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Copyright ®2008 Prous Science Drugs of Today 2008, Vol. XX, Supl. X CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE

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Drugs of Today 2008, Vol. XX, Supl. X

CONSENSO LATINOAMERICANO

SOBRE EL ASMA DE DIFÍCI L CONTROL

Actualización 2008

Drugs of Today 2008, Vol. XX, Supl. X CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE EL ASMA DE DIFÍCI L
Indexed in MEDLINE ® , ISI ® SciSearch, Research Alert and Current Contents/Clinical Medicine ;

Indexed in MEDLINE ® , ISI ® SciSearch, Research Alert and Current Contents/Clinical Medicine; EMBASE/Excerpta Medica; Biosciences Information Service Biological Abstracts; and Chemical Abstracts.

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J. Fleischer

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L.A. Sorbera

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R. Mannhold (Germany)

M. Neuman (France)

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M. Nikolova (Bulgaria)

M. Nógradi (Hungary)

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A.S. Tarnawski (USA)

Y.-Q. Xiong (USA)

M.B.H. Youdim (Israel)

Drugs of Today is a peer-review journal

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COORDINADORES

Hugo Eduardo Neffen Jefe de la Unidad de Medicina Respiratoria, Hospital de Niños Orlando Allassia. Santa Fe, Argentina

Carlos Tálamo Profesor Asociado Cátedra de Neumonología y Cirugía de Tórax, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela

Dirceu Solé Profesor Titular Alergia, Inmunología Clínica y Reumatología, Departamento de Pediatría Universidad Federal de São Paulo. São Paulo, Brasil

Daniel Colodenco Jefe de Alergia e Inmunología Hospital María Ferrer; Presidente Electo Asociación Argentina de Medicina Respiratoria; Director Asociado Carrera de Especialistas en Neumonología UBA. Buenos Aires, Argentina

Rodolfo José Dennis Verano Fundación Cardioinfantil, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia

PARTICIPANTES

Juan Manuel Rodríguez Barillas Jefe del Departamento de Neumología Hospital Herrera Llerandi, AMEDESGUA. Ciudad de Guatemala, Guatemala

Roberto Stirbulov Irmandade de Santa Casa de Misericórdia de São Paulo São Paulo, Brasil

Elizabeth García Gómez Jefe de la Sección de Alergia Pediátrica Fundación Santa Fe de Bogotá. Bogotá, Colombia

Ignacio Ortiz Aldana Director General Alergo-Asma de México. México

Mario Sánchez Borges Centro Médico-Docente La Trinidad y Clínica El Ávila. Caracas, Venezuela

Rosario Pérez Chavira Médica Neumóloga, Especialista en Asma, Adscrita al Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias

Emilio Pizzichini Profesor de Medicina Respiratoria Jefe del Asthma and Airway Inflammation Centre (NUPAIVA) Universidade Federal de Santa Catarina Florianópolis, Brasil

Ricardo Sepúlveda M. Facultad de Medicina, Universidad de Chile Jefe de Servicio MQ Respiratorio Instituto Nacional del Tórax. Santiago de Chile, Chile

Ana Balanzat Sección de Neumonología Infantil Departamento de Pediatría Hospital de Clínicas José de San Martín Universidad de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina

Agustín Acuña Izcaray Profesor de la Cátedra de Neumonología y Cirugía de Tórax, Hospital Universitario de Caracas, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela

CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE EL ASMA DE DIFÍCIL CONTROL Actualización 2008

Vol. XX, Supl. XX

Junio 2008

ÍNDICE

Introducción

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Epidemiología e impacto socioeconómico del asma

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. Definición del asma de difícil control

Fisiopatología del asma

. Estrategia para el diagnóstico del asma de difícil control

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Diagnóstico del asma de difícil control

 

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Algoritmo diagnóstico del asma de difícil control Tratamiento del asma de difícil control

 

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Anexo: grados de evidencia

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Drugs of Today 2008; XXX(Supl. XXX ): ?-??.

Copyright © 2008 PROUS SCIENCE CCC: 1699-3993/2008

CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE EL ASMA DE DIFÍCIL CONTROL Actualización 2008

Introducción De acuerdo con las guías vigentes para su diagnóstico y tratamiento, el asma puede ser definida como un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias que se acompaña de obstrucción variable del flujo de aire e hiperreactividad bronquial, y que mejora espontáneamente o por acción del tratamiento (Fig. 1). El asma, que es un sín- drome más que una enfermedad (1), suele responder al tratamiento con corticosteroides inhalados (con o sin la adición de agonistas β de acción prolongada u otros medicamen- tos), sobre todo si este tratamiento sigue las indicaciones de las guías internacionales. Se entiende por respuesta exitosa al tratamiento la ausencia de síntomas con una función pul- monar normal. Si bien es cierto lo anterior,

también lo es que, en un número importante

de pacientes que reciben un tratamiento ade-

cuado, los síntomas persisten o la función pulmonar es anormal; incluso hay pacientes

en los que no se consigue controlar el asma

a pesar de recibir fármacos adecuados a

dosis elevadas. Los casos de asma de difícil

control (ADC) son el objetivo de la realización del presente consenso. Ya existen guías de práctica clínica y consensos con esta finali- dad (2-5), por lo que es necesario remar- car que el objetivo de este documento es su revisión y adaptación a las realidades regionales, así como su actualización ante

la aparición en nuestros países de nuevas

alternativas terapéuticas. El asma de difícil control recibe muchos nombres, como asma severa, grave, difícil,

recibe muchos nombres, como asma severa, grave, difícil, Fig. 1. Mecanismos implícitos en la definición del
recibe muchos nombres, como asma severa, grave, difícil, Fig. 1. Mecanismos implícitos en la definición del
recibe muchos nombres, como asma severa, grave, difícil, Fig. 1. Mecanismos implícitos en la definición del
recibe muchos nombres, como asma severa, grave, difícil, Fig. 1. Mecanismos implícitos en la definición del

Fig. 1. Mecanismos implícitos en la definición del asma.

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Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

refractaria, inestable, de riesgo mortal o vital, resistente a corticosteroides o depen- diente de corticosteroides, entre otros. Se han descrito diferentes fenotipos de ADC (1, 4, 6-8), los cuales se citan a continuación:

Asma lábil tipo I. Asma con una variabilidad

diaria del flujo espiratorio máximo superior

al 40% durante más del 50% del tiempo por

al menos 150 días, pese a estar utilizando corticosteroides inhalados a dosis máximas

(1.500 microgramos [µg] de beclometasona

o equivalente). Algunas crisis pueden desa- rrollarse en menos de tres horas.

Asma lábil tipo II. Asma aparentemente bien controlada, pero que presenta exacer- baciones agudas súbitas que se instalan en menos de tres horas sin desencade- nante aparente (9).

Asma resistente (insensible) a los corticos- teroides. Es aquella en que el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF 1 ) no mejora más del 15% después de 15 días de tratamiento con 40 miligramos por día (mg/d) de prednisona y otros 15 días con el doble de la dosis (grado de evi- dencia C). Esta prueba de respuesta a los corticosteroides, conocida como prueba de Brompton, debe realizarse en los pacien- tes que no logren un control adecuado con dosis máximas de corticosteroides inhalados. La resistencia a estos fárma- cos se debe, entre otras causas, a que no pueden acceder con facilidad a las zonas de inflamación bronquial, generalmente en las pequeñas vías respiratorias.

Asma dependiente de corticosteroides o corticodependiente. Es aquella que sólo se logra controlar con dosis medias y altas de corticosteroides sistémicos, con los consi- guientes efectos adversos.

Asma casi mortal. Episodio agudo de asma que obliga a ingresar al paciente a una unidad de cuidados intensivos.

De lo anterior se desprende la dificultad que existe para encontrar una definición que

pueda satisfacer las expectativas de todos los especialistas dedicados a este tema.

Epidemiología e impacto socioeconómico del asma El asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en todo el mundo:

afecta aproximadamente a 300 millones de personas y su prevalencia ha aumentado en algunos países y permanecido estable en otros (GINA, 2006). Recientemente, el estudio ISAAC (International Study of Asth- ma and Allergies in Childhood) documentó, entre 1996 y 2003, un aumento anual en la prevalencia mundial promedio del asma en los adolescentes del 0,06% (13,3 a 13,7%) y del 0,13% (10,7 a 11,6%) entre escolares de 6 y 7 años de edad (10). Por otro lado, el patrón de aumento fue distinto en diferentes partes del mundo. En América Latina, los valores observados fueron un 0,32% por año (16,5 a 18,8%) entre los adolescentes y un 0,07% por año (19,9 a 21,4%) entre los escolares de menor edad (10). Esos datos son más escasos en los adultos. Por otra parte, según la Encuesta sobre Salud Respiratoria de la Comunidad Europea, la prevalencia promedio del asma en individuos con edad entre los 22 y 40 años fue del 4,5% (11). Si bien se desco- noce la prevalencia real de las formas gra- ves de asma, se estima que entre el 5 y el 10% de los pacientes asmáticos permane- cerán sintomáticos a pesar del tratamiento máximo recomendado (broncodilatador y corticosteroide inhalado) (12). Además, ese grupo de pacientes es responsable de hasta un 50% de los costos totales de salud debi- do a las hospitalizaciones, el uso de servi- cios de emergencia y las visitas no progra- madas al médico (12). La prevalencia elevada del asma implica una serie de problemas adicionales, como las limitaciones relacionadas con la atención médica y los medicamentos básicos en paí- ses con escasos recursos económicos, la disminución de la calidad de vida de los

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pacientes, el mayor uso de los servicios de salud pública, los costos elevados del manejo de la salud, el alto ausentismo esco- lar y profesional, y el aumento de la tasa de mortalidad (13). Los costos directos e indi- rectos del asma involucran al paciente, las instituciones sanitarias, las autoridades gubernamentales, las compañías asegura- doras de salud, los proveedores y, evidente- mente, la sociedad en general. En términos de carga social, se estima en aproximada- mente tres millones la cantidad de días de trabajo perdidos debido al asma en forma anual en Estados Unidos (14), 1,3 millones en Canadá (15) y 400.000 en Australia (16). Otros estudios demuestran que los jóvenes asmáticos presentan más tendencia al desempleo y mayores problemas para man- tener el empleo (17). Los niños asmáticos tienen mayor limitación en sus actividades y presentan un mayor ausentismo escolar (18). Todos esos factores hacen del asma una enfermedad de alto impacto socioeco- nómico y es el motivo de la necesidad de analizar dichos factores, principalmente en América Latina (19, 20). Además, se estima que el asma es responsable de 250.000 muertes por año (21). Algunas de las organizaciones más importantes, como la Organización Mundial de la Salud, la Global Initiative for Asthma (GINA) y la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, establecieron diferentes propuestas para una mejor atención de los pacientes con asma, que también pueden ser beneficiosas para los portadores de ADC. Algunas de esas propuestas son identificar los factores ambientales que intensifican la morbilidad, adaptar las recomendaciones internaciona- les de diagnóstico y tratamiento a las nece- sidades de cada país, asegurar medidas terapéuticas óptimas y fomentar la investi- gación en áreas prioritarias, como la etiolo- gía y los programas de tratamiento. Los pacientes clasificados como graves por lo general mejoran con el tratamiento adecuado, pero algunos son portadores de

