INTRODUCCION

Harvey Cushing ha dado su nombre al sndrome de hiperadrenocortisolismo que puede deberse a una neoplasia de la corteza suprarrenal o del lbulo anterior de la hipfisis, o a la ingestin excesiva y prolongada de glucocorticoides con fines teraputicos, y que cuando resulta de una secrecin excesiva de la hormona adrenocorticotropa en la hipfisis anterior con la existencia o no de un adenoma en la hipfisis denominamos enfermedad de Cushing. EL sndrome de Cushing se define como el conjunto de signos y sntomas resultante de la elevacin persistente, inapropiada y mantenida de los niveles circulantes en sangre de glucocorticoides hipercortisolismo. El proceso diagnstico esta dividido en dos etapas: 1hay que confirmar la existencia del hipercortisolismopatolgico: diagnstico bioqumico. 2diagnstico etiolgico y de localizacin.

DEFINICION
El sindrome de Cushing es una entidad clnica producida por la exposicin prolongada del organismo a cantidades suprafisiolgicas de glucocorticoides. Puede tener diferentes causas y la ms frecuentes es la provocada por la administracin exgena de glucocorticoides. De acuerdo con el mecanismo de produccin, el sndrome de Cushing endgeno puede clasificarse como ACTH-dependiente o ACTH-independiente; el nombre de enfrmedad de Cushing se reserva para la secrecin hipofisiaria autnoma de ACTH, y el de sndrome de Cushing, para el resto de las etiologas. El sndrome puede presentarse a cualquier edad, aunque es ms comn entre los 15 y los 60 aos y ms frecuente en la mujer que en el varn, en una proporcin de 8 a 2. Independientemente de sus diversas causas, la mayora de sus sntomas y signos son comunes.

MOTIVOS DE CONSULTA Y FORMAS DE PRESENTACION

Si bien el sndrome de Cushing es poco frecuente, gran numero de sus manifestaciones, que constituyen los primeros motivos de consulta, tienen alta prevalencia en la poblacin. Entre ellos merecen citarse la obesidad (hasta 30% en las mujeres), la hipertensin arterial (20-25%), la diabetes (4-5%), la osteoporosis (15% en posmenopasicas), los transtornos del ciclo menstrual (20-25%), o la depresin. Naturalmente, la probabilidad de que dos o ms de estas manifestaciones se presentan combinadas es tambin elevada, de ah que el mejor modo de realizar un diagnstico de sndrome de Cushing sea pensar en esa posibilidad ante la existencia de uno o ms de los motivos de consulta mencionados. En la inmensa mayora de los casos. No son endocrinlogos quienes sospechan el diagnstico sino que, debido a la naturaleza proteiforme del sndrome, los clnicos generalistas, los internistas, los cardilogos, los gineclogos, los dermatlogos los psiquiatras, los cirujanos u otros mdicos realizan la deteccin del cuadro y envan al paciente al especialista. Con mayor frecuencia, se trata de mujeres de edad media cuyo primer motivo de consulta ha sido un aumento de peso inexplicado acompaad por astenia y debilidad progresiva, que hacen que tengan dificultad para subir un escaln o no poder hacerlo. Otras veces es el hallazgo de hipertensin arterial con astenia y edemas lo que inicia el cuadro y, por ultimo, no es raro encontrar pacientes con sndromes de Cushing dentro de una poblacin de personas tratadas por cuadros depresivos.

