al. Multicenter phase II study of udarabine phosphate for patients with newly diagnosed lymphoplasmacytoid lymphoma, Waldenstroms macroglobulinemia, and mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 1999; 17: 546-3. Dimopoulos MA, Kantarjian H, Weber D, et al. Primary therapy of Waldenstroms macroglobulinemia with 2-chlorodeoxyadenosine. J Clin Oncol 1994; 12: 2694-8. Weber DM, Dimopoulos MA, Delasalle K, et al. 2-chlorodeoxyadenosine alone and in combination for previously untreated Waldenstroms macroglobulinemia. Semin Oncol 2003; 30: 243-7. Van Den NE, Louviaux I, Michaux JL, et al. Myelodysplastic syndrome with monosomy 5 and/or 7 following therapy with 2-chloro-2-deoxyadenosine. Br J Haematol 1999; 105: 26870. Cheson BD. Infectious and immunosuppressive complications of purine analog therapy. J Clin Oncol 1995; 13: 2431-8. Van Den NE, Delannoy A, Vandercam B, et al. Infectious complications after 2-chlorodeoxyadenosine therapy. Eur J Haematol 1996; 56: 235-40. Byrd JC, White CA, Link B, et al. Rituximab therapy in Waldenstroms macroglobulinemia: Preliminary evidence of clinical activity. Ann Oncol 1999; 10: 1525-7. Gertz MA, Rue M, Blood E, et al. Multicenter phase 2 trial of rituximab for Waldenstrom macroglobulinemia (WM): an Eastern Cooperative Oncology Group Study (E3A98). Leuk Lymphoma 2004; 45: 2047-55. Treon SP, Agus DB, Link B, et al. CD20-directed antibody-mediated immunotherapy induces responses and facilitates hematologic recovery in patients with Waldenstroms macroglobulinemia. J Immunother 2001; 24: 272-9. Treon SP, Emmanouilides C, Kimby E, et al. Extended rituximab therapy in Waldenstroms macroglobulinemia. Ann Oncol 2005; 16: 132-8. Treon SP, Branagan AR, Hunter Z, et al. Paradoxical increases in serum IgM and viscosity levels following rituximab in Waldenstroms macroglobulinemia. Ann Oncol 2004; 15: 1481-3. Laurencet FM, Zulian GB, Guetty-Alberto M, et al. Cladribine with cyclophosphamide and prednisone in the management of low-grade lymphoproliferative malignancies. Br J Cancer 1999; 79: 1215-9.
80. Tamburini J, Levy V, Chaleteix C, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide in Waldenstroms macroglobulinemia: results in 49 patients. Leukemia 2005; 19: 1831-4. 81. Weber D, Treon SP, Emmanouilides C, et al. Uniform response criteria in Waldenstroms macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstroms Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003; 30: 127-31. 82. Tam CS, Wolf MM, Westerman D, et al. Fludarabine combination therapy is highly effective in rst-line and salvage treatment of patients with Waldenstroms macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma 2005; 6: 136-9. 83. Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis MC, et al. Primary treatment of Waldenstrom macroglobulinemia with dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide. J Clin Oncol 2007; 25: 3344-9. 84. Hensel M, Villalobos M, Kornacker M, Krasniqi F, Ho AD. Pentostatin/cyclophosphamide with or without rituximab: an effective regimen for patients with Waldenstroms macroglobulinemia/lymphoplasmacytic lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma 2005; 6: 131-5. 85. Treon SP, Hunter Z, Barnagan AR. CHOP plus rituximab therapy in Waldenstroms macroglobulinemia. Clin Lymphoma 2005; 5: 273-7. 86. Coleman M, Leonard J, Lyons L, Szelenyi H, Niesvizky R. Treatment of Waldenstroms macroglobulinemia with clarithromycin, low-dose thalidomide, and dexamethasone. Semin Oncol 2003; 30: 270-4. 87. Dimopoulos MA, Tsatalas C, Zomas A, et al. Treatment of Waldenstroms macroglobulinemia with single-agent thalidomide or with the combination of clarithromycin, thalidomide and dexamethasone. Semin Oncol 2003; 30: 265-9. 88. Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis MC, et al. Treatment of relapsed or refractory Waldenstroms macroglobulinemia with bortezomib. Haematologica 2005; 90: 1655-8. 89. Chen CI, Kouroukis CT, White D, et al. Bortezomib is active in patients with untreated or relapsed Waldenstroms macroglobulinemia: a phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1570-5. 90. Treon SP, Hunter ZR, Matous J et al. Multicenter clinical trial of bortezomib in relapsed/refractory Waldenstroms macroglobulinemia: results of WMCTG Trial 03-248. Clin Cancer Res 2007; 13: 3320-5. 91. Anagnostopoulos A, Hari PN, Prez WS, et al. Autologous or allogeneic stem cell transplantation in patients with Waldenstroms macroglobulinemia. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 845-54. 92. Desikan R, Dhodapkar M, Siegel D, et al. High-dose therapy with autologous haemopoietic stem cell support for Waldenstroms macroglobulinaemia. Br J Haematol 1999; 105: 993-6. 