ADC y presentan un riesgo elevado de com- plicaciones graves y de óbito. Es imposible conocer la prevalencia exacta de esa varie- dad de asma, debido a la falta de una defi- nición uniforme. No obstante, existen indica- dores que demuestran el aumento del asma, no solamente en términos de preva- lencia, sino también a través del crecimien- to de los recursos económicos utilizados y de la mortalidad demostrada en algunos países. El estudio AIRLA (Asthma Insights and Reality in Latin America) determinó las características del asma en América Latina y demostró que del 5 al 15% de los pacientes sufren síntomas graves, y que del 40 al 77% necesitan atención en un centro hospitalario (22). Las publicaciones disponibles señalan que el 5% de la población asmática tiene posi- bilidades de presentar ADC (6, 12, 23-29). El estudio TENOR (The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens), que fue diseñado para permitir una mejor comprensión de la historia natural del asma grave o de difícil control en pacientes mayores de 6 años de edad (30), demostró después de dos años de seguimiento que el 83% de los pacientes hospitalizados no estaba controlado y que tuvo significativamente más pérdida de días de escuela/trabajo, concurrió más a los cen- tros de salud y tuvo un costo directo anual que fue 2,5 veces mayor que el de los que estaban controlados (31); además, presentó una mayor tendencia a exacerbaciones agu- das graves (32). El estudio ENFUMOSA (European Net- work For Understanding Mechanisms of Severe Asthma) fue ideado para identificar los distintos fenotipos del asma severa o de difícil control en pacientes oriundos de nueve países de Europa, y para verificar la mayor prevalencia entre mujeres, el predo- minio de inflamación neutrofílica, la eviden- cia de liberación continuada de mediadores y los índices menores de atopia (33). En una evaluación posterior esos pacientes docu- mentarán tener mayores problemas relacio- nados con la actividad laboral, y corrobora-

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rán la menor asociación con la historia per- sonal y familiar de atopia (34). Por lo tanto, se concluye que el asma es una enfermedad de gran impacto debido a la alta prevalencia, el compromiso de la cali- dad de vida, los costos médicos directos y los costos sociales indirectos. Los principa- les costos directos del asma se asocian directamente a la falta de control, que impli- ca exacerbaciones con hospitalización, emergencia y visitas no programadas; exis- te una relación directa entre la gravedad de la enfermedad y los costos asociados. Por último, es necesario realizar estudios eco- nómicos sobre las diferentes estrategias de intervención en el asma (particularmente en ADC) que puedan ayudar a aclarar los aspectos económicos de la salud que están relacionados con esa enfermedad.

Fisiopatología del asma La inflamación de la mucosa bronquial en el asma es un fenómeno complejo en el que participan diferentes células inflamato- rias, como los eosinófilos, los linfocitos T, los mastocitos, los neutrófilos y los macrófagos,

así como las células nativas de la mucosa (células epiteliales, fibroblastos, células glandulares y células musculares) y los mediadores, como las citocinas y las qui- miocinas (Fig. 2) (35). Son varios los patro- nes inflamatorios presentes en el asma y en parte suelen ser la justificación para las dife- rencias de las respuestas a los diferentes esquemas terapéuticos. La exposición de un paciente sensible a determinados alérge- nos desencadena la respuesta asmática inmediata, la cual se caracteriza principal- mente por broncoconstricción, que es la consecuencia de la liberación de mediado- res que se encuentran en los mastocitos (histamina, leucotrienos y prostaglandinas). Seis a ocho horas después de esa respues- ta asmática inmediata, hasta el 50% de los pacientes asmáticos alérgicos presentan una respuesta asmática tardía, que es el resultado de la liberación de sustancias proinflamatorias por parte de los eosinófilos y otras células inflamatorias. Se cree que la respuesta tardía está relacionada con el desarrollo de los síntomas persistentes del asma (36).

relacionada con el desarrollo de los síntomas persistentes del asma (36). Fig. 2. Bases fisiopatológicas del

Fig. 2. Bases fisiopatológicas del asma.

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

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Los especialistas afirman que la atopia y la alergia son los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de asma, principalmente en los niños (37). La exposi- ción a los alérgenos ambientales inhalados es uno de los factores desencadenantes más frecuentes de los síntomas en los pacientes asmáticos. Los individuos con predisposición genética (atópica) producen anticuerpos de la clase inmunoglobulina E (IgE) al ser expuestos a alérgenos de áca- ros, cucarachas, polen, hongos y productos de la descamación de la piel de los anima- les domésticos, que se unen por medio del dominio constante C ε3 de la cadena pesada de la inmunoglobulina E a los receptores de alta afinidad para las inmunoglobulinas E (FcεRI), los cuales están presentes en la membrana de los mastocitos y de los basó- filos (Fig. 3) (38). La producción de inmuno- globulina E específica necesita de la partici- pación de una señal de las citocinas IL-4 e IL-13, que son producidas por los linfocitos TH2 (señal 1), y de otra señal derivada de la interacción entre una molécula CD40 de los linfocitos B y su ligando CD40L de los linfo- citos T (señal 2) (Fig. 4) (39). Más reciente- mente, se estudió el papel de las células T reguladoras y su participación en el control de la tolerancia natural, que parece estar reducida en las personas atópicas (40, 41).

Un estudio reciente documentó la parti- cipación de las citocinas inmunorregulado- ras de la familia de la IL-17, como la IL-25, en la regulación de la inflamación alérgica y la hiperreactividad de las vías aéreas. El bloqueo de la IL-25 por parte de anticuerpos monoclonales redujo la producción de IL-5 e IL-13, de la infiltración de eosinófilos, de la hiperplasia de las células caliciformes y de la secreción de IgE; también previno la hipe- rreactividad de las vías aéreas (42). Además de éstas, la IL-9 parece estar involucrada en la diferenciación de las células B de memo- ria, que a su vez están involucradas en la producción de IgE y en las enfermedades alérgicas con patrón Th2 de respuesta, como el asma (43). El factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α) es una citocina pleiotrópica y tiene su rol principal en la inmunidad normal, que cum- ple en el marco de la inmunidad innata, en la defensa frente a la invasión de microor- ganismos. En esa circunstancia, su principal fuente son los macrófagos, que la producen ante la activación por medio de los lipopoli- sacáridos bacterianos de los receptores de tipo toll (cospel). Otras células muestran capacidad de producir factor de necrosis tumoral alfa: mastocitos, eosinófilos, neutró- filos (células polimorfonucleares [PMN]), monocitos, linfocitos CD4+, fibroblastos, y

[PMN]), monocitos, linfocitos CD4+, fibroblastos, y Fig. 3. Interacción de la inmunoglobulina E (IgE) y el

Fig. 3. Interacción de la inmunoglobulina E (IgE) y el receptor Fc εRI de alta afinidad.

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Señal 1

Señal 2

Transcripción de ARNm ε Activación de células B y recombinación de la línea germinal de
Transcripción
de ARNm ε
Activación de células B
y recombinación
de la línea germinal
de switch
Célula B
Célula T
IL-4
IL-13
CD40
CD40L
IgM
IgE

T H 2

Basófilo

Ocupación de CD40 (y otras moléculas coestimuladoras) a través de asociación física

Mastocito

Fig. 4. Inicio de la síntesis de inmunoglobulina E (IgE).

células epiteliales, dendríticas y del múscu- lo liso bronquial. La interacción de factor de necrosis tumoral alfa con el receptor especí- fico favorece la transcripción de varias cito- cinas importantes en el proceso inflamato- rio: IL-1B, IL-6, IL-8 y factor de necrosis tumoral alfa. En asma grave y refractaria se han observado mayores niveles de factor de necrosis tumoral alfa en comparación con asma leve o controlable. Actualmente se cree que la falta de tra- tamiento del proceso inflamatorio crónico de las vías respiratorias en los casos de asma promueve un conjunto de modificaciones tisulares permanentes, conocidas como remodelado bronquial, que se caracteriza por el aumento del espesor de la membrana basal reticular debido a depósito de coláge- no, hipertrofia e hiperplasia del músculo liso, neoformación vascular, hipersecreción mucosa e hiperplasia de las células calici- formes. Todas esas alteraciones aumentan el espesor de las paredes de las vías respi- ratorias (con la consiguiente disminución de su calibre y distensibilidad) y la resistencia al flujo aéreo. Esos fenómenos formarán una obstrucción permanente de las vías res- piratorias, con aumento de la respuesta

bronquial y reducción acelerada de la fun- ción pulmonar (44, 45). Algunos autores afir- man que los factores fibrogénicos derivados de las células inflamatorias, como el factor transformador de crecimiento beta (TGF- β), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y

el factor de crecimiento insulínico (IGF), par-

ticipan del remodelado de las vías respirato-

rias, que está modulado por el equilibrio entre las enzimas metaloproteasas (MMP-9)

y sus inhibidores (TIMP-1) (46). Las eviden-

cias indican que el remodelado es un com- ponente importante del asma, como es posi- ble deducir a partir de su presencia en pacientes asmáticos, independientemente de su grado de gravedad (47). La asociación entre asma y alergia se conoce desde hace muchos años, y la sen- sibilización a los alérgenos domésticos es un factor de riesgo para el asma persistente (48). Ya se ha demostrado la correlación entre la concentración sérica de IgE, el asma y la hiperrespuesta bronquial (49-52). El aumento de los niveles de IgE y la sensi- bilización alérgica están relacionados con sibilancias persistentes en los niños (53-55).