MANIFESTACIONES CLINICAS
La produccin excesiva de glucocorticoides causa alteraciones en casi todos los rganos y tejidos del cuerpo. En una persona normal, la produccin diaria de cortisol es del orden de los 15 mg, y en el sndrome de Cushing puede alcanzar valores de hasta 400 500 mg diarios. El mecanismo de produccin de los signos y sntomas se relaciona con el incremento de catabolismo proteico, la accin diabetgena y los efectos inmunosupresores y sobre el metabolismo hidromineral de los glucocorticoides. La gravedad de las manifestaciones se relaciona con la duracin y la magnitud de la elevacin de los glucocorticoides por encima de los valores normales. A continuacin, se detallan las manifestaciones clnicas ms comunes del sndrome de Cushing. Obesidad: Hay un aumento de la grasa corporal, con la consecuente ganancia de peso. La distribucin es de tipo centrpeta, con mayor acumulacin en el peritoneo, EL MEDIASTINO Y EL TEJIDO CELULAR SUBCUTANEO DE LA CARA, el cuello y el abdomen. A nivel de las mejillas estos depsitos de grasa dan el aspecto de facies de luna llena. Tambin pueden acumularse en el rea cervical (giva de bufalo) o en los huesos supraclaviculares. Piel: existe atrofia cutnea y separacin de las fibras colgenas y elsticas, debilitamiento de la fascia muscular y exposicin del tejido vascular subcutneo. Se pueden observar telangiectasias y purpura junto con erupciones de tipo roscea caracterizadas por un eritema facial central. Un signo caracterstico es la presencia de estras violceas mayores de 1 cm de dimetro, cuya localizacin mas comn es el abdomen, pero que tambin pueden encontrarse en sitios diferentes, como la raz de los miembros superiores e inferiores y los flancos. El acn, la dermatitis perioral y la acantosis nigricans son otros signos frecuentemente observados. Pelo: Hay aumento del vello facial (hirsutismo), asi como tambin mayor fragilidad del cabello y aumento del receso frontal, que se atribuyen al exceso de andrgenos.

Tejido muscular: puede existir atrofia muscular. Todos los musculos estn afectados, aunque el impacto varia segn el tipo de fibra muscular. Por lo general, la primera manifestacin es la debilidad proximal de los musculos de la cintura pelviana. Huesos y articulaciones: en el esqueleto en desarrollo, los glucocorticoides producen una marcada supresin de la velocidad del crecimiento como consecuencia de una inhibicin en la secrecin de GH, de la elaboracin de los inhibidores de la somatomedina C y de efectos directos sobre el cartlago de crecimiento. Adems, inducen una disminucin de la absorcin intestinal de calcio, una disminucin de la reabsorcin tubular renal de calcio e hiperparatiroidismo secundario. La densidad mineral osea esta disminuida en grado variable (osteopenia, osteoporosis). Ojos: pueden presentarse elevaciones moderadas en la presin intraocular y cataratas subcapsulares posteriores, casi exclusivamente en la variable medicamentosa o exgena. Aspectos psicolgicos y neurolgicos: los pacientes pueden referir fatiga, irritabilidad, ansiedad, disminucin de la libido, insonmio, prdida de memoria, falta de concentracin, cambios en el apetito y alucinaciones. El seudomotor cerebral es una compilacin reconocida del hipercolesterolismo, en especial iatrognico. Aspectos hematolgicos e inmunolgicos: hay destruccin del tejido linfoide (timo, bazo y ganglios linfticos). Como las stem cells no son afectadas, una vez resuelto el hipercolesterolismo, el sistema linftico mantiene su capacidad para reconstituirse. Tanto las clulas T como las B estn comprometidas. La capacidad fagoctica de los neutrfilos y del sistema retculo-endoplasmatico se halla reducida, y la respuesta inflamatoria, atenuada. En consecuencia, estos eventos llevan a una mayor predisposicin a las infecciones micoticas de la piel, como candidiasis mucocutanea, tia versicolor o pitiriasis, y otras infecciones oportunistas. Sistema cardiovascular: la hipertensin arterial en el hipercolesterolismo es multifactorial: sobrecarga de volumen, efecto directo sobre los receptores para mineralocorticoides, aumento de esteroides intermediarios con accin mineralocorticoide, aumento de la sensibilidad de las arteriolas al efecto presor de las catecolaminas. Aparato gastrointestinal: la ulcera pptica y la pancreatitis aguda son mas frecuentes en el sndrome de Cushing iatrognico. Aspectos metablicos y endocrinolgicos: el aumento de la produccin diaria de cortisol y la abolicin de la variacin diurna normal traen como consecuencia

diferentes alteraciones metablicas y endocrinolgicas. Aumentan la gluconeognesis y la glucogenolisis, con la consecuente hiperglucemia. Adems, el catabolismo proteico muscular esta estimulado, lo cual produce hiperalaninemia, que es el sustrato necesario para la gluconeognesis y que adems estimula la secrecin de glucagn. Las alteraciones de electrolitos incluyen hipopotasemia con alcalosis metabolica, ms evidente en el sndrome de Cushing ectpico que en la enfermedad. Puede haber un aumento de colesterol, VLDL, HDL, LDL, y de los triglicridos. Es posible detectar grados variables de supresin de eje tiroideo con disminucin de las concentraciones de T3, T4, T4 libre y TBG con niveles normales de TSH. Las mujeres pueden presentar oligomenorrea, amenorrea e infertilidad. La alteracin estara a nivel del generador pulsatil hipotalmico de LHRH y de la respuesta hipofisiaria a ste. En los hombres hay disminucin de la testosterona y disfuncin sexual erctil.