93. Dreger P, Glass B, Kuse R, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by reinfusion of purged autologous stem cells for Waldenstroms macroglobulinaemia. Br J Haematol 1999; 106: 115-8. 94. Tournilhac O, Leblond V, Tabrizi R, et al. Transplantation in Waldenstroms macroglobulinemia the French experience. Semin Oncol 2003; 30: 291-6. 95. Martino R, Shah A, Romero P, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for advanced Waldenstroms macroglobulinemia. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 747-9. 96. Anagnostopoulos A, Dimopoulos MA, Aleman A, et al. Highdose chemotherapy followed by stem cell transplantation in patients with resistant Waldenstroms macroglobulinemia. Bone Marrow Transplant 2001; 27: 1027-9. 97. Anagnostopoulos A, Aleman A, Giralt S. Autologous and allogeneic stem cell transplantation in Waldenstroms macroglobulinemia: review of the literature and future directions. Semin Oncol 2003; 30: 286-90.
98. Treon SP, Hatjiharissi E, Leleu X et al. Novel agents in the treatment of Waldenstroms macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma 2007; 7 (Suppl 5): S199-S206. 99. Avnstorp C, Nielsen H, Drachmann O, Hippe E. Plasmapheresis in hyperviscosity syndrome. Acta Med Scand 1985; 217: 133-7. 100. Buskard NA, Galton DA, Goldman JM, et al. Plasma exchange in the long-term management of Waldenstroms macroglobulinemia. Can Med Assoc J 1977; 117: 135-7. 101. Dyck PJ, Low PA, Windebank AJ, et al. Plasma exchange in polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined signicance. N Engl J Med 1991; 325: 1482-6. 102. Gorson KC. Clinical features, evaluation, and treatment of patients with polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined signicance (MGUS). J Clin Apheresis 1999; 14: 149-53. 103. Wicklund MP, Kissel JT. Paraproteinemic Neuropathy 2001; 3: 147-56. 104. Merlini G, Baldini L, Broglia C, et al. Prognostic factors in symptomatic Waldenstroms macroglobulinemia. Semin Oncol 2003; 30: 211-5. 105. Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. International Prognostic Scoring System (IPSS) for Waldenstrms macroglobulinemia (WM). [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007; 108: 127a. 106. Thomas SK, Delasalle KB, Gavino M, et al. 2-CDA-cyclophosphamide rituximab for symptomatic WM [abstract]. Haematologica-The Hematology Journal 2007; 92: 228. 107. Laszlo D, Rabascio R, Andreola G, et al. Expression of the human concentrative nucleotide transporter (hCNT1) gene correlates with clinical response in patients affected by Waldenstroms macroglobulinemia (WM), undergoing a combination treatment with cladribine (2-CdA) and rituximab [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007; 110: 1357a. 108. Tedeschi A, Miqueleiz S, Ricci F, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and rituximab in Waldenstroms macroglobulinemia: an effective regimen requiring a new category of response criteria and a delayed assessment of results [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007; 110: 1290a. 109. Vargaftig J, Pegourie-Bandelier B, Mahe B, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide and rituximab (RFC) in Waldenstroms macroglobulinemia (WM): results in 25 patients [abstract]. Haematologica-The Hematology Journal 2007; 92: 227. 110. Abonour R, Zhang LA, Rajkumar SV, et al. Phase II pilot study of rituximab + CHOP in patients with newly diagnosed Waldenstroms macroglobulinemia, an eastern cooperative oncology group trial (Study E1A02) [abstract]. Blood 2008; 110: 3616. 111. Soumerai JD, Branagan AR, Patterson CJ, Hunter ZR, Treon SP. Long-term responses to thalidomide and rituximab in Waldenstroms macroglobulinemia. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: 8017. 112. Soumerai JD, Branagan AR, Hunter ZR, et al. Use of the immunomodulators thalidomide and lenalidomide to augment rituximab clinical activity in Waldenstroms macroglobulinemia [abstract]. Haematologica 2007; 99: 95. 113. Treon SP, Soumerai J, Hunter Z, et al. Novel agents in the treatment of Waldenstroms macroglobulinemia: update of WMCTG clinical trials [abstract]. Haematologica 2008; 92. 114. Agathocleous A, Rule S, Johnson P, et al. Preliminary results of a phase i/ii study of weekly or twice weekly bortezomib in combination with rituximab, in patients with follicular lymphoma, mantle cell lymphoma and Waldenstroms macroglobulinaemia [abstract]. Blood 2008; 110: 2559a. 115. Hunter ZR, Boxer M, Kahl B, et al. Phase II study of alemtuzumab in lymphoplasmacytic lymphoma: results of WMCTG trial 02-079 [abstract]. J Clin Oncol 2006; 24: 7523.
POEMS SYNDROME: DIAGNOSIS AND TREATMENT A. Dispenzieri