Estudios realizados en Colombia demos- traron que el 68,5% de los pacientes asmá-

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

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ticos presenta una concentración de IgE total superior a 100 KU/l. Además, el

52,2% de los pacientes que participaron en

la investigación presentó resultados positi-

vos para Dermatophagoides pteronyssinus y el 27,7%, para alérgenos de cucarachas. Los pacientes que consultaban a menudo

el servicio de emergencias tenían concen-

traciones de IgE significativamente más

altas (56). La frecuente asociación entre el asma

y otras enfermedades atópicas, como la

rinitis alérgica y la dermatitis atópica, tam- bién ha sido demostrada claramente (57, 58). Diversos estudios demostraron una asociación directa entre las concentraciones elevadas de IgE y la disminución de la fun- ción pulmonar en los pacientes asmáticos (59-61). Por último, el número de pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata positivas para alérgenos inhalatorios está relacionado con el grado de respuesta bron- quial de los pacientes asmáticos (62). El asma, como otras enfermedades de alta prevalencia, posee una demostrada base poligénica. La base genética del asma es compleja y no es atribuible a la expresión de un solo gen, sino que múltiples genes han sido involucrados en sus expresiones fenotí- picas. Diversos polimorfismos han sido rela- cionados con la gravedad del asma (63), entre los que se incluyen el gen de la IL-4 en la región 5q31 –cuyo alelo IL4*-589T está relacionado con el asma fatal y casi fatal (64)–, y el gen de la metaloproteasa, ADAM- 33, en la región 20p13, que está probable- mente relacionado con el remodelado de las vías respiratorias (65).

Todavía no se ha determinado si el asma grave está relacionada con la misma fisio- patología que las formas más leves, ni cuál sería la función exacta de las diferentes células o mediadores de la inflamación y del remodelado bronquial en las distintas for- mas de asma. Los pacientes con mayor concentración de eosinófilos en la mucosa de las vías respiratorias presentan fibrosis

subepitelial y un aumento de los mastocitos

y de las células que expresan factor trans-

formador de crecimiento beta (66). Ya se ha sugerido que la presencia de eosinófilos y linfocitos T activados en pacientes portado-

res de ADC, a pesar del tratamiento antiin- flamatorio, puede indicar resistencia al trata- miento. Los pacientes con resistencia al tratamiento presentan un aumento del número de eosinófilos y de los niveles de proteína catiónica en el esputo inducido (67), así como un aumento de los neutrófilos

y de la IL-8 en el esputo espontáneo (68).

Una inflamación eosinofílica más intensa y con mayor expresión de los mediadores, con fibrosis subepitelial y aumento de los neu-

trófilos, puede indicar un proceso inflamato- rio diferente. Los eosinófilos, las células T activadas, la IL-5, la IL-11, el factor transfor- mador de crecimiento beta, la eotaxina, el aumento de los niveles de óxido nítrico exhalado, la presencia de proteína catiónica eosinofílica en suero y en el esputo inducido

y el LTE4 urinario son hallazgos que están

relacionados con la gravedad de la enfer- medad. Todavía no se sabe si la respuesta inflamatoria eosinofílica en los pacientes con asma fatal tiene distribución uniforme en las vías aéreas de calibre grande y pequeño, o si es mayor en las vías aéreas proximales; tampoco está claro si la inflama- ción tiene algún aspecto diferente en los pacientes con ADC (69). El infiltrado inflamatorio eosinofílico de la submucosa es similar en pacientes con asma sensible o resistente a los corticoste- roides, pero en estos últimos, el tratamiento con corticosteroides no reduce la cantidad de eosinófilos, no suprime la expresión de IL-4 e IL-5, y no inhibe la proliferación de lin- focitos T periféricos in vitro (70). La produc- ción y supervivencia de los eosinófilos está controlada por los genes de las citocinas involucradas en esta regulación (IL-3, IL-5, GM-CSF, sus respectivos amplificadores y receptores). Un estudio reciente documentó el polimorfismo del gen relacionado con la

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Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

IL-5 (IL-5 C-746T) como capaz de influen- ciar el resultado atópico producto de la inte- racción entre genes. No hubo asociación con los genes reguladores de la IL-3 y el GM-CSF (71). No obstante, los pacientes con asma grave en tratamiento con corticosteroides a largo plazo no presentaron eosinofilia signifi- cativa, pero sí un aumento del recuento de neutrófilos (72). La inflamación neutrofílica también ha sido observada en las exacerba- ciones agudas del asma y en el asma fatal de aparición súbita (73). Estudios in vitro documentaron la expresión de receptores de alta afinidad para la IgE en la superficie de neutrófilos de los individuos asmáticos ató- picos. La unión de la IgE a esos receptores induce la activación del sistema mitocon- drial, lo que provoca la reducción de la apoptosis de esas células y contribuye a la inflamación neutrofílica presente en el asma atópica (74). Tal vez ese aumento del recuento de neutrófilos en pacientes con asma grave refleja la acción del tratamiento con corti- costeroides, por la inhibición de la apoptosis de esas células, aunque no se sabe si ese hecho desempeña algún papel en la fisiopa- tología de la enfermedad (75). Por otro lado, los pacientes con ADC, incluso en trata- miento con corticosteroides por vía oral, pre-

sentan un aumento persistente de los nive- les de óxido nítrico exhalado (76). Incluso cuando el fenotipo clínico domi- nante en el asma grave tiende a no ser alér- gico (33), existen trabajos que relacionan la IgE total con una hiperrespuesta bronquial en el asma grave o de difícil tratamiento (Fig. 5) (52, 55). En pacientes con asma grave, la producción local de IgE puede ser más rele- vante que la concentración de IgE circulante, dado que estudios anatomopatológicos de tejido pulmonar demostraron que el asma fatal está asociada con concentraciones ele- vadas del receptor Fc εRI en la lámina propia (77). En un estudio realizado en niños y adul- tos asmáticos, las concentraciones séricas de IgE eran significativamente más altas en los niños con asma grave que en los niños portadores de asma de intensidad leve a moderada. Sin embargo, los adolescentes y adultos no presentan esa correlación entre la intensidad del asma y las concentraciones de IgE (52). Puede ser que los resultados en adultos se deban al hecho de que muchos de esos pacientes presentan asma no alérgi- ca o intrínseca (5, 6).

Definición del asma de difícil control En la Tabla 1 se detallan los niveles de control del asma de acuerdo con las directri- ces GINA (5).

control del asma de acuerdo con las directri- ces GINA (5). Fig. 5. La hiperreactividad de
control del asma de acuerdo con las directri- ces GINA (5). Fig. 5. La hiperreactividad de
control del asma de acuerdo con las directri- ces GINA (5). Fig. 5. La hiperreactividad de
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control del asma de acuerdo con las directri- ces GINA (5). Fig. 5. La hiperreactividad de

Fig. 5. La hiperreactividad de las vías respiratorias se relaciona con las concentraciones de inmunoglobulina E (IgE) libre.

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

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Tabla 1. Niveles de control del asma.

Características

Asma controlada (todas las siguientes)

Asma parcialmente controlada (cualquier medición presente en alguna semana)

Asma no controlada

Síntomas diurnos

Ninguno (dos veces o menos por semana)

Más de dos veces por semana

Tres o más características de asma parcialmente controlada presentes en alguna semana

Limitación de las actividades

Ninguna

Alguna

Síntomas nocturnos/Se despierta por los síntomas

Ninguno

Alguno

Necesidad de medicamento para aliviar los síntomas/Tratamiento de rescate

Ninguno (dos veces o menos por semana)

Más de dos veces por semana

Función pulmonar (PEF o VEF 1 )*

Normal

< 80% del esperado o del mejor del paciente (si se conoce)

Exacerbaciones

Ninguna

Una o más por año**

Una en alguna semana ***

VEF 1 : volumen espiratorio forzado en el primer segundo; PEF: flujo espiratorio pico. * La función pulmonar no es una prueba confiable para niños de cinco años de edad o menos. ** La presencia de alguna exacerbación debe sugerir la revisión del tratamiento de mantenimiento para asegurar que es el adecuado. *** Por definición, una exacerbación en alguna semana indica que durante esa semana el asma no estuvo controlada.

Nótese que para considerar que el asma está controlada deben estar presentes todas las características descritas en la Tabla 1. Los consensos internacionales, por su parte, definen generalmente a ADC como aquella forma de asma que se encuentra insu- ficientemente controlada pese a la adopción de una estrategia terapéutica apropiada y ajustada al nivel de gravedad clínica (2-5, 78). En la Tabla 2 se muestran algunas definicio- nes de ADC adoptadas por consensos ante- riores. El grupo de Consenso Latinoamericano para el Asma de Difícil Control propone la siguiente definición: Asma insuficientemente controlada a pesar de una estrategia tera- péutica apropiada, ajustada al nivel de gra- vedad clínica (> Nivel 4 de GINA), indicada por un especialista y de al menos seis meses de duración.

Estrategia para el diagnóstico del asma de difícil control El diagnóstico correcto del ADC gene- ralmente se emite cuando falla la respuesta

al tratamiento apropiado y ajustado al grado de gravedad clínica. Sin embargo, muchas enfermedades pueden simular el ADC y otras pueden exacerbarla. Por este motivo, para garantizar un diagnóstico correcto se deben cumplir determinados requisitos (evaluaciones sistemáticas) que confirmen el diagnóstico de asma y descarten otras patologías.

Prerrequisito 1: Confirmar el diagnósti- co de asma. Se debe evaluar la limita- ción al flujo aéreo mediante espirometría (VEF 1 , VEF 1 /CVF), curva flujo-volumen, PEF y pruebas de broncoprovocación cuando sea necesario. En los niños menores de 5 años de edad, quienes no son capaces de realizar la espirometría, podría ser de utilidad la medición de resistencia de la vía aérea. Los volúme- nes pulmonares y la capacidad de difu- sión del monóxido de carbono ayudan a identificar otros diagnósticos. Los pacien- tes asmáticos pueden tener la capacidad de difusión del monóxido de carbono ele-

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Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

Tabla 2. Definiciones de asma de difícil control.

Definición

Grupo, consenso o normativa

Asma mal controlada, con síntomas crónicos, exacerbaciones episódicas, obstrucción aérea persistente o variable y necesidad permanente de agonistas β 2 a pesar de recibir corticosteroides inhalados a las dosis recomendadas.

Pacientes que precisan altas dosis de medicamentos para mantener un control adecuado y presentan persistencia de síntomas, exacerbaciones u obstrucción de las vías respiratorias a pesar de usar altas dosis de medicamentos.

Asma que no responde adecuadamente al tratamiento habitual; de ahí que también se la conozca como “asma refractaria”. Se desconocen las causas de su existencia.

Asma insuficientemente (o mal) controlada a pesar de una estrategia terapéutica apropiada y ajustada a la gravedad clínica.

Pacientes que permanecen siendo difíciles de controlar a pesar de una exhaustiva reevaluación del diagnostico, del seguimiento del tratamiento y de un periodo de observación de al menos 6 meses por un especialista.