ENFOQUE DIAGNOSTICO
La sospecha clnica de hipercolesterolismo endgeno debe confirmarse bioqumicamente. La prueba de mayor utilidad para evaluar el aumento de la produccin diaria del cortisol en la medicin del cortisol libre urinario (CLU), en orina de 24 horas. En pacientes con obesidad, alcoholismo o enfermedades neuropsiquitricas es posible hallar tambin concentraciones de CLU moderadamete elevadas (falsos positivos). Otra de las alteraciones del sndrome de Cushing es la prdida de supresibilidad del eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal por los corticoides, lo cual se pone en evidencia a travs de la prueba de Nugent. Esta consiste en administrar 1 mg de dexametasona a las 23 horas y obtener una muestra de sangre para la medicin de cortisol a las 8 horas del dia siguiente: en condiciones normales, el cortisol serico debe ser menor de 2g/dL. Se pueden ver resultados falsos positivos en obesos, pacientes que reciben frmacos que aceleran el metabolismo de la dexametasona (fenitona, fenobarbital, rifampicina), tratamiento con estrgenos o tamoxifeno (porque aumenta la globulina transportadora de corticoides), o que presentan depresin endgena. Adems del aumento de la produccin diaria de cortisol y de la alteracin en el mecanismo de feed-back, en el sndrome de Cushing se pierde el ritmo circadiano normal de secrecin del cortisol. Esto puede comprobarse realizando la medicin de CLU en orina recolectada entre las 22 y 23 horas, momento en el cual los niveles de cortisol son normalmente muy bajos.

Una vez confirmado el diagnstico de sndrome de Cushing, es necesario realizar el diagnstico etiolgico o de localizacin. Para este fin, es til dosar el nivel de ACTH olasmatica, lo que permitir establecer la diferencia entre sndrome de Cushing dependiente de ACTH (niveles normales elevados) y sndrome de Cushing independientes de ACTH (niveles muy bajos o suprimidos). Sin embargo, una medicin elevada de ACTH no puede establecer si esta hipersecrecin proviene de la hipfisis o de otros sitios (secrecin ectpica). En estos casos, es muy til la prueba de supresin nocturna con dosis altas de dexametasona; se realiza administrando 8 mg de dexametasona a las 23 horas y midiendo el cortisol serico a las 8 horas el dia siguiente. La supresin del cortisol plasmtico a menos del 50% del valor basal es compatible con enfermedad de Cushing. La falta de este grado de supresin sugiere un origen ectpico de la secrecin de ACTH. La mayor dificultad de esta prueba es que 25% de los pacientes con Cushing ectpico suprimirn el cortisol plasmtico a menos del 50% del valor basal (falsos positivos) y que 25% de los pacientes con enfermedad de Cushing fallaran en esta supresin (falsos negativos). Sin embargo, dada la simplicidad de su realizacin y teniendo en cuenta que la mayora de los casos de hipercolesterolismo endgeno se deben a la presencia de un adenoma hipofisiario productor de ACTH, esta prueba se sigue utilizando ampliamente. En algunos casos dudosos, se puede completar el diagnostico con la prueba de supresin con dexametasona intravenosa, la prueba de CRH-desmopresina, la prueba de metopirona, y/o cateterismo venoso selectivo de los senos petrosos inferiores con inyeccin de CRH. Estos ltimos son procedimientos complejos que deben realizarse en medios especializados. Si se ha confirmado el diagnostico bioqumico de enfermedad de Cushing , se debe realizar una RM de hipfisis con gadolinio y sin l. Para visualizar el adenoma. Este procedimiento tiene una sensibilidad del orden del 70%. En la mayora de los casos de adenomas demostrables por RM (cerca de 90%) se trata de microadenomas (<10 mm) hipointensos, aunque en algunos casos pueden ser isointensos o de mayor tamao; en menos de 10%, se tratan de macroadenomas. A veces no es posible evidenciar el adenoma, pero si se pueden ver signos indirectos de su presencia, como asimetra glandular o desviacin del tallo hipofisiario. La situacin que presenta mayor dificultad es aquella en la cual la RM muestra escasa o ninguna alteracin (30% de los casos), a pesar de que las pruebas bioqumicas sean compatibles con la enfermedad de Cushing. Es probable que en estos casos se trate de microadenomas extremadamente pequeos (<5mm) que escapan al poder de la resolucin de la RM o de sndromes ocultos de produccin ectpica de ACTH (p. ej., carcinoides de bronquio, timo o pncreas), que simulan una enfermedad de Cushing.