Division of Hematology and Internal Medicine. Mayo Clinic. Rochester, MN. USA.
Pathogenesis
The pathogenesis of this multisystem disease is complex. Elevations of vascular endothelial growth factor and pro-inammatory cytokines are the hallmark of this disorder.1. Little is known about the plasma cells except that more than 95% of the time they are light chain restricted with restricted V1 germline gene usage2,3. POEMS is not an immunoglobulin deposition disease. Aneuploidy and deletion of chromosome 13 have been described4.
Introduction
POEMS syndrome, also known as Crow-Fukase Syndrome, and Takatsuki syndrome, is a paraneoplastic disorder associated with an underlying plasma cell dyscrasia. The acronym POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, and skin changes) captures several dominant features of the syndrome, but excludes other important traits like elevated levels of vascular endothelial growth factor, sclerotic bone lesions, Castlemans disease, papilledema, peripheral edema, ascites, effusions, thrombocytosis, polycythemia, fatigue, clubbing and abnormal pulmonary function test. The major clinical feature of the syndrome is a chronic progressive polyneuropathy with a predominant motor disability1. Although the majority of patients have osteosclerotic myeloma, these same patients usually have only 5% bone marrow plasma cells or less (almost always monoclonal ), and rarely have anemia, hypercalcemia or renal insufciency. These characteristics and the superior median survival differentiate POEMS syndrome from multiple myeloma.
Clinical features
Table 1 includes criteria for a diagnosis of POEMS syndrome5,6. The peak incidence of the POEMS syndrome is in the 5th and 6th decades. Symptoms of peripheral neuropathy usually dominate the clinical picture. Symptoms begin in the feet and consist of tingling, paresthesias, and coldness. Motor involvement follows the sensory symptoms, and the former usually overshadows the latter. Both are distal, symmetric, and progressive with a gradual proximal spread. Severe weakness occurs in more than one-half of patients and results in inability to climb stairs, arise from a chair, or grip objects rmly with their hands. Impotence occurs, but autonomic symptoms are not a feature. The cranial nerves are not involved except for papilledema. Bone pain and fractures rarely occur. Patients report fatigue, which
Table 1. Criteria for the diagnosis of POEMS syndrome*
Major criteria
1. Polyneuropathy (typically demyelinating) 2. Monoclonal plasma cell-proliferative disorder (almost always ) 3. Castlemans disease 4. Sclerotic bone lesions 5. Vascular endothelial growth factor elevation
Minor criteria
6. Organomegaly (splenomegaly, hepatomegaly, or lymphadenopathy) 7. Extravascular volume overload (edema, pleural effusion, or ascites) 8. Endocrinopathy (adrenal, thyroid,a pituitary, gonadal, parathyroid, pancreatica) 9. Skin changes (hyperpigmentation, hypertrichosis, glomeruloid hemangiomata, plethora, acrocyanosis, ushing, white nails) 10. Papilledema 11. Thrombocytosis/polycythemiab Clubbing, weight loss, hyperhidrosis, pulmonary hypertension/restrictive lung disease, thrombotic diatheses, diarrhea, low vitamin B12 values Arthralgias, cardiomyopathy (systolic dysfunction), and fever
Other symptoms and signs Possible associations
POEMS: polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, skin changes. *Polyneuropathy and monoclonal plasma cell disorder or Castlemans disease present in all patients; to make diagnosis at least one other major criterion and 1 minor criterion is required to make diagnosis, once other diagnoses have been excluded. a Because of the high prevalence of diabetes mellitus and thyroid abnormalities, this diagnosis alone is not sufcient to meet this minor criterion. b Anemia and/or thrombocytopenia are distinctively unusual in this syndrome unless Castlemans disease is present. | 380 | haematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1)
may be cytokine mediated or due to associated respiratory disease. Hyperpigmentation is common. Coarse black hair may appear on the extremities. Other skin changes include skin thickening, rapid accumulation of glomeruloid angiomata, ushing, dependent rubor or acrocyanosis, white nails and clubbing. Testicular atrophy and gynecomastia may be present in men and galactorrhea in women. Pitting edema of the lower extremities is common. Ascites and pleural effusion occur in approximately one-third of patients. The liver is palpable in almost one-half of patients but splenomegaly and lymphadenopathy is found in fewer patients. On lymph node biopsy, in 11-30% the histology is angiofollicular lymph node hyperplasia (Castlemans disease) or Castlemans disease-like1. Patients appear to be at increased risk for arterial and/or venous thromboses during their course, with nearly 20% of patients experiencing one of these complications1,7.