European Respiratory Society Task Force:

Difficult/Therapy-Resistant asthma, 1999 (6)

Proceedings of the American Thoracic Society Workshop of Refractory Asthma, 2000 (3)

Grupo Español para el Manejo del Asma. Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA). 2003. http://www.gemasma. com

SEPAR: Normativa para el asma de control difícil, 2005 (4)

American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (workshop), 2007 (78)

GEMA: Guía Española para el Manejo del Asma; SEPAR: Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica.

vada, mientras que su disminución sugie- re enfisema, enfermedad intersticial o enfermedad vascular pulmonar.

Prerrequisito 2: Considerar el diagnós- tico diferencial con otras enfermedades, respiratorias o no, que puedan presentar síntomas respiratorios similares a los asmáticos, ocasionando errores diagnósti- cos y terapéuticos. Para ello, es necesario analizar cuidadosamente los criterios empleados, para establecer así el diagnós- tico de asma y realizar en cada caso las pruebas oportunas que permitan descartar otras patologías. Las enfermedades con afectación respira- toria más frecuentemente involucradas son la alveolitis alérgica extrínseca, la neumo- nía eosinofílica crónica –hay que tener en cuenta que entre el 40 y el 50% de los pacientes con neumonía eosinofílica cróni- ca son asmáticos y que el asma es particu- larmente grave en este contexto; por lo tanto, la neumonía eosinofílica crónica puede ser una enfermedad comórbida en casos de ADC o asma grave–, las bron-

quiectasias (hay que recordar que las micosis broncopulmonares alérgicas se asocian a asma y bronquiectasias), la embolia pulmonar y los cuadros obstructi- vos de las vías respiratorias altas, inclu- yendo la disfunción de las cuerdas vocales, que coexiste con asma en un 50% de los casos, los tumores laringotraqueales, el síndrome de ansiedad con hiperventila- ción, los cuerpos extraños, la traqueomala- cia y las mal formaciones traqueobronquia- les (79). Asimismo, algunas enfermedades no respiratorias, como la insuficiencia car- diaca izquierda, pueden inducir a confusión en el diagnóstico (Tabla 3).

Prerrequisito 3: Identificar comorbilida- des y factores exacerbantes. En ocasio- nes, el paciente presenta comorbilidades que comparten síntomas con el asma y que, por lo tanto, pueden pasar desaperci- bidas y retrasar el diagnóstico y el trata- miento adecuado. El 75 al 80% de los pacientes asmáticos presenta rinitis esta- cional o perenne, y el 7 al 15% padece poliposis nasal. Un tratamiento adecuado

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

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Tabla 3. Diagnósticos diferenciales.

Fibrosis quística

Bronquiectasias

Estenosis traqueales

Tumores traqueales

Cuerpo extraño

Disfunción de cuerdas vocales

Hiperventilación

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Secuelas de tuberculosis

Traqueobroncomalacia

Enfermedades intersticiales

Insuficiencia cardiaca

Alveolitis alérgica extrínseca (neumonitis de hipersensibilidad)

de estos cuadros mejora los síntomas del asma. Otras patologías concomitantes

muy frecuentes son la sinusitis hiperplási-

ca eosinofílica y el reflujo gastroesofágico.

La prevalencia de enfermedad por reflujo entre los asmáticos es muy variable en la

literatura: oscila entre el 15 y el 72% según

el procedimiento empleado para su diag-

nóstico (clínico, medición del pH o mano-

metría esofágica). Los pacientes con asma

y reflujo gastroesofágico presentan un

peor control del asma. Se asume que el

tratamiento del reflujo mejora efectivamen-

te los síntomas asmáticos pero no la fun-

ción pulmonar (80). Hay también factores de riesgo intercu- rrentes que agravan el asma y dificultan su control. Por ejemplo, el paciente puede estar expuesto de forma permanente a un alérgeno al cual es sensible (mascotas domésticas o alérgenos ocupacionales), o bien puede consumir habitualmente fárma- cos desencadenantes de asma. Estas situaciones remarcan la necesidad de inte- rrogarlo con exhaustividad acerca de los medicamentos que consume, haciendo especial hincapié en la utilización de ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Cabe recordar que estos fármacos están contraindicados en pacientes con antecedentes de episodios previos de intolerancia, y que se reco- mienda evitarlos en los asmáticos adultos,

ya que entre el 4 y el 28% de esta pobla- ción puede presentar exacerbaciones rela- cionadas con su uso, en especial si tam- bién sufren poliposis nasal (81). Una consideración importante es el tabaquis- mo, el cual acelera la disminución de la función pulmonar, aumenta la gravedad y disminuye la respuesta al tratamiento inha- lado y a los esteroides sistémicos, redu- ciendo la probabilidad de controlar el asma (Tabla 4) (82). Prerrequisito 4: Asegurar el tratamiento apropiado y su correcto cumplimiento. El paciente asmático debe estar adecua- damente tratado según su gravedad. Es decir, el tratamiento debe incluir al menos corticosteroides orales o inhalados en dosis altas y agonistas β 2 de acción pro- longada. Muchos casos de supuesto ADC obedecen simplemente a un inadecuado cumplimiento del tratamiento por parte del paciente y son, en realidad, casos de asma mal controlada. Sólo del 30 al 50% de los pacientes asmáticos sigue correcta- mente su tratamiento. Dada esta situación, el médico deberá investigar el cumplimien- to y la adhesión al tratamiento cada vez que se encuentre ante una respuesta tera- péutica inesperada. Resulta muy dificulto- so utilizar métodos directos, como la medi- ción del fármaco en muestras biológicas, para evaluar el cumplimiento terapéutico, por lo que es más práctico recurrir a pro- cedimientos indirectos, como la medición del cortisol plasmático y el óxido nítrico

Tabla 4. Comorbilidades y factores exacerbantes.

Rinosinusitis

Pólipos nasales

Reflujo gastroesofágico

Apnea obstructiva durante el sueño

Obesidad

Menstruación

Enfermedades psiquiátricas

Tabaquismo

Medicamentos: AINE, estrógenos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y bloqueadores beta

Ambiente psicosocial

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exhalado (83), si bien la utilidad clínica de estos métodos es controvertida (84). Otra forma de llevar el control del cumplimiento del tratamiento consiste en el recuento de los medicamentos sobrantes o el empleo de dispositivos electrónicos de registro ins- talados en los inhaladores, aunque son

procedimientos complejos, costosos e ine- xactos. En la práctica, el interrogatorio fran- co del paciente, mediante preguntas claras

y directas, resulta el modo más apropiado

para la valoración del cumplimiento del tra-

tamiento antiasmático (22, 85). El cumplimiento de la terapia antiasmática prescrita depende en realidad de muchos factores (86). Algunos se vinculan directa-

mente con los fármacos empleados y otros con características propias del paciente. Entre los primeros cabe citar el tipo de dis- positivo, la vía de administración del medi- camento, la complejidad de las pautas terapéuticas o una inadecuación de éstas al nivel intelectual del paciente que deter- mina la incomprensión de las instruccio- nes. Otros factores asociados al medica- mento son los temores a sus posibles efectos secundarios, el elevado costo o la inadecuada disponibilidad en el sistema de salud (87). En este sentido, se recomienda

a las autoridades sanitarias guiar la con-

ducta diagnóstica y terapéutica según las pautas establecidas internacionalmente. En ocasiones, la causa de falta de apego al tratamiento radica en las características particulares del paciente, como alteracio- nes del equilibrio emocional (especialmen- te con rasgos depresivos), sociopatías (como el alcoholismo o el aislamiento social), alteraciones de la personalidad o falta de apoyo familiar, que distorsionan la

actitud del individuo frente a la enferme- dad, así como su percepción de la grave- dad del proceso. La vía inhalatoria, que es la recomendada en el tratamiento del asma, requiere cierto entrenamiento y preparación específica para su correcta utilización. El equipo de

salud debe no sólo explicar al paciente las características del dispositivo de inhala- ción elegido, sino también mostrar de modo práctico su uso correcto, compro- bando en cada visita la destreza del paciente en su utilización (88).

Diagnóstico del asma de difícil control En la definición propuesta de ADC, el tra-

tamiento adecuado es de importancia funda- mental, así como la persistencia de síntomas

y la limitación del flujo aéreo. Por lo tanto, es necesario considerar estas variables al reali- zar el diagnóstico según los criterios de la American Thoracic Society y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (3, 4), los cuales distinguen entre criterios mayores y menores (Tabla 5). Si bien no hay evidencias que la avalen, se decidió conser- var esta orientación diagnóstica con finalidad práctica. A diferencia de los consensos pre- vios, que consideran dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores, el grupo estableció la utilización de dos criterios mayores o un criterio mayor y uno menor, ya que se consideró que cada uno de los crite- rios menores tiene suficiente importancia. Se sabe que, antes de diagnosticar a un paciente de ADC, éste debe reunir ciertos requisitos diagnósticos indispensables (Tabla 6). En resumen, cuando el médico sospeche la existencia de ADC en un paciente, deberá, aunque parezca obvio, confirmar el diagnóstico de asma, excluyen- do la presencia de otros trastornos con sín- tomas similares a los asmáticos e investi- gando la existencia de posibles factores agravantes. Una vez obtenido el diagnóstico de asma con certeza, será necesario verifi- car el correcto cumplimiento del tratamiento

y su adecuación a los requerimientos del

paciente. Cumplidos estos pasos, se arriba- rá al diagnóstico de ADC. Cabe mencionar que, en la actualidad, no existe protocolo

diagnóstico alguno para el ADC que esté consensuado internacionalmente.

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

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Tabla 5. Criterios diagnósticos del asma de difícil control según la American Thoracic Society (ATS) y la Sociedad Españo- la de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) (3, 4).

Criterios mayores

Uso de un corticosteroide oral continuo o durante más de seis meses en el año en curso.

Uso continuo de corticosteroides inhalados a dosis alta con un agonista beta 2 de acción prolongada.

Criterios menores

VEF 1 <80% o variabilidad del FEM >20%.

Uso diario de agonistas beta 2 de acción de acción corta.

Uso de ciclos de corticosteroide oral más de tres veces en el año anterior.

Una o más consultas en servicios de urgencias en el año anterior.

Haber presentado un episodio de asma con riesgo de muerte.

Deterioro rápido de la función pulmonar al disminuir el tratamiento con un corticosteroide.

VEF 1 : volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FEM: flujo espiratorio máximo.

Tabla 6. Prerrequisitos para el diagnóstico de asma de difícil control.

• El paciente debe ser asmático.

• La limitación al flujo aéreo ha de estar confirmada y su gravedad ha de estar clasificada con espirometria (VEF 1 ,

VEF 1 /CVF), curva flujo-volumen, flujo espiratorio máximo (FEM) o pico (FEP), volúmenes pulmonares y capacidad de

difusión del monóxido de carbono (DLCO) a .