Los tumores suprarrenales (66% adenomas y 33% carcinomas) productores de cortisol representan aproximadamente 20% de todas las causas. Son tumores de origen monoclonal que asientan sobre la corteza suprarrenal. Si se trata de un adenoma, las manifestaciones clnicas se limitan a la del hipercortisolismo, y habitualmente no estn acompaadas por signos de hiperandrogenismo, ya que secretan slo cortisol. El comienzo de los sntomas es insidioso, y en el momento del diagnstico es frecuente comprobar que tiene ms de un ao de evolucin. En los estudios bioqumicos de los adenomas productores de cortisol se encuentran en forma caracterstica los niveles de ACTH suprimidos, con niveles de cortisol aumentados y de andrgenos suprarrenales (DHEA-S) disminuidos, en los estudios por imgenes es comn observar una imagen redondeada, por lo general nica, cuyo tamao no suele sobrepasar los 4 cm de dimetro, que deforma la glandula; es comn que el resto de sta y la glandula contralateral estn atrofiadas. En el caso del carcinoma suprarrenal, los hallazgos clnicos pueden dividirse en dos grandes reas: los causados por la masa tumoral y los que se deben al exceso hormonal. La mayora de los tumores son de gran tamao, comnmente mayores de 6 cm en el momento dela presentacin y suelen comprimir e invadir las estructuras vecinas. Adems, la presentacin tpica puede incluir dolor abdominal, masa palpable y prdida de peso. Las metstasis aparecen en el pulmn (70%), el hgado (40%), los ganglios linfticos (40 al 70%) y el hueso (30%). Los carcinomas suprarrenales secretantes de cortisol presentan signos y sntomas tpicos del sndrome de Cushing, y su evolucin tiende a ser rpida, debido al crecimiento tumoral. La virilizacion es un signo caracterstico, por la gran cantidad de andrgenos que secreta el tumor. La hipertensin y la hipopotasemia son ms comunes que en el adenoma corticotrofo, debido a la actividad mineralocorticoide de los altos niveles de cortisol y sus precursores. Los hallazgos tpicos de laboratorio en un carcinoma productor de cortisol incluyen niveles muy aumentados de CLU, ACTH suprimida, ausencia de supresin con 8 mg de dexametasona y, de modo caracterstico, un nivel de DHEA-S muy elevado. La evaluacin por imgenes (TC, RM) usualmente revela grandes masas, con invasin de estructuras vecinas, necrosis, degeneracin qustica y/o calcificaciones.

Otras causas menos frecuentes aun de sndrome de Cushing ACTH-independiente son la displasia suprarrenal nodular primaria pigmentada o hiperplasia micronodular, y la hiperplasia suprarrenal macronodular. Estas son variedades de etiologa no bien establecida; mientras a la primera se la relaciona con una inmunoglobulina estimulante de la suprarrenal, configurando el cuadro de una enfermedad autoinmune, la segunda se debe a la estimulacin crnica por exceso de ACTH, acompaada por hiperplasia bilateral nodular de las glndulas suprarrenales, en 10-20% de los casos de enfermedad de Cushing. Finalmente, en los ltimos aos se ha descrito una forma de sndrome ACTHindependiente relacionado con la presencia de receptores ilegtimos en la corteza suprarrenal: para GIP (pptido gastroinhibidor), noradrenalina, interleucinas, etc.