by thyroid abnormalities, glucose metabolism abnormalities, and lastly by adrenal insufciency. The majority of patients have evidence of multiple endocrinopathies in the four major endocrine axes (gonadal, thyroid, glucose and adrenal). Nerve conduction studies and electromyelography demonstrate a polyneuropathy with prominent demyelination as well as features of axonal degeneration, which can be similar to the ndings of patients with chronic inammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP). The pulmonary manifestations are protean, including pulmonary hypertension, restrictive lung disease, impaired neuromuscular respiratory function, and impaired diffusion capacity of carbon monoxide, but improve with effective therapy10,11. In a series of 20 patients with POEMS, followed over a 10-year period, 25% manifested pulmonary hypertension10. Whether the digital clubbing seen in POEMS is a reection of underlying pulmonary hypertension and/or parenchymal disease is yet to be determined.
Laboratory investigations
Thrombocytosis is common, and polycythemia may be seen. Anemia and thrombocytopenia are not characteristic unless there is co-existing Castlemans disease. Hypercalcemia and renal insufciency are rarely present. The size of the M-protein on electrophoresis is small (median 1.1 g/dL) and is rarely more than 3.0 g/ dL. The M-protein is usually IgG or IgA and almost always of the lambda type. Renal dysfunction is usually not a dominant feature of this syndrome, but it is more common in those patients who have co-existing Castlemans disease. In our experience only 9% of patients have proteinuria exceeding 0.5 g/24 hours and 6% have a serum creatinine greater than or equal to 1.5 mg/dL. The renal histology is diverse with membranoproliferative features and evidence of endothelial injury being most common1,8. Protein levels in the cerebrospinal uid are elevated in virtually all patients. Bone marrow usually contains < 5% plasma cells, and when clonal cells are found they are almost always monoclonal . Osteosclerotic lesions occur in approximately 95% of patients, and can be confused with benign bone islands, aneurysmal bone cysts, non-ossifying bromas, and brous dysplasia. Some lesions are densely sclerotic, while others are lytic with a sclerotic rim, while still others have a mixed soap-bubble appearance. Bone windows of CT body images are often very informative. FDG-avidity is variable. Endocrinopathy is a central but poorly understood feature of POEMS. In a recent large series from the Mayo Clinic9, approximately 84% of patients had a recognized endocrinopathy, with hypogonadism as the most common endocrine abnormality, followed
Differential diagnosis
The dominant feature of this syndrome is typically the peripheral neuropathy, and not infrequently patients are initially diagnosed with chronic inammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) or, less frequently, Guillain-Barr. An algorithm for making the diagnosis is shown in Figure 1. If a monoclonal protein is detected, monoclonal gammopathy associated peripheral neuropathy and AL amyloidosis are considered. The two best ways to distinguish POEMS from these entities is to measure a plasma or serum VEGF level and to determine whether there are other POEMS syndrome symptoms or signs.
Prognosis
The course of POEMS syndrome is usually chronic with reported median survivals ranges from 33 months to nearly 14 years. The number of POEMS features does not affect survival1,12. In our experience, only ngernail clubbing and extravascular volume overload, i.e. effusions, edema, and ascites, were signicantly associated with a shorter overall survival. More recently, we have identied respiratory symptoms to be predictive of adverse outcome11.
Therapy
Our treatment approach is outlined in Figure 2, but there are no randomized controlled trials in patients
DEMYELINATING PERIPHERAL NEUROPATHY
MGUS ()
OSTEOSCLEROTIC LESIONS OR CASTLEMANS DISEASE
VEGF DIAGNOSIS
YES NO YES YES NO NO
+ + + + + +
YES
NO, but biopsy proven plasmacytoma
+ + + + + +
YES YES YES NO NO YES