• Considerar otros diagnósticos.

• El paciente ha de cumplir en forma correcta el tratamiento farmacológico y no farmacológico prescrito.

• El paciente no debe presentar factores agravantes ni comorbilidades o, si los hay, deberán estar adecuadamente iden-

tificados y controlados. Asimismo, hay que considerar otros diagnósticos b .

a Los pacientes asmáticos pueden tener la capacidad de difusión elevada, mientras que la disminución de la DLCO sugie- re enfisema, enfermedad intersticial o vascular pulmonar. b Han de identificarse y controlarse las enfermedades que pueden exacerbar el asma o confundirse con ella, como rini- tis alérgica, sinusitis, reflujo gastroesofágico, EPOC, disfunción de las cuerdas vocales, enfermedad difusa del parén- quima pulmonar, obstrucción mecánica de las vías respiratorias, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de hipopnea- apnea del sueño, bronquiectasias o fibrosis quística, insuficiencia cardiaca o aspergilosis broncopulmonar alérgica.

Algoritmo diagnóstico del asma de difícil control En esta reunión de consenso se ha elabo- rado un algoritmo diagnóstico para corroborar la presencia de ADC (Fig. 6). Para ello, pri- mero debe realizarse un diagnóstico de certe- za de asma y excluir otras enfermedades con síntomas similares que puedan enmascarar o solaparse con el asma. Además, hay que investigar la existencia de factores agravantes y el incumplimiento terapéutico.

Primera etapa Ante la sospecha de un paciente con ADC, el primer paso es confirmar el cum-

plimiento de los requisitos antes mencio- nados. En pacientes que no alcanzan control en el nivel 4 de GINA con dosis medias o altas de esteroides inhalados más agonistas β 2 de efecto prolongado, se debe considerar la posibilidad diag- nóstica de ADC y podría ser necesario ini- ciar tratamiento de prueba con esteroides orales.

Segunda etapa En caso de lograr control, se sugiere disminuir la dosis de esteroides orales hasta omitirlas; se trata de nivel 4 de GINA. Si no se puede disminuir el esteroide oral,

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Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

Sospecha de ADC

de Difícil Control. Actualización 2008 Sospecha de ADC Primera etapa Descartar otras patologías F- V, VR,

Primera etapa

Descartar otras patologías F- V,

VR, DLCO, RX, TC, OR L y pH

Considerar prueba con esteroides
+

Educación para asegurar

orales

tratamiento adecuado

tratamiento adecuado
tratamiento adecuado
tratamiento adecuado
Segunda etapa

Segunda etapa

Segunda etapa
Segunda etapa

Sin apego

al tratamiento

Sin respuesta Con respuesta Tolera retirar esteroide oral GINA nivel 5 No Sí
Sin respuesta
Con respuesta
Tolera retirar
esteroide oral
GINA nivel 5
No

GINA nivel 4

Apego al tratamiento. Confirmación de ADC

esteroide oral GINA nivel 5 No Sí GINA nivel 4 Apego al tratamiento. Confirmación de ADC

Tratamiento adicional

al tratamiento. Confirmación de ADC Tratamiento adicional Seguimiento Fig. 6. Algoritmo para el diagnóstico del asma

Seguimiento

Fig. 6. Algoritmo para el diagnóstico del asma de difícil de control. Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control, Actualización 2008.

se confirma el diagnóstico de ADC (nivel 5 de GINA). Si no se obtiene respuesta con el esteroide oral, se debe investigar nueva- mente el apego al tratamiento y, si corres- ponde, reiniciar el algoritmo; si no hay dudas acerca del cumplimiento del tratamiento, se confirma el diagnóstico de ADC y se indica tratamiento adicional. En algunos casos pueden requerirse altas dosis de esteroides inhalados, las que no suelen requerirse para controlar a la mayoría de los pacientes. Pocos pacientes son completamente resistentes a esteroides y estos fármacos siguen siendo fundamen- tales para el tratamiento del ADC.

Evaluaciones sucesivas Es esencial realizar un seguimiento estricto, con evaluaciones periódicas, hasta conseguir los mejores resultados posibles. Cada paciente con ADC debe tener un plan de acción individualizado donde se conside- ren los síntomas y las pruebas de función pulmonar (FEP y VEF 1 ). La comunicación frecuente con el paciente es fundamental en esta etapa para lograr el mejor cumplimien- to del tratamiento. En la actualidad existe una tendencia a sobreestimar el uso de los cuestionarios de autoevaluación y de calidad de vida, los cua- les pueden conducir a recomendaciones

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

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terapéuticas incorrectas (89). Es indispensa- ble para el seguimiento adecuado de todo paciente asmático la evaluación clínica de síntomas y la función pulmonar (90, 91). En el caso de ADC, se puede añadir algún méto- do de determinación de inflamación (78).

Tratamiento del asma de difícil control Los diferentes consensos y normativas recomiendan el tratamiento escalonado del asma, adaptado a la gravedad de cada caso y con el objetivo de conseguir siempre el con- trol de la enfermedad. Cuando éste no pueda alcanzarse plenamente, se deberá intentar obtener los mejores resultados posibles con los mínimos efectos indeseables. Estas reco- mendaciones gozan de aceptación universal, dado que están basadas en fuertes eviden- cias científicas. Sin embargo, no existen pau- tas claras y consensuadas internacionalmen- te para aquellos pacientes asmáticos que no logran un adecuado control pese a encon- trarse en el escalón terapéutico más alto (asma grave). La ausencia de consenso deri- va fundamentalmente de la poca investiga- ción clínica en este escalón terapéutico en comparación con los otros escalones, y de las diferentes definiciones de ADC (78). Debe tenerse en cuenta que, como se dijo, bajo el nombre ADC se engloban varios fenotipos de asma, cuyo común denomina- dor es la resistencia al tratamiento farmaco- lógico. Esta heterogeneidad fenotípica expli- caría la necesidad de explorar más de una opción terapéutica (92). El abordaje terapéutico del ADC incluye aspectos farmacológicos y no farmacológi- cos. La evaluación y el manejo de los pacientes con esta condición deben, ideal- mente, realizarse en centros adecuados y por especialistas con experiencia en ADC (93, 94).

Aspectos no farmacológicos Los aspectos no farmacológicos inclu- yen la evaluación exhaustiva de factores de riesgo que podrían contribuir a agravar la

enfermedad. El manejo del paciente con ADC requiere un seguimiento frecuente y preciso, y por ello es necesario considerar los siguientes factores:

Si cumple minuciosamente el tratamiento

prescrito y si lo utiliza de manera adecua- da. Esto debería controlarse en cada visi- ta, puesto que son frecuentes la reducción

o

el abandono del tratamiento cuando la

sintomatología mejora, así como los cam- bios en el modo de usar los dispositivos (95). El seguimiento inadecuado se rela-

ciona con un pobre control de la enferme- dad y peor pronóstico.

Si

usa fármacos que puedan agravar el asma,

como bloqueadores beta, ácido acetilsalicí-

lico o antiinflamatorios no esteroideos (5).

Si fuma. El tabaquismo, además de ser

el

principal agente etiológico de la enfer-

medad pulmonar obstructiva crónica, puede inducir y agravar el asma, así como ocasionar una respuesta disminui-

da a los corticosteroides, tanto inhalados como sistémicos (96).

Si

presenta comorbilidades. El tratamiento

de patologías asociadas, como la enfer- medad por reflujo gastroesofágico, la poli- posis nasal y la obesidad, puede mejorar el control de la enfermedad (97). Tratar una sinusitis hiperplásica coexistente

puede facilitar el manejo del asma conco- mitante (98). No obstante, el tratamiento de las comorbilidades no ha demostrado

ser eficaz en todos los pacientes con ADC,

ni

garantiza la conversión de esta condi-

ción en asma controlable.

Si

presenta patologías psiquiátricas, como

depresión o ataques de pánico, que deben ser tratadas por un especialista (99).

Si

consume drogas como cocaína, crack o

marihuana (100).

Si trabaja con determinadas sustancias, especialmente en polvo, líquidas o gaseo- sas, que pueden afectar la evolución y la gravedad de la enfermedad (101).

Si se encuentra expuesto a alérgenos ambientales. Las medidas de evitación de

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Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

ácaros, epitelios y pólenes pueden contri- buir a reducir la gravedad de la enferme- dad (102), especialmente cuando se recu- rre a la adopción de medidas combinadas (103), aun cuando ello resulta controverti- do y su real eficacia pareciera ser terapéu- ticamente marginal.

Tratamiento farmacológico Tratamiento inicial Debe instaurarse un tratamiento inicial intensivo que incluya:

Corticosteroides inhalados en dosis eleva- das (dipropionato de beclometasona > 1.000 mcg/d o su equivalente en otros corticosteroides inhalados). Agonistas β 2 -adrenérgicos de acción pro- longada dos veces al día. Corticosteroides orales (por ejemplo, pred- nisolona en dosis de 1 miligramo por kilo- gramo por día [mg/kg/d] en niños y de 40 mg durante dos a cuatro semanas en adultos), cuyo objetivo será conseguir el control de la enfermedad o la mejor res- puesta posible.

Si tras la suspensión de los corticosteroi- des orales se observase deterioro clínico o funcional, se debe considerar su utilización prolongada y se podrán agregar otros medi- camentos en combinación. No se han publi- cado estudios cuyos datos contribuyan a defi- nir las combinaciones terapéuticas más eficaces en ADC. Por ello, la pauta más con- veniente sería probar los medicamentos en cada caso particular, monitorizando los pará- metros clínicos, funcionales y de inflamación, y retirando el agente con el que no se ha obtenido respuesta para probar el siguiente. Cabe recordar que deberán instaurarse medidas preventivas contra la osteoporosis para los pacientes en tratamiento continuado con corticosteroides orales.

Causas de resistencia a los corticosteroides Entre los motivos más frecuentes de resistencia a los corticosteroides se incluyen las siguientes alteraciones:

Farmacocinéticas. Éstas pueden obedecer

a la absorción incompleta de los glucocor-

ticoides por trastornos gastrointestinales,

al fallo en la conversión de la forma inacti-

va (prednisona) en activa (prednisolona) por alteraciones enzimáticas, o a la rápida depuración del glucocorticoide por aumen-

to de su metabolismo; en este último caso,

debe investigarse la posible interacción de otros fármacos que inducen el citocromo P-450, como rifampicina, fenitoína, carba- mazepina y fenobarbital (104).

