.7.1. EFECTO DE LOS COADYUVANTES O EXCIPIENTES.

Recordemos que la elaboracin de comprimidos requiere, adems de los principios activos, substancias que facilitan su elaboracin y, muchas veces, su empleo. Es corriente encontrar en una frmula de comprimidos, substancias que desempean funciones especficas, como los diluyentes, que confieren el volumen adecuados al comprimido; los absorbentes, agregados cuando los principios activos son de consistencia lquida, blanda o son delicuescentes; los desintegrantes, que contribuyen a su disgregacin rpida en el fluido gastrointestinal; los aglutinantes, que le permiten lograr una consistencia adecuada, y lubricantes, que evitan la adherencia de los comprimidos a las matrices y punzones de las mquinas de comprimir. Adems, estos ltimos proporcionan la fluidez necesaria a la mezcla de polvos o granulados en las tolvas de alimentacin de las mquinas de comprimir, permitiendo el perfecto llenado de la matriz. y la uniformidad de peso de los comprimidos.

En consecuencia, est gran variedad de substancias que es preciso agregar, pueden alterar, en muchos casos, las caractersticas del proceso de cesin de principios activos desde formas farmacuticas slidas.

1.7.1.1. EFECTO DE LOS DILUYENTES:

Los productos diluyentes se escogen dentro un nmero escaso de productos inertes que pueden proporcionar el volumen de los comprimidos. En la actualidad, el uso de los diluyentes ha cobrado especial importancia en la elaboracin de comprimidos por compresin directa donde el xito de la operacin recae exclusivamente en estos excipientes. Sin embargo, la mayora de las substancias empleadas con esta finalidad poseen varias de las caractersticas de los otros tipos coadyuvantes y su efecto puede, por lo tanto, ser confundido con stos.
Para tener un desempeo satisfactorio en una tableta farmacutica, un diluyente debe ser: Inerte, a fin de no generar ninguna actividad farmacolgica propia Compatible con el principio activo y los dems excipientes utilizados en la formulacin

 No higroscpico, a fin de de que la formulacin no absorba cantidades significativas de humedad del entorno Fcil de compactar y de un tamao de partcula similar al del ingrediente activo No propicio para el desarrollo microbiolgico Adems de ser materiales de relleno, los diluyentes pueden cumplir mltiples funciones. Los excipientes multifuncionales a base de almidn, tales como el almidn de maz parcialmente pregelatinizado Starch 1500 y el excipiente coprocesado de maz StarCap 1500, pueden servir como aglutinantes, disgregantes, fluidificantes, lubricantes y/o materiales de enmascaramiento del sabor. Tambin promueven la flexibilidad de la formulacin al complementar y mejorar la funcionalidad de los dems excipientes.

La lactosa, un agente de amplio uso como agente diluyente, puede no ejercer accin alguna en el proceso de disolucin siempre que se utilice en proporciones adecuadas. En cpsulas de cloranfenicol por ejemplo, a bajas concentraciones no ejerce una accin detectable; si la proporcin llega a un 80%, la velocidad de disolucin se encuentra notablemente disminuida (156). En cambio, en comprimidos de fenobarbital, se ha encontrado que una mayor relacin de lactosa/almidn favorecera, tanto el inicio del proceso de disolucin, como la velocidad de liberacin del frmaco (157).

1.7.1.2. EFECTO DE LOS DESINTEGRANTES.

An cuando la mayora de los investigadores coinciden en que no existe correlacin entre la velocidad de desintegracin y la disolucin, es evidente que una rpida disgregacin del comprimido en sus grnulos constitutivos y posteriormente la disgregacin de stos para la liberacin total del principio activo, es una etapa fundamental en el proceso de disolucin. Un producto desintegrado presenta una mayor superficie de contacto con el liquido de disolucin, favoreciendo este proceso.