Denite Denite Probable* Probable* Possible* Possible*
NO YES
NO, but biopsy proven plasmacytoma
NO
Figure 1. Algorithm for making a diagnosis of POEMS syndrome. *Consider other features dened in Table 1 to make diagnosis.
with POEMS. Information about benets of therapy is most typically derived retrospectively. Given these limitations, however, there are therapies which benet patients with POEMS syndrome, including radiation therapy, alkylator based therapies, and corticoste-
roids1. Intensive supportive care measures must also be instituted. Single or multiple osteosclerotic lesions in a limited area should be treated with radiation. If a patient has widespread osteosclerotic lesions or diffuse bone marrow plasmacytosis, systemic therapy is
Clonal plasma cells on iliac crest biopsy? Vigorous supportive care for all patients
YES
NO
> 1 or 2 bone lesions
YES
NO
Systemic therapy
Curative doses of radiation to affected sites
Figure 2. Treatment algorithm.
warranted. High dose chemotherapy with peripheral blood transplant is yielding very promising results1,13. When the selected therapy is effective, response of systemic symptoms and skin changes typically precede those of the neuropathy, with the former beginning to respond within a month, and the latter within 3-6 months with maximum benet frequently not seen before 2 to 3 years. Clinical response to therapy correlates better with VEGF level than M-protein level6,14, and complete hematological response is not required to derive substantial clinical benet1,13. Based on retrospective data, approximately 40% of patients with POEMS syndrome will response to low dose alkylator based therapy like melphalan and corticosteroids or cyclophosphamide and corticosteroids. Single agent corticosteroid will have temporary benet in about 25% of patients. If the patient is considered to be a candidate for peripheral blood stem cell transplantation, melphalan-containing regimens should be avoided until after stem cell harvest. High dose chemotherapy with peripheral blood stem cell transplant is an emerging therapy for patients with POEMS1,13. All patients had improvement of their neuropathy over time; as in the case with radiation therapy and other chemotherapy, improvement of the peripheral neuropathy takes months to years. Other clinical features improve after stem cell transplantation, including levels of VEGF. Among the rst 16 patients we transplanted, the treatment related morbidity was higher than expected with more than one-third requiring mechanical ventilation. We subsequently looked at our experience with 30 patients undergoing stem cell transplant and found that from day 8 to 16 patients with POEMS had higher than expected rates of fever, diarrhea, weight gain, and rash (93%, 77%, 53%, and 43%, respectively), and up to 50% had an engraftment-like syndrome that appeared to be corticosteroid responsive13. Splenomegaly was the baseline factor that best predicted for a complicated peritransplant course. Patients had a higher than expected transfusion need with median numbers of platelet and erythrocyte transfusions being 5 apheresis units and 6 units, respectively. They also had delayed engraftment with a median time to neutrophil engraftment of 16 days, with only 10 % engrafting by day 13. Their times to platelets 20 109/L and 50 109/L were 14.5 days and 19.5 days, respectively. There have been case reports of using plasmapheresis, intravenous immunoglobulin, interferon-alpha, tamoxifen, trans-retinoic acid, thalidomide, ticlopidine, argatroban, strontium-89, bevacizumab, and lenalidomide1. Neither plasmapheresis nor intravenous immunoglobulin is effective. Although there is a theoretical rationale (anti-vascular endothelial growth factor and anti-tumor necrosis factor effects) for using the thalidomide in POEMS patients, enthusiasm for
its use should be tempered by the high rate of peripheral neuropathy induced by the drug. In contrast, the next generation immune modulatory drug, lenalidomide, has a much lower risk of peripheral neuropathy. We have observed dramatic improvements in one patient treated with this drug15. Bevacizumab has been tried with mixed results. Two patients who had also received alkylator during and/or predating the bevacizumab had benet. Two other patients receiving it died. Another had improvement, but was then consolidated with HSCT16-19. The physical limitations of the patient should not be overlooked while evaluating and/or treating the underlying plasma cell disorder. As always, a multidisciplinary, thoughtful treatment program will improve a complex patients treatment outcome. A physical therapy and occupational therapy program is essential to maintain exibility and assist in lifestyle management despite the neuropathy. In those patients with respiratory muscle weakness and/or pulmonary hypertension, overnight oxygen or continuous positive airway pressure (CPAP) may be useful.