Anatómicas. En algunos casos de asma, la remodelación bronquial es significativa (implicando la hiperplasia y la hipertrofia del músculo liso, y el engrosamiento de la membrana basal) y puede interferir con la actividad antiinflamatoria de los corticoides

(105).

Moleculares. Las alteraciones del receptor de glucocorticoides, tanto conformaciona- les como de número, de isoformas, de traslocación o de atrapamiento por facto- res de trascripción, pueden explicar un porcentaje significativo de casos de resis-

tencia. Algunas de estas alteraciones son genéticas y otras adquiridas (106).

Inflamatorias. El aumento de ciertas citoci- nas (IL-2, IL-4, IL-13 y factor de necrosis tumoral alfa) en asma refractaria (107), así como el desequilibrio entre las enzimas metaloproteasas y sus inhibidores, y el tabaquismo, favorecen la resistencia a los corticoides, a través de efectos molecula- res o promoviendo remodelación. El perfil neutrofílico en esputo inducido, que puede verse en un porcentaje significativo de asmáticos, es también causa de ineficacia de los corticoides (108, 109). Es probable que en un paciente con ADC convivan dos

o más de estos fenómenos.

Cómo demostrar la presencia de resistencia a los corticoides Una forma, práctica y clínica, de deter- minar la presencia de resistencia a los corti- coides es la llamada Prueba de Brompton

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control

21

(110). Ésta consiste en administrar a los pacientes con VEF 1 menor del 75% del teó- rico pero con una respuesta broncodilatado- ra positiva (> del 15% respecto al inicial), un ciclo de corticosteroides orales (40 mg de prednisona o prednisolona en dos tomas) durante dos semanas, duplicando la dosis durante otras dos semanas más si no hubie- se respuesta. En caso de demostrarse respuesta tera- péutica con cualquier posología, se proce- derá a la disminución gradual de la dosis hasta alcanzar la mínima (una toma única matutina) que mantenga el mejor control posible. Es recomendable utilizar siempre prednisolona (la forma activa de predniso- na), para soslayar posibles fallas en la con- versión enzimática.

Considerar el uso de tratamientos alternativos para reducir o evitar el uso de corticosteroides orales Como se explicó previamente, ciertos pacientes con asma requieren dosis altas de corticosteroides orales para poder mantener un nivel adecuado de control (son corticode- pendientes), mientras que otros no lo alcan- zan aun con dichas dosis (son corticoinsen- sibles o corticorresistentes). Dado que la corticoterapia prolongada se asocia con importantes efectos adversos, desde hace años se realizan estudios con diferentes tra- tamientos tendientes a reducir o evitar el uso de corticosteroides sistémicos. Entre ellos, se encuentran tratamientos con fármacos como colchicina (111), cloroquina (112), dap- sona (113), antibióticos macrólidos, el anti- cuerpo monoclonal antiinmunoglobulina E (omalizumab), inmunoglobulina G endove- nosa, azatioprina, sales de oro, ciclosporina, metotrexate y antagonistas de la citocina fac- tor de necrosis tumoral alfa (114-117); tam- bién pueden indicarse nebulizaciones con cromoglicato disódico (118) lidocaína o furo- semida. Recientemente, se ha introducido una estrategia no farmacológica que se rea- liza a través de un tratamiento endoscópico

bronquial con un catéter de radiofrecuencia, denominado termoplastia bronquial.

Estrategias alternativas utilizadas para ahorrar o suspender los corticoides sistémicos y mejorar el control en el asma de difícil control

SALES DE ORO, METROTEXATO, CICLOSPORINA, AZATIOPRINA E INMUNOGLOBULINAS ENDOVENOSAS

Diversos estudios experimentales y un metaanálisis sobre sales de oro han mostra- do alguna reducción en la dosis de corticos- teroides orales sin modificación de la fun- ción pulmonar (119-123). No obstante, este tratamiento puede causar importantes efec- tos adversos, como discrasias sanguíneas, proteinuria, síndrome nefrótico y hepatopatí- as. Los resultados de los estudios realiza- dos con sales de oro, teniendo en cuenta su perfil de riesgo-beneficio, no fundamentan su uso en los pacientes con ADC (grado de evidencia B). Se han publicado diversos estudios clíni- cos, e incluso tres metaanálisis (124-137), en los que se evaluó la eficacia de metotre- xato con resultados contradictorios, ya que en algunos casos este fármaco permitió la reducción de la dosis de corticosteroides orales y en otros su efecto fue igual al del placebo. Las conclusiones son que la evi- dencia actual es inconsistente, el potencial de metotrexato como ahorrador de corticos- teroides no es marcado (lo que no permitiría un impacto significativo sobre los eventos adversos) y, teniendo en cuenta el perfil de riesgo-beneficio de este fármaco, se sugiere no utilizarlo en pacientes con ADC (grado de evidencia B). Una revisión sistemática de ciclosporina en asma, actualizada a 2007, avaló tres estudios doble ciego y controlados con pla- cebo, que muestran que los cambios produ- cidos por el uso de este fármaco son discre- tos y de importancia clínica cuestionable. Debido a los efectos adversos que se han observado (especialmente nefrotoxicidad),

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Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

no se recomienda su uso en su actual pre- sentación oral en pacientes con asma (grado de evidencia B) (138, 139). Azatioprina es un antimetabolito inmuno- supresor que genera actividad antiinflamato- ria a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y del tráfico de neutrófilos hacia el tejido inflamado. Dos estudios a doble ciego, controlados con placebo, con 23 pacientes con asma dependiente de cor- ticosteroides, no concluyeron favorablemen- te sobre el uso de azatioprina como medica- mento que permita disminuir la utilización de corticosteroides por vía oral, por lo que no se sugiere su utilización (grado de evidencia B) (140, 141). Con respecto a la inmunoglobulina G endovenosa, su administración produce una reducción de las reacciones intradérmicas a antígenos específicos y de la IgE sérica, así como de la respuesta de los linfocitos ante la estimulación antigénica y de IL-2 e IL-4 (142). No obstante, los estudios clínicos no muestran resultados lo bastante consisten- tes como para recomendar su uso en ADC (grado de evidencia B).

OMALIZUMAB Es un anticuerpo monoclonal anti-IgE. Está compuesto en un 95% por un soporte de IgG1 humana y su uso (especial- mente para el asma alérgica grave) se ha evaluado en varios estudios clínicos. Recientemente, fue incluido en las pautas de tratamiento de GINA para pacientes con asma grave (5). Omalizumab se une a la IgE libre circulante y evita que ésta se una a los receptores de alta afinidad en los mastoci- tos, con lo cual previene su desgranulación. La disminución de las concentraciones de IgE es de entre un 90 a un 99%. Asimismo, este fármaco disminuye la expresión de los receptores de IgE (FC εRI) en mastocitos y basófilos (143). En múltiples estudios clíni- cos de fases I a IV se ha demostrado la efi- cacia clínica de omalizumab, principalmen- te en parámetros como exacerbaciones y uso de medicamentos de rescate. Aproxi-

madamente el 77% de los pacientes que recibieron omalizumab logró disminuir el consumo de corticosteroides inhalados en al menos un 50%, mientras que el 41% consi- guió prescindir de ellos por completo; esta reducción es estadísticamente significativa en comparación con los pacientes que reci- bieron placebo (144) (Fig. 7). Los pacientes tratados con omalizumab presentaron una disminución significativa de las hospitaliza- ciones, las visitas a la sala de emergencias y las consultas no programadas (145) (Fig. 8). La mejoría en la calidad de vida ha que- dado demostrada de forma consistente en varios estudios (146), entre los que se encuentra el estudio INNOVATE, que demostró mejoría significativa con respecto al placebo en todas las categorías evalua- das en el Asthma Quality of Life Question- naire (147) (Fig. 9). De manera similar, algu- nos estudios han demostrado una mejoría en las pruebas de función pulmonar en com- paración con el grupo de control (147, 148). Estos beneficios se observaron incluso en pacientes que recibieron un tercer medica- mento (como antileucotrienos o coticosteroi- des orales) además de la terapia combinada con corticosteroides inhalados en altas dosis (149). En los pacientes que presentan simultá- neamente rinitis alérgica y asma, y cuyos síntomas riníticos no están controlados, el asma reviste mayor gravedad (22). El estu- dio SOLAR demostró que el tratamiento con omalizumab contribuyó significativamente a la mejoría clínica tanto de los síntomas del asma como de la rinitis alérgica (148). En asmáticos con alto riesgo de morbilidad y mortalidad (pacientes con historia reciente de hospitalizaciones, ingresos en unidades de terapia intensiva o intubación), omalizu- mab aportó una mejoría significativa en cuanto a exacerbaciones, pruebas de fun- ción pulmonar y calidad de vida (150). Las indicaciones aprobadas de omalizu- mab varían de un país a otro. En Estados Unidos y la mayoría de los países de Améri-

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

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sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008 23 Fig. 7. El tratamiento con omalizumab permite

Fig. 7. El tratamiento con omalizumab permite reducir la administración de corticosteroides inhalados. (Adaptada de 144.)

de corticosteroides inhalados. (Adaptada de 144.) Fig. 8. El tratamiento con omalizumab reduce las
de corticosteroides inhalados. (Adaptada de 144.) Fig. 8. El tratamiento con omalizumab reduce las
de corticosteroides inhalados. (Adaptada de 144.) Fig. 8. El tratamiento con omalizumab reduce las

Fig. 8. El tratamiento con omalizumab reduce las exacerbaciones graves y el número de visitas a emergencias (145).

graves y el número de visitas a emergencias (145). Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora
graves y el número de visitas a emergencias (145). Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora
graves y el número de visitas a emergencias (145). Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora
graves y el número de visitas a emergencias (145). Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora
graves y el número de visitas a emergencias (145). Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora
graves y el número de visitas a emergencias (145). Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora
graves y el número de visitas a emergencias (145). Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora
graves y el número de visitas a emergencias (145). Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora
graves y el número de visitas a emergencias (145). Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora
graves y el número de visitas a emergencias (145). Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora
graves y el número de visitas a emergencias (145). Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora

Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora significativamente la calidad de vida (147).

