ENFERMEDAD DE PARKINSON

DEFINICIN Es una enfermedad neurolgica que se asocia a rigidez muscular, dificultades para andar, temblor y alteraciones en la coordinacin de movimientos. CAUSAS Es una enfermedad muy frecuente que afecta a 2 de cada 1000 personas, y se desarrolla ms a partir de los 50 aos, de igual forma a hombres y mujeres. La enfermedad de Parkinson es un proceso neurolgico crnico cuyas causas son : Alteracin progresiva en la sustancia nigra del mesencfalo (ganglios basales y rea extrapiramidal). Estas reas son zonas nerviosas que controlan y coordinan los movimientos. Disminucin de la dopamina cerebral. La dopamina es un sustancia neurotrasmisora, que trasmite impulsos de unas clulas nerviosas a otras. SNTOMAS La enfermedad de Parkinson tiene unos sntomas muy caractersticos: * Rigidez muscular. * Temblor, puede ser de diferentes intensidades. * Hipocinesia, falta de movimientos. * Dificultades al andar, parece que se siguen a s mismos. * Mala estabilidad al estar parado, parece que pendulan. * Al comenzar a andar tienen problemas, les cuesta empezar. * Si un movimiento no se termina tiene dificultades para reiniciarlo, o terminarlo. * Cara de pez o mscara, por falta de expresin de los msculos de la cara. * Lentitud de movimientos. * Acatisia, se dice de una falta de capacidad de estar sentado sin moverse. * Movimiento de los dedos como si estuvieran contando dinero. * Boca abierta, con dificultad para mantenerla cerrada. * Voz de tono bajo, y montona. * Dificultad para escribir, para comer, o para movimientos finos. * Deterioro intelectual, a veces. * Estreimiento. * Depresin, ansiedad, atrofia muscular.

DIAGNSTICO El contexto de sntomas es muy caracterstico, y para confirmar el diagnstico se realiza un TAC que suele presentar lesiones tpicas en el mesencfalo. Se debe tener en cuenta que la osteoporosis puede producir actitudes musculares similares al Parkinson. Por lo que el examen de los reflejos osteotendinosos, muy exagerados en el Parkinson, sern imprescindibles para el diagnstico.

TRATAMIENTO El tratamiento mdico de la enfermedad de Parkinson se realiza para controlar los sntomas, supliendo la alteracin de los transmisores. Se suele usar Levodopa , que es la molcula que el cerebro utiliza para producir Dopamina, con ello se mejora la coordinacin de movimientos, se suele asociar con otros medicamentos agonistas dopaminrgicos (Carbidopa). La amantadina se utiliza para tratar el temblor. Deben tratarse tambin otros problemas mdicos generales por lo que debe existir una buena relacin con el mdico de cabecera. A veces se asocian antihistamnicos, antidepresivos, bromocriptina, IMAO, y otros medicamentos para tratar otros sntomas. En cada caso el tratamiento farmacolgico ser individualizado, segn las caractersticas del paciente y los sntomas predominantes en cada caso. La realizacin de un programa de ejercicios fsicos es muy recomendable, as como el apoyo y tratamiento psicolgico de la situacin. Existen en marcha ciertos procedimientos quirrgicos que modifican las alteraciones cerebrales, si el caso es muy intenso y no mejora con tratamiento, sta posibilidad debe de ser consultada con su especialista.

PRONSTICO El Parkinson no tratado es incapacitante y lleva a una muerte prematura. Los pacientes tratados mejoran claramente de los sntomas, la variabilidad de respuesta a los tratamientos es diversa y por ello el pronstico de cada caso depender de la tolerancia a los tratamientos y su eficacia en cada caso. Los problemas del tratamiento son: * Movimientos involuntarios