Conclusions
POEMS Syndrome is a complex syndrome that shares elements with other diseases most notably other plasma cell dyscrasias and Castlemans disease. Significant clues to the underlying pathogenesis lies in the monoclonal lambda light chain restriction, the osteosclerotic lesions, and VEGF levels. The best treatments are those that are useful to treat patients with myeloma, although neurotoxic therapies should be applied sparingly (if at all), limiting the treatment armamentarium. One of the greatest practical challenges is making the diagnosis in a timely fashion to prevent severe irreversible neurological disability.
References
1. Dispenzieri A. POEMS Syndrome. Blood Reviews 2007; 21 (6): 285-99. 2. Soubrier M, Labauge P, Jouanel P, Viallard JL, Piette JC, Sauvezie B. Restricted use of Vlambda genes in POEMS syndrome. Haematologica 2004; 89 (4): ECR02. 3. Nakaseko C, Abe D, Takeuchi M, Takeda Y, Tanaka H, Oda K, et al. Restricted Oligo-Clonal Usage of Monoclonal Immunoglobulin {lambda} Light Chain Germline in POEMS Syndrome. ASH Annual Meeting Abstracts 2007; 110 (11): 2483. 4. Bryce AH, Ketterling RP, Gertz MA, Kyle RA, Lust JA, Fonseca R, et al. Cytogenetic analysis using multiple myeloma targets in POEMS syndrome. Proceedings of American Society of Oncology Meeting 2007. Chicago, IL; 2007. 5. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, Rajkumar SV, Therneau TM, Larson DR, et al. POEMS syndrome: denitions and long-term outcome. Blood 2003; 101 (7): 2496-506.
6. Mineta M, Hatori M, Sano H, Hosaka M, Kokubun S, Hiroki E, et al. Recurrent Crow-Fukase syndrome associated with increased serum levels of vascular endothelial growth factor: a case report and review of the literature. Tohoku J Exp Med 2006; 210 (3): 269-77. 7. Lesprit P, Authier FJ, Gherardi R, Belec L, Paris D, Melliere D, et al. Acute arterial obliteration: a new feature of the POEMS syndrome? Medicine 1996; 75 (4): 226-32. 8. Sanada S, Ookawara S, Karube H, Shindo T, Goto T, Nakamichi T, et al. Marked recovery of severe renal lesions in POEMS syndrome with high-dose melphalan therapy supported by autologous blood stem cell transplantation. Am J Kidney Dis 2006; 47 (4): 672-9. 9. Ghandi GY, Basu R, Dispenzieri A, Basu A, Montori V, Brennan MD. Endocrinopathy in POEMS Syndrome: The Mayo Clinic Experience. Mayo Clin Proc 2007; 82 (7): 836-42. 10. Lesprit P, Godeau B, Authier FJ, Soubrier M, Zuber M, Larroche C, et al. Pulmonary hypertension in POEMS syndrome: a new feature mediated by cytokines. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine 1998; 157 (3 Pt 1): 907-11. 11. Allam JS, Kennedy CC, Aksamit TR, Dispenzieri A. Pulmonary manifestations in patients with POEMS syndrome: a retrospective review of 137 patients. Chest 2008; 133 (4): 969-74.
12. Soubrier MJ, Dubost JJ, Sauvezie BJ. POEMS syndrome: a study of 25 cases and a review of the literature. French Study Group on POEMS Syndrome. American Journal of Medicine 1994; 97 (6): 543-53. 13. Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Kumar SK, Buadi F, Dingli D, et al. Peripheral blood stem cell transplant for POEMS syndrome is associated with high rates of engraftment syndrome. Eur J Haematol 2008; 80 (5): 397-406. 14. Nakano A, Mitsui T, Endo I, Takeda Y, Ozaki S, Matsumoto T. Solitary plasmacytoma with VEGF overproduction: report of a patient with polyneuropathy. Neurology 2001; 56 (6): 818-9. 15. Dispenzieri A, Klein CJ, Mauermann ML. Lenalidomide therapy in a patient with POEMS syndrome. Blood 2007; 110 (3): 1075-6. 16. Badros A, Porter N, Zimrin A. Bevacizumab therapy for POEMS syndrome. Blood 2005; 106 (3): 1135. 17. Straume O, Bergheim J, Ernst P. Bevacizumab therapy for POEMS syndrome. Blood 2006; 107 (12): 4972-3; author reply 3-4. 18. Dietrich PY, Duchosal MA. Bevacizumab therapy before autologous stem-cell transplantation for POEMS syndrome. Ann Oncol 2008; 19 (3): 595. 19. Samaras P, Bauer S, Stenner-Liewen F, Steiner R, Zweifel M, Renner C, et al. Treatment of POEMS syndrome with bevacizumab. Haematologica 2007; 92 (10): 1438-9.