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ca Latina, este fármaco ha sido aprobado para el tratamiento del asma alérgica de moderada a grave no controlada, en adultos y niños mayores de 12 años de edad; en Europa, está aprobado como terapia adicio- nal para mejorar el control de los pacientes mayores de 12 años de edad con asma alér- gica grave persistente, en los que, a pesar del tratamiento diario con altas dosis de cor- ticosteroides inhalados y agonistas β 2 de acción prolongada, no se logra controlar la enfermedad. Hasta el momento, omalizu- mab ha sido bien tolerado y se están reali- zando estudios para continuar evaluando su perfil de seguridad a largo plazo. Al igual que con otros anticuerpos mono- clonales, pero con menor frecuencia, se han observado reacciones urticarianas y anafi- lácticas en el 0,2% de los pacientes tratados con omalizumab. Dichas reacciones se pro- ducen en la mayoría de los casos dentro de las dos horas posteriores a la aplicación subcutánea. Existen evidencias de un pequeño incre- mento en la incidencia de infecciones intes- tinales por helmintos en individuos que reci- bieron omalizumab, pero el posible riesgo de infección no tuvo, aparentemente, signifi- cación clínica (151). Entre los pacientes que participaron en estudios clínicos con omalizumab, se observó malignidad en 20/4.127 (0,5%) durante el tratamiento con el fármaco y 5/2.236 (0,2%) con placebo. Varios pacien- tes tenían historia previa de cáncer, condi- ciones premalignas u otro factor de riesgo para desarrollar malignidad; no obstante, la exposición a largo plazo con omalizumab necesita seguir siendo estudiada, particu- larmente en quienes tienen un riesgo de malignidad aumentado (152). Omalizumab se administra por vía sub- cutánea; la dosis depende de las concentra- ciones de inmunoglobulina E previas al ini- cio del tratamiento y del peso del paciente (entre 150 y 375 mg cada dos o cuatro semanas).

En la Tabla 7 se incluye un análisis gene- ral de los estudios clínicos realizados con omalizumab en pacientes tratados con este- roides, incluyendo un estudio clínico realiza- do en niños de entre seis y 12 años de edad. En esta población de pacientes, al igual que en los adultos, omalizumab es superior a placebo en la reducción de la dosis de este- roides inhalados y disminuye las tasas de exacerbaciones por asma a partir de las 12 semanas. Por primera vez en la actualización del 2006, GINA incluye el concepto de “asma difícil de tratar” y define a los pacientes con esta condición como “aquellos que no alcan- zan el control aceptable con dos o más con- troladores además de los rescatadores”. Estos pacientes pueden tener una pobre respuesta a los corticoides y requieren dosis más elevadas de corticoides inhalatorios que las habitualmente utilizada en pacientes cuyo asma es de fácil control. GINA recomienda en el nivel 5 de su estrategia de manejo la adición de glucocor- ticoides orales u omalizumab. No obstante, deja establecido que, si bien la adición de corticoides orales puede ser efectiva (grado de evidencia D), se asocia a severos efectos indeseables (grado de evidencia A). La adi- ción de omalizumab a otros controladores ha demostrado mejorar el control del asma alérgico severo que no haya respondido a otros controladores, incluyendo elevadas dosis de corticoides inhalatorios u orales (grado de evidencia A) (Fig.10). Los tratamientos de alivio alternativos incluyen los anticolinérgicos inhalados, los β 2 agonistas de acción corta, algunos ago- nistas β 2 de acción prolongada y la teofilina de acción corta. No se aconseja la dosifica- ción sistemática de agonistas β 2 de acción corta y larga, a menos que se acompañe del uso sistemático de un glucocorticosteroide por vía inhalatoria. La reciente versión del National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) Expert Panel Report 3 (2007)

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Tabla 7. Comparación de resultados clínicos entre omalizumab más corticosteroides frente a placebo más corticosteroides.

Tasa de eventos (%)

Variable

Número de

Omalizumab más

Placebo más

NNT

estudios (n)

corticosteroides corticosteroides

RRR o IRB (95% IC)

(IC 95%)

Exacerbaciones de asma durante

 

la

fase estable de corticoides

(12-28 semanas)

6 (2.151)

16

25

RRR: 38%(26-48)

12 (8-17)

Exacerbaciones de asma durante

 

la

fase de disminución gradual

de corticoides

5 (1.726)

19

32

RRR: 40% (30-50)

8 (6-12)

Descontinuación de corticoides inhalados durante la fase de disminución gradual de corticoides

4 (1.634)

40

21

IRB: 85% (42-116)

6 (5-8)

Reducción de corticoides inhalados (50% de reducción de dosis)

4 (1.634)

76

56

IRB: 35% (26-45)

5 (5-7)

Descontinuación de corticoides orales Hospitalizaciones

1(95)

42

42

IRB: 1% (-59-38)

NS

3 (1.405)

0

2

RRR: 89% (53-97) 50 (34-100)

Reducción de corticoide inhalado, BDP (75-100% de reducción de dosis

 

a

las 34 semanas)

1 (334)*

65

50

IRB: 32% (8-65)

7 (4-23)

Exacerbaciones de asma a las 12 semanas

1 (334)*

18

39

RRR: 53% (32-67)

5 (4-10)

RRR: reducción relativa del riesgo; IRB: incremento relativo del beneficio; NNT: número necesario para tratar; IC: intervalo de confianza. *Este estudio sólo incluyó a niños entre 6 y 12 años de edad.

Reducir

 

Aumentar

 

PASOS TERAPÉUTICOS

 

Paso 1

 

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Paso 5

 

Educación sobre el asma

 
 

Control del medio

Agonistas β 2 de acción rápida a demanda

 

Agonistas β 2 de acción rápida a demanda

 

Controlador

SELECCIONAR UNO

SELECCIONAR UNO

AÑADIR UNO O MÁS

AÑADIR UNO O AMBOS

Opciones

GI en dosis bajas

GI en dosis bajas más agonistas β 2 de acción prolongada

GI en dosis intermedias o altas más agonista β 2 de acción prolongada

Glucocorticosteroide por vía oral (dosis más baja)

Modificador de los leucotrienos*

GI en dosis intermedia o alta

Modificador de

Tratamiento anti-IgE

los leucotrienos

 

GI en dosis bajas más modificador de los leucotrienos

Teofilina de

 

liberación sostenida

 

GI en dosis bajas más teofilina de liberación sostenida

   

GI: glucocorticosteroides inhalados; IgE, inmunoglobulina E. *Antagonista de los receptores o inhibidores de la síntesis. Las opciones preferidas de los fámacos controladores se muesrtan en cuadros de texto sombreados.

Fig. 10. Abordaje para el manejo basado en el control (para niños de más de 5 años de edad, adolescentes y adultos).

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plantea una estrategia diferente. Divide el abordaje del tratamiento en seis niveles y recomienda omalizumab como terapia adi- cional en el nivel 5 en pacientes con asma alérgica causada por alérgenos perennes. Estos pacientes presentan asma alérgica severa persistente que no ha sido controla- da con dosis elevadas de corticoides inhala- dos y LABA. El programa indica corticoides orales, como terapia adicional, recién en el nivel 6 y permite su utilización conjuntamen- te con todos los controladores indicados en el nivel 5. Una barrera importante en la aplicación de las guías para el manejo del asma en la práctica clínica es la disponibilidad y el acceso a la medicación, en especial para los pacientes que residen en países con econo- mías menos desarrolladas, donde el costo del tratamiento es alto en comparación con los ingresos (GINA 2006). Esto cobra espe- cial importancia en los casos de pacientes con ADC, debido a las frecuentes hospitali- zaciones y visitas a emergencia, y a la nece- sidad de múltiples fármacos para lograr un control adecuado de la enfermedad. En nuestro continente, la participación de los Ministerios de Salud Pública de los respecti- vos países resulta imprescindible para resolver esta situación.

Nuevas estrategias alternativas para ahorrar o suspender los corticoides sistémicos y mejorar el control en asma de difícil control

MACRÓLIDOS Estos antibióticos se utilizan desde hace mucho tiempo en el tratamien- to de varias enfermedades infecciosas, incluyendo las de las vías respiratorias. Su eficacia ha sido atribuida a cuatro mecanismos básicos:

Metabólicos. Se sabe que los macrólidos pueden incrementar la biodisponibilidad de los corticoides al interferir su metabolismo hepático mediante la inhibición de la enzi- ma citocromo P450 (CYP3A4), lo que

permitiría reducir la dosis (153, 154). Ello ha sido demostrado para troleandomici- na, eritromicina y claritromicina, pero no para azitromicina y roxitromicina. Antiinflamatorios. Estudios in vivo e in vitro, en seres humanos y en animales, demostraron que los macrólidos son capa- ces de inhibir la producción de citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-6, fac- tor de necrosis tumoral alfa y GM-CSF) (154, 155), RANTES (156) y especies acti- vas de oxígeno. Esto podría neutralizar la actividad y movilización de neutrófilos (157, 158). También se ha demostrado su capacidad de reducir la hiperreactividad bronquial (159). Antiinfecciosos. Esencialmente, los macró- lidos son eficaces en el control de las infecciones crónicas por Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, microorganismos que están involucrados en la perpetuación del asma crónica y que pueden causar resistencia a los corticoste- roides. Los estudios poblacionales (que suelen incluir mayoritariamente asmáticos leves) no han demostrado una asociación positi- va entre C. pneumoniae o M. pneumoniae y asma. Pero en estudios de casos contro- lados, donde es mucho más frecuente encontrar casos de asma moderada y grave, se ha demostrado consistentemen- te una mayor asociación de asma con serología positiva para estos microorganis- mos y una mayor eficacia de estos fárma- cos. No obstante, esto no implica necesa- riamente una evidencia de causalidad o asociación etiológica (160).

ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE NECROSIS TUMO-

RAL ALFA En asma grave y refractaria se han observado mayores niveles de factor de necrosis tumoral alfa en comparación con asma leve o controlable, tanto en lavados broncoalveolares y biopsias bronquiales (161) como en sangre periférica (162).

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La sobrerregulación demostrada en asma grave llevó a evaluar tratamientos antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa en pacientes con esta condición. El motivo central de esta estrategia es el invo- lucramiento fisiopatológico del factor de necrosis tumoral alfa en varios procesos característicos del asma: aumento de hipe- rreactividad bronquial, quimiotaxis de las célu- las polimorfonucleares, inducción de resisten- cia a corticoides, proliferación del músculo liso bronquial y secreción autocrina del propio fac- tor de necrosis tumoral alfa. Existen dos tipos de estrategias para bloquear el factor de necrosis tumoral alfa

(163):

Anticuerpos monoclonales de acción blo- queadora directa (infliximab y adalimumab). Receptores solubles (etanercept).