* Nauseas o vmitos * Sequedad de mucosas * Cambios en comportamiento * Desorientacin o confusin mental * Alucinaciones * Perdida de funciones mentales rdida neuronas dopaminrgicas de la pars compacta de la Sustancia Nigra (SNpc). Es necesario la prdida de 80-90%. Sin tratamiento: Estado acintico rgido (5-10 aos) Muerte por complicaciones de la inmovilizacin (TEP, neumona aspir.) Isquemia cerebral Encefalitis Intoxicacin con drogas bloq de los Rc de DA: Antipsicticos (aloperidol, torazina) Antiemticos (procloperazina, metoclopramida) Intoxicacin con monxido de carbono Las causas que no se deben a EP son resistentes a los tratamientos. Terminal dopaminrgica Receptores de DA Actan por unin a Protena G D1 y D 5 : AMPc Hidrlisis de PIP2 - Ca++ - Estimulan PKC D2, D3 y D4: AMPc salida de K+ entrada de Ca++ Diagrama esquemtico de los circuitos de los ganglios basales Ganglios basales en la EP Levodopa Precursor metablico de DA. Se convierte en DA en SNC (c. estriado), por descarboxilacin. Debe asociarse a un Inhibidor de la decarboxilasa perifrica (carbidopa, benserazida) Eficaz para el tto de los sntomas de EP temprana. Forma de lib. prolongada puede ser til en EP avanzada (no de primera eleccin) Ef. Adv: nuseas, disquinecias, confusin y alucinaciones, hipotensin ortosttica, arritmias. Si se suspende repentinamente puede dar Sdme neurolptico maligno (fiebre, rigidez extrapiramidal, deterioro cognitivo y disfuncin autonmica) Limitacin del tto: fenmeno del desgaste, fenmeno de encendido/apagado Absorcin: por transporte activo para aac. aromticos Administracin: 3 v/da o ms. Interacciones: IMAO inespecficos (tranilcipromina), aumentan sus efectos. Ponen en peligro la vida. Agonistas dopaminrgicos Bromocriptina (Ag. D2, antag parcial D1) Pergolida (Ag D1 y D2 ) Ropinirol, pramipexol (selectivos D2) Apomorfina (alta afinidad D4, afinidad moder. D2, D3, D5, 1, 2, baja afinidad D1) Eficaces para el tto de los sntomas de EP temprana. Eficaces en EP avanzada tiles para reducir las fluctuaciones encedido/apagado (apomorfina SC: no de primera eleccin). Diferencia: tolerabilidad. Con los deriv. del cornezuelo del centeno, se llega a dosis teraputicas en semanas a meses. Con los nuevos se puede llegar en una semana. Ef. Adv: nuseas, fatigabilidad, alucinaciones y confusin (simil levodopa), hipotensin ortosttica. Crisis de sueo repentino (raro) Apomorfina: Prolongacin QT. Requiere antiemtico antes y despus del tto. Administracin: 3 v/da. Interacciones: con levodapa: aumentan efectos adv. Apomorfina c/ondansetrn: hipotensin, prdida de la conciencia Inhibidores de la COMT Entacapona, tolcapona Accin principal: al inhibir la COMT, aumenta t y cantidad de levodopa que llega a SNC. Asociados a tto con levodopa/inh. DAA. Eficaces para disminuir fenmeno de desgaste. Ef. Adv: tolcapona: hepatotxica. Administracin: Entacapona: cada 2 hs. Tolcapona: 2-3 v/da IMAO-B Selegilina, rasagilina Selegilina a bajas dosis: selectiva IMAO-B irreversible (central) Retraza la degradacin de DA en el c. estriado. Eficaces para el tto de los sntomas de EP temprana. Eficaces para el tto de

las fluctuaciones por levodopa (?) Ef. Adv: por los metabolitos (anfetamina): ansiedad, insomnio. No produce efecto tiramnico. Administracin: Entacapona: cada 2 hs. Tolcapona: 2-3 v/da Interacciones: con meperidina (igual que IMAO inespesf): rigidez, estupor, agitacin, fiebre Antagonistas Muscarnicos Trihexifenidilo, benztropina, difenhidramina Actuaran en el c. estriado Eficacia moderada para el tto de los sntomas de EP (no son de primera lnea) Ef. Adv: sedacin, confusin (geritricos), constipacin, retencin urinaria, visin borrosa Agentes Antiparkinsonianos Agentes Antiparkinsonianos Enfermedad de Parkinson: Es un desorden neurodegenerativo de los ganglios basales que progresa hasta dejar al paciente incapacitado para efectuar movimientos voluntarios y consiste en la deficiencia dopaminrgica en la va nigro-estrial, en el que las vas nerviosas que van desde la sustancia negra hacia el estriado se degeneran. Sus manifestaciones clnicas son: * Bradicinesia * Rigidez muscular * Temblor en reposo * Trastorno del equilibrio postural y por ende alteraciones de la marcha Estos sntomas se pueden acompaar de depresin, alteraciones cognitivas, prdida del apetito y disfunciones autnomas (seborrea, estreimiento, alteraciones vasomotoras, etc.) Los frmacos que son eficaces en el tratamiento de la EP pertenecen a las siguientes categoras: * Frmacos que sustituyen a la dopamina (levodopa, habitualmente utilizada concomitantemente con inhibidores de la dopa descarboxilasa de accin perifrica como carbidopa) * Frmacos que simulan la accin de la dopamina (bromocriptina, ropinirol, etc) * Frmacos que liberan dopamina (amantadina) * Frmacos anticolinrgicos LA-DOPA Esta sustancia forma parte de uno de los pasos de la sntesis de las. Los efectos de la L-DOPAOS son mnimos. Es una catacolamina que comprende funciones de neurotransmisores en el SN. Es producida en diferentes partes, especialmente en la sustancia negra. La destruccin de neuronas dopaminergicas que proyectan hacia los ganglios basales, conlleva a lesiones; movimientos involuntarios en el SN. Levodopa (LDopa)(L-3,4-DIHIDROXIFENILANANINA): es el precursor metablico de la dopamina que no puede atravesar la barrera hematoencefalica, en cambio la levodopa penetra por permeabilidad. L-dopa es el frmaco ms eficaz disponible en el tratamiento del prkinson. Del 5% de la L-dopa administrada por va oral llega al SNC, por la descarboxilacion. La DA producida en la sangre estimula al corazn. El tratamiento...