Es efectivo que la desintegracin previa del comprimido no es necesaria ya que la disolucin puede efectuarse por simple erosin de la forma farmacutica a partir desde su superficie, pero ste no es el camino ms efectivo. Este mismo mecanismo o el retardo en el proceso de desintegracin permite la modulacin de la liberacin de principios activos en formas farmacuticas slidas, de modo de obtener la programacin de la velocidad de cesin en casos en que se necesite este tipo de accin. Es el caso de los productos de cesin prolongada o programada con el fin de reducir el ritmo de administracin en aquellos frmacos de corta vida

media de eliminacin. Por otro lado, una modulacin de la liberacin tambin permitira evitar efectos dainos' a la mucosa gstrica por parte de algunos frmacos irritantes, impidiendo una liberacin brusca, con una gran concentracin de principio activo en el estmago que pudiera ejercer un efecto irritante a la mucosa.

Roland ( 158) en un intento de correlacionar la desintegracin de comprimidos con la disolucin ha clasificado la morfologa de la disgregacin en 3 categoras:

a) macroganular b) microgranular c) micronizada

La primera corresponde a la disgregacin en agua del comprimido en grnulos que sedimentan rpidamente en el fondo del recipiente durante el ensayo de desintegracin tradicional. Estos grnulos o agregados no se desintegran posteriormente. Este tipo de desintegracin no sera el ms adecuado para obtener una disolucin rpida y puede asegurarse que la biodisponibilidad, en este caso, no ser la ptima.

En la desintegracin microgranular pueden observarse dos caractersticas: aquella disgregacin que origina grnulos que, al caer al fondo del vaso del ensayo, van disgregndose en su recorrido. Es lo que Roland denomina desintegracin microgranular en "cometa". El otro tipo es el de la disgregacin microgranular propiamente tal, en la cual la forma farmacutica se desintegra totalmente antes de caer al fondo del vaso. Estos dos tipos de disgregacin permiten una buena velocidad de disolucin de los principios activos.

La desintegracin denominada micronizada, corresponde a una disgregacin en partculas muy pequeas que le comunica al lquido de disgregacin un aspecto lechoso, de tipo coloidal. Podemos suponer que, al quedar liberado el principio activo en esta forma ultrafina, su velocidad de disolucin ser muy rpida.

En consecuencia, el uso de agentes desintegrantes puede tener una influencia importante dentro de la formulacin, an cuando en sta deber considerarse el conjunto de todos los excipientes y los factores tecnolgicos involucrados.

El efecto de los desintegrantes puede confundirse con el de los diluyentes, ya que es frecuente el empleo de substancias que poseen esta doble accin, como es el caso de los almidones.

La mayora de los agentes desintegrantes ejercen su efecto debido al aumento de volumen con el agua captada al medio lquido que rodea al comprimido. Underwood y Cadwallader (159) han constatado la excelente propiedad del almidn de papas como agente de desintegracin. Jaminet (160) as como Cid y Jaminet (161) han estudiado la influencia de varios agentes desintegrantes en formulaciones de fenobarbital y cido acetilsaliclico, respectivamente. De sus resultas se puede inferir que los almidones poseen una excelente capacidad desintegradora de comprimidos y permiten obtener velocidades de disolucin igualmente ptimas de los principios activos. Levy y cols. (162), han demostrado adems, la influencia de la concentracin del almidn en la velocidad de disolucin de comprimidos de cido saliclico, demostrando el enorme aumento de sta al duplicar el porcentaje de almidn en la formulacin.

En la actualidad existe una amplia variedad de agentes de desintegracin obtenidos por modificaciones de la estructura de productos naturales (almidn) o polimricos. Debido a su alta capacidad de desintegracin, a estos productos se les menciona como "superdesintegrantes".

Entre stos podemos mencionar el Primogel o Explotab (glicolato sdico de almidn de papas): el Avicel (celulosa microcristalina); Poliplasdona XL (polininilpirrolidona reticulada); Ac-Di-Sol ("crosscarmelose"; carboximetilcelulosa reticulada), etc. Estos agentes confieren una notable propiedad desintegrante a los comprimidos (163, 164).