El interés en los fármacos antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa se remon- ta a un estudio no controlado con etanercept en pacientes con asma en el nivel 5 de GINA. En este estudio se demostró una mejoría notable de la HRB por metacolina y un incremento de 240 ml del VEF 1 , así como un mejoramiento en la calidad de vida (161). Estos hallazgos fueron replicados más ade- lante en un estudio, esta vez con distribución al azar, llevado a cabo también con etaner- cept (162). Los resultados fueron marcada- mente similares. No se observó reducción de células polimorfonucleares ni de eosinófilos, pero sí de la histamina en el esputo. No obs- tante, otro estudio muy similar con etaner- cept, en pacientes con asma nivel 5 según GINA, no permitió demostrar que este fár- maco fuese mejor que el placebo en asma grave (164). Otro estudio hecho con inflixi- mab en asma moderada (165) tampoco demostró eficacia. Esto podría deberse a la diferencia fenotípica del asma grave respec- to a los otros tipos de enfermedad o a un rol distinto de los receptores solubles. Desde su uso en artritis reumatoidea y otras enfermedades, donde se mostraron

grados significativos de eficacia, se ha informado el incremento de la frecuencia de infecciones (neumonías, reactivación de hepatitis B, aunque no de hepatitis C, y tuberculosis) y neoplasias (linfomas Hodg- kin y no Hodgkin, y tumores sólidos) en los pacientes tratados. Con menos frecuencia, se han observado hemocitopenias, vasculitis, trastornos des- mielinizantes y agravamiento de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección muy redu- cida. Esto ha llevado a las siguientes reco- mendaciones: evitar los antagonistas del fac- tor de necrosis tumoral en pacientes con insuficiencia cardiaca con baja fracción de eyección, en pacientes con enfermedades desmielinizantes y en aquellos con riesgo o evidencia de tuberculosis activa; también debe evaluarse la presencia de serología positiva para hepatitis B y C, así como virus de la inmunodeficiencia humana (166, 167).

Termoplastia bronquial La termoplastia bronquial es un procedi- miento endoscópico para reducir la masa de músculo liso bronquial y atenuar la bronco- constricción (168), con el objetivo de mejo- rar el control de la enfermedad. El músculo liso de los pacientes con asma se diferencia del normal por varios motivos: presenta hiperplasia (aumento del número de células) e hipertrofia (aumento del volumen de las células), manifiesta un fenotipo inflamatorio (segrega citocinas y quimiocinas) y se encuentra infiltrado por mastocitos (miositis mastocitaria). Cada una de estas caracterís- ticas es más intensa y significativa en el ADC. Por ende, reducir la masa global del músculo liso bronquial podría, en teoría, reducir la severidad e intensidad de las cri- sis y facilitar el control de la enfermedad. El dispositivo tratante, que se introduce en la vía aérea a través de un broncoscopio, consiste en un catéter con una cesta expan- dible con cuatro brazos en el extremo bron- quial; al final de los cuatro brazos –que recién se abren una vez en contacto con la

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vía aérea– se ubican electrodos de radio- frecuencia (169). El tratamiento ocurre dentro de la vía aérea y consiste en la emisión de radiofre- cuencia a través de los electrodos posicio- nados en los bronquios. Dicha radiofre- cuencia causa una lesión térmica en todas las células y tejidos bronquiales (epitelio, músculo, intersticio, vasos y nervios). La lesión no es visible desde el endoscopio, salvo como un blanqueamiento de la muco- sa. El epitelio se ve desestructurado histoló- gicamente. Luego de varias semanas, las células dañadas se reconstituyen, salvo las del músculo liso bronquial. El primero en reconstituirse es el epitelio bronquial, que tarda tres semanas; el resto de los tejidos se repara ad integrum entre tres y seis sema- nas después. Sólo el músculo liso bronquial resulta adelgazado en volumen, sin volver a su tamaño inicial. El primer estudio con distribución al azar en el que se evaluó la termoplastia se deno- mina AIR y no fue controlado con placebo (es decir, broncoscopia no terapéutica). Este estudio fue realizado en 110 individuos con asma moderada a grave durante un año. El objetivo primario fue la tasa de exa- cerbaciones leves (al igual que en el FACET), la cual se redujo en 10 episodios por año en relación con el grupo control. Hubo también mejorías en el FEP matinal y nocturno, en la HRB y en los cuestionarios de calidad de vida. En cambio, el VEF 1 no mostró diferencias. Otro estudio (170), en el que se utilizó como comparador la broncoscopia sin uso del catéter terapéutico, demostró resultados parecidos, pero con un incremento, en las semanas inmediatamente posteriores al procedimiento, de la morbilidad por asma. En comparación con el grupo de placebo, se observaron más hospitalizaciones, más con- sultas a emergencias y más atelectasias (especialmente en el último segmento trata- do); no obstante, no se observó un incre- mento de la mortalidad.

En base a estos datos, la termoplastia bronquial se muestra como una alternativa interesante para el tratamiento del ADC.

Seguimiento regular y planes de acción por escrito Los pacientes con ADC necesitan un seguimiento cercano, que incluya revisio- nes reiteradas de la situación clínica y tera- péutica, con el fin de obtener los mejores resultados. Se sugiere que la frecuencia de los controles sea de dos o tres consultas en los primeros dos meses, pudiendo espa- ciarlas posteriormente a una cada tres meses. Resulta de gran utilidad el empleo de algún sistema ágil de comunicación médico-paciente, como el teléfono, el correo electrónico o un centro en que se puedan efectuar consultas no programadas. Todos los pacientes con ADC deben contar con un plan de acción por escrito e individualizado, basado en los síntomas asmáticos y en los resultados del flujo espi- ratorio máximo domiciliario. El buen funcio- namiento del plan de autotratamiento requiere una adecuada instrucción del paciente –y de sus familiares–, lo que per- mitirá evitar crisis que pongan en peligro su vida (grado de evidencia C).

Cómo medir la respuesta al tratamiento La respuesta a los tratamientos alternati- vos (Tabla 8) puede medirse de diversas maneras (objetivos terapéuticos o end- points), dependiendo de los recursos disponi- bles. Pero es importante medirlos antes y durante el tratamiento para tener una idea de la eficacia de éste. Los objetivos pueden ser:

Funcionales. VEF 1 , FEP, variabilidad del FEP, hiperinflación o atrapamiento aéreo.

Clínicos. Puntuación de síntomas, exacerba- ciones (número e intensidad), internaciones, consultas a emergencia, consultas no progra- madas, uso de broncodilatadores a deman- da, requerimiento de corticoides sistémicos, calidad de vida y días libres de síntomas.

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Tabla 8. Indicaciones, mecanismos y eventos adversos de las nuevas alternativas para el manejo del asma de difícil control.

Tratamiento

Aprobación para ADC según guías GINA y NAEPP

 

Racional de uso

Mecanismos que

Eventos adversos

 

explican eficacia

Omalizumab

Rol central de la IgE en la inflamación bronquial

Se une a IgE sérica y produce una disminución mayor del 90% de la IgE disponible. Reduce la expresión de receptores para IgE en mastocitos, basófilos y células dendríticas. Inhibe producción de IgE.

Urticaria y reacción anafiláctica en el 0,2% de pacientes tratados.

Inhibidores

No

Aumento de TNF-α en BAL, sangre periférica y mucosa bronquial de asma grave

Aumento de TNF-α se asocia con HRB, neutrofilia, eosinofilia refractaria a corticosteroides, contracción y proliferación de músculo liso bronquial, expresión de tenascina en matriz extracelular y activación de mastocitos y linfocitos T.

Aumento de prevalencia de infecciones (particularmente TBC), tumores, agravamiento de insuficiencia cardiaca y enfermedades desmielinizantes (muy raro).

de TNF-α

Macrólidos

No

Clamiydophila pneumoniae se asocia con inducción, exacerbación y persistencia de asma de perfil neutrofílico en esputo inducido y resistente a corticosteroides

Han demostrado eficacia como antiinfecciosos contra Chlamydophila. Poseen efecto antiinflamatorio por reducción de IL-6, IL-8, IL-5, IL-12 y TNF-α en epitelio bronquial, reduciendo los PMN.

• Hepatotoxicidad.

 

• Reacciones alérgicas.

Termoplastia

No

Casi toda la resistencia de

La radiofrecuencia a

Incremento a corto plazo de la morbilidad por asma (hospitalizaciones, aumento de síntomas y atelectasias segmentarias).

bronquial

vía aérea inferior reside

en bronquios de > de 2 mm. En asmáticos, el músculo

la

través de una sonda endobronquial reduce la masa bronquial de manera notable, minimizando los efectos obstructivos del músculo

liso bronquial se contrae más fácilmente, está

hipertrófico e hiperplásico

y

tiene un perfil

liso y el volumen de citocinas que éstos producen.

inflamatorio, liberando citocinas que favorecen inflamación y remodelación. Contribuye significativamente a la obstrucción tanto reversible como no reversible

GINA: Iniciativa Global para el Asma; NAEPP: National Asthma Education and Prevention Program; IgE: inmunoglobulina E; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; BAL: lavado broncoalveolar; TBC: tuberculosis; IL: interleucina; PMN: células polimorfonucleares.

Biológicos. Hiperreactividad bronquial, perfil inflamatorio en esputo inducido, citocinas en esputo inducido y óxido nítrico exhalado.

Debe tenerse en cuenta que hay pacientes que experimentan mejorías sig- nificativas en los parámetros clínicos sin

cambio funcional alguno, mientras que

otros notan cambios en ambas áreas.

Anexo: grados de evidencia

El Comité Ejecutivo de la Iniciativa Global

para el Asma acordó que las recomendacio-

30

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

Tabla 9. Clasificación del grado de evidencia. (Adaptada de 5.)

Grado

Fuentes

Definición

A Estudios clínicos controlados La evidencia procede de criterios de valoración en estudios controlados y con

y con distribución al azar.

Numerosos datos disponibles. población para la que se hacen las recomendaciones. Esta categoría exige

distribución al azar bien diseñados que aportan hallazgos fiables referentes a la

una cantidad importante de estudios con un gran número de pacientes.

B Estudios clínicos controlados

y con distribución al azar.

Datos disponibles limitados.

C Estudios observacionales o sin distribución al azar.

La evidencia procede de criterios de valoración en estudios de intervención

con un número limitado de pacientes, análisis post hoc o subgrupos de estudios clínicos controlados y con distribución al azar, o metaanálisis de éstos. Se dispone de pocos estudios, la población de los estudios es pequeña o no se corresponde con la que es objeto de la recomendación, o bien los resultados no son coherentes.

La evidencia procede de estudios observacionales o sin aleatorización.

D Opinión de un grupo de expertos. Sólo se usa cuando no se dispone de suficientes datos publicados pero se considera necesario hacer unas recomendaciones.

nes clínicas para el tratamiento del asma estuvieran respaldadas por evidencia científi- ca clasificada en grados según el sistema desarrollado por el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) de Estados Unidos. De este modo, en este documento de Con- senso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control se indica el grado de evidencia disponible para cada tipo de tratamiento, como se ve en la Tabla 9.

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