Farmacoterapia de la Enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson se acompaa de una incidencia elevada de trastornos psiquitricos, como ansiedad, depresin, alucinaciones y trastornos del sueo. En este momento no se dispone de agentes que eviten la progresin de la enfermedad o reviertan su curso. El objetivo del tratamiento es conseguir un beneficio clnico manteniendo los efectos adversos de la medicacin en un nivel mnimo aceptable. Los frmacos anticolinrgicos pueden provocar sequedad de boca, retencin urinaria, constipacin y efectos cognitivos. Los agentes dopaminrgicos, como la levodopa y los agonistas dopaminrgicos, base del tratamiento, pueden provocar disquinesias, nuseas, hipotensin, alucinaciones, somnolencia u otros sntomas. Las interacciones entre las drogas pueden producir efectos no deseados. Las medicaciones que interfieren con la absorcin de los agentes dopaminrgicos o interactan con su mecanismo de accin pueden disminuir la eficacia del tratamiento, mientras aquellos frmacos que refuerzan el efecto dopaminrgico, como los inhibidores de la COMT, pueden incrementar su toxicidad. La enfermedad de Parkinson por s misma o los cambios del metabolismo y la fisiologa relacionados con la edad, pueden contribuir a la aparicin de efectos adversos asociados con el tratamiento y a las interacciones entre las diferentes drogas. Anticolinrgicos La degeneracin selectiva de las neuronas estriatongricas en la enfermedad de Parkinson parece producir hiperactividad relativa colinrgica en los ganglios basales, provocando temblor. Los anticolinrgicos son ms eficaces para reducir el temblor que la rigidez, y tambin pueden disminuir la secrecin salival excesiva que se comprueba en esta enfermedad. Entre sus efectos adversos se encuentran la confusin, los problemas de memoria, el delirio, las alucinaciones y la psicosis, sntomas a los que los ancianos muestran una predisposicin especial. Los pacientes con enfermedad de Parkinson pueden recibir drogas con propiedades anticolinrgicas para el tratamiento de otros problemas mdicos, como el asma, el sndrome del colon irritable, la depresin y las alteraciones vesicales. La interaccin medicamentosa ms importante entre los anticolinrgicos y otros agentes antiparkinsonianos es la reduccin de la motilidad gastrointestinal, que afecta a la absorcin de la droga y aumenta el metabolismo perifrico de la levodopa a nivel de la mucosa gstrica, con lo que existe menor absorcin en el intestino delgado. Tambin existe la posibilidad de toxicidad por levodopa si se suspenden los anticolinrgicos. Debe evitarse la utilizacin de anticolinrgicos para el tratamiento del temblor parkinsoniano en pacientes mayores de 70 aos o que tienen antecedentes de demencia, alucinaciones, constipacin grave o retencin urinaria. La fisostigmina antagoniza eficazmente el delirio txico que acompaa a la sobredosis de anticolinrgicos. Amantadina Los efectos adversos de la amantadina son dopaminrgicos y anticolinrgicos, y pueden provocar agitacin, alucinaciones y ataxia, que se incrementan al asociarla con cotrimoxazol, hidroclorotiazida y diurticos comunes.

Agonistas de los receptores dopaminrgicos Los nuevos agonistas dopaminrgicos son la bromocriptina, el pergolide, el pramipexol, el ropinirol, la carbegolina y el lisuride. La bromocriptina puede provocar alucinaciones o disquinesias, y su efecto alfa adrenrgico puede disminuir la presin arterial. Al ser un derivado ergotamnico puede provocar cefalea, vasoespasmo, arritmias cardacas e hipertensin. La interaccin medicamentosa ms importante de la bromocriptina se produce con los macrlidos. El pergolide puede producir disquinesias, alucinaciones, psicosis e hipotensin. Debe cuidarse su administracin junto con otras drogas que afectan la unin a las protenas, como la aspirina, otros antiinflamatorios, el probenecid, las penicilinas, las sulfonamidas, los anticoagulantes orales, el metotrexato, la difenilhidantona y el cido valproico. El pramipexol es un agonista dopaminrgico no ergotamnico, por lo que la incidencia de efectos adversos es menor; su eficacia es similar a la bromocriptina y el pergolide. Los pacientes con insuficiencia renal requieren dosis menores. Sus efectos adversos ms frecuentes son los mareos, las nuseas, las alucinaciones, la constipacin y la hipotensin. El ropinirol se metaboliza en el hgado; es eficaz como monoterapia