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COORDINADOR: J. GARCA LARAA. Madrid

Resumen del simposio

haematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1) | 359 |

L Reunin Nacional de la AEHH y XXIV Congreso Nacional de la SETH. Simposios

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Tabla 1. Pruebas a realizar en los pacientes con amiloidosis

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Manifestacin clnica sugestiva

Biopsia grasa subcutnea (tincin de rojo Congo)

Biopsia MO Biopsia rectal Biopsia rgano afecto

Proteinograma e IF srica + urinaria Mielograma

Componente monoclonal Depsito cadena ligera Ig

Familiar Secundaria Senil

Figura 1. Algoritmo diagnstico de la amiloidosis.

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haematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1) | 365 |

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| 366 | haematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1)

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Manifestaciones clnicas dependientes del crecimiento y la inltracin tumoral

Tabla 1. Enfermedades que pueden cursar con IgM monoclonal

haematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1) | 367 |

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Actividad de la IgM como anticuerpo y su interaccin con otras protenas

Manifestaciones clnicas dependientes de la paraprotena monoclonal

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Biopsia de mdula sea

Datos biolgicos y exploraciones complementarias Hemograma

Aspirado de mdula sea

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Otras exploraciones complementarias

Anlisis del ADN y del ciclo celular

Diagnstico diferencial de la macroglobulinemia de Waldenstrm

Entidades relacionadas con la MW

Otras enfermedades que pueden cursar con un componente monoclonal IgM

L Reunin Nacional de la AEHH y XXIV Congreso Nacional de la SETH. Simposios

Tabla 2. Diagnstico de la MW y trastornos relacionados

Inltracin de mdula sea(2) + +

Sntomas por IgM +(4) +

Sntomas por inltracin tumoral(3) +(4)

Sndromes linfoproliferativos B (generalmente de bajo grado) con componente monoclonal IgM

Mieloma mltiple IgM

LNH linfoplasmoctico sin componente monoclonal IgM

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Tabla 3. Esquemas de uso de los principales frmacos activos en MW

mg/m2/da mg/m2/da mg/m2/da mg/m2/8 h mg/m2/12 h mg/m2/da

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Clase teraputica Agentes alquilantesa Anlogos de las purinas

Anlogos de las purinas

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Clase teraputica Agentes alquilantesa,b Anlogos de las purinas

Agentes Clorambucilo Cladribina o udarabina Rituximab (estndar o en programa extendido) Alemtuzumab

Anticuerpos monoclonalesb Anlogos de las purinas ms alquilantes

Tabla 7. Combinaciones de alquilantes y anlogos de purinas en el tratamiento de la MW

Estudio Laurencet et al.79 Weber et al.70 Tam et al.82 Tamburini et al.80

Respuesta global (%) 88 84 88 78

Duracin de la respuesta (meses) 36 13 27

| 374 | haematologica/edicin espaola | 2008; 93 (Extra 1)

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Tabla 8. Combinaciones que incluyen rituximab en el tratamiento de la MW

Estudio Weber et al.70 Tam et al.82 Hensel et al. Treon et al.