La capacidad de desintegracin de la celulosa microcristalina ha sido atribuida a la penetracin de agua en el comprimido por fuerzas de capilaridad y la subsiguiente ruptura de los enlaces de hidrgeno (165). Sin embargo, algunos investigadores han cuestionado la capacidad desintegradora de la celulosa microcristalina pues parece no favorecer la desintegracin de algunos sistemas directamente compresibles, especialmente por su capacidad de expansin limitada en un medio acuoso (166-169). Por el contrario, sta ejerce una accin favorable en disolucin de la oxitetraciclina (170). Segn Mendell (171), la celulosa microcristalina es til como desintegrante cuando se emplea por lo menos en un 209'o de la formulacin total, conclusin concordante con los resultados obtenidos al emplearla como desintegrante en comprimidos de cido acetilsaliclico (161).

Peronen y cols. (172,173) han descrito recientemente el empleo de polvo de celulosa aglomerada para la elaboracin de comprimidos por compresin directa, reportando excelentes resultados en este sentido y en las caractersticas de desintegracin, favoreciendo la velocidad de la disolucin de los comprimidos.

Un nuevo agente de desintegracin que favorece la disolucin de comprimidos ha sido tambin reportado por Fassihi (174), se trata de un derivado polimrico de agar-acrilamida.

1.7.1.3. EFECTO DE LOS AGENTES AGLUTINANTES.

Los agentes aglutinantes se emplean especialmente en la elaboracin de granulados para comprimir o encapsular. La utilizacin de estos coadyuvantes en los comprimidos obedece a la necesidad de impartir cierta resistencia mecnica a esta forma farmacutica de modo que pueda resistir las manipulaciones posteriores a la compresin. En la elaboracin de cpsulas, la finalidad principal es la de densificar los polvos y facilitar su flujo bajo la forma de granulado. En ambos casos puede suponerse que la adicin de aglutinantes puede ejercer una notoria influencia en las caractersticas de desintegracin y disolucin de los comprimidos, ya que la mayora de las substancias empleadas con este fin tienen caractersticas antidesintegrantes.

Yen (168), as como tambin Jacob y Plein (175), han encontrado que con cantidades elevadas de gelatina se puede disminuir la velocidad de disolucin de frmacos. Estos autores atribuyen este efecto a la probable formacin de una pelcula alrededor de las partculas, lo que impedira una rpida difusin del principio activo. A esta misma conclusin llegan Esobobo y Pilpel (176) al emplear gelatina en comprimidos de tetraciclina.

Jaminet y colaboradores (160), encuentran diferencias en el comportamiento del Fannagel A y el Farmagel B demostrando una mejor accin del segundo en formulaciones de fenobarbital. Otros investigadores informan acerca de las caractersticas favorables de la gelatina en las caractersticas de disgregacin y disolucin de comprimidos (177). Al parecer, el comportamiento de la gelatina estara relacionado con las caractersticas fisicoqumicas del principio activo y el tipo de gelatina (aninica o catinica), de acuerdo a los resultados de Jaminet.

La polivinilpirrolidona (PVP), otro agente granulante de gran empleo en la elaboracin de comprimidos, en cambio, no parece poseer esta accin retardadora de la disolucin. al ser empleada como aglutinante por va hmeda, lo cual puede presentar una gran ventaja sobre los otros agentes de granulacin (178). Comprimidos de prednisona preparados por va hmeda en los cuales se emplearon varias soluciones granulantes han demostrado la ventaja de la PVP sobre la soluciones de gelatina y de engrudo de almidn (179).

Otros agentes de granulacin de empleo en la industria lo constituyen la goma arbiga y el engrudo de almidn. Marlowe y Shangraw (180) han demostrado que estos dos coadyuvantes originan buena cintica de disolucin, sobre todo cuando se comparan con otros derivados celulsicos como la etilcelulosa.

Un hecho interesante que se ha encontrado es que, agentes aglutinantes de viscosidad elevada son capaces de retardar en forma ms acentuada la velocidad de disolucin de ciertos frmacos, que aquellos aglutinantes de baja viscosidad (181).

1.7.1.4. EFECTO DE LOS LUBRICANTES.

Los agentes lubricantes empleados en la preparacin de los comprimidos y cpsulas con la finalidad de mejorar la fluidez de los granulados y polvos e impedir la adhesin a los punzones de las mquinas de comprimir son, a menudo, productos hidrofbicos que en porcentajes elevados impiden la humectacin de las partculas y retardan la velocidad de disolucin.

Uno de los agentes de lubricacin ms utilizado es el estearato de magnesio, el cual puede producir verdaderas catstrofe biofarmacuticas al impedir la disolucin de muchos principios activos. Nuestra experiencia nos indica que en de las cpsulas cloranfenicol, por ejemplo, el estearato de magnesio produce una baja sustancial de la velocidad de disolucin de este antibitico. Levy y Gumtow (182) manifiestan que el estearato de magnesio ejerce un efecto negativo en la disolucin de comprimidos de cido saliclico. A la misma conclusin llegan Ahmed y Enever al utilizar este lubricante en comprimidos de sulfadiazina (183).

Finholt y colaboradores (184), concluyen que los lubricantes tales como el cido esterico, el estearato de magnesio y laurilsulfato de sodio, no afectan la velocidad de disolucin del fenobarbital siempre que en la formulacin total no sean empleados en proporcin superior al 1 %.

Por otra parte, Cid y Jaminet (185), en un estudio sobre una serie de lubricantes grasos concluyen que el efecto sobre la velocidad de disolucin de comprimidos de aspirina era negativa. Adems, este efecto estara relacionado directamente con la viscosidad del lubricante. As, los lubricantes grasos de baja viscosidad provocan un retardo ms acentuado que el producido por los lubricantes de alta viscosidad. Cuando se agregan los lubricantes a una formulacin de comprimidos, estos recubren los grnulos formando una fina pelcula alrededor de ellos (186). Si se considera que durante el proceso de compresin se produce una elevada temperatura, que puede sobrepasar el punto de fusin del excipiente graso, ste se distribuira sobre las partculas durante la compresin en forma de una pelcula continua cuando el lubricante es de baja viscosidad. En cambio se depositara en forma de pelcula discontinua cuando el lubricante es de viscosidad elevada y, por lo tanto, habra mayor posibilidad que quedaran puntos para ser atacados por el lquido de disolucin.

1.7.1.5. EFECTO DE LOS AGENTES TENSIOACTIVOS.

Los agentes tensioactivos no son coadyuvantes propiamente tales pero se suelen emplear en las formulaciones farmacuticas, especialmente slidas, con el fin de aumentar su desintegracin y la disolucin de los principio activos. El efecto, corno se ha descrito en la primera parte de este libro se debe a la mejor humectacin de las partculas slidas provocadas por la disminucin del ngulo del contacto entre el agua y slido, por los agentes tensioactivos.

Roland (158), al estudiar el efecto de dichos agentes tensioactivos en la velocidad de disolucin del triamtereno, ha observado que el polisobato 80 y, particularmente el laurilsulfato de sodio, ejercen un efecto nefasto sobre el tiempo de desintegracin de estos comprimidos as como en la disolucin del principio activo.

Sin embargo, la mayora de los investigadores en este campo han encontrado ms efectos beneficiosos que negativos en el empleo de los agentes tensioactivos (187-189). Levy y cols. (182) as como Heng y cols. (190), han reportado el efecto benfico del polisorbato 80 en comprimidos de fenacetina y de sulfaguanidina, respectivamente.

Duchene y cols. (191, 192), han estudiado una serie de tensioactivos correspondientes a teres de alcoholes de alto peso molecular y de polietilenglicoles (Brijs) y de steres de cidos grasos con polietilenglicoles (Myrj) sobre la velocidad de disolucin de comprimidos de sulfanilamida. Comprueban que, si bien los tensioactivos de bajo balance hidrfilo-lipfilo disminuyen la velocidad de disolucin del principio activo, los tensioactivos con alto balance hidrfilo-lipfilo, cualquiera sea su concentracin, no tienen gran influencia en la velocidad de disolucin del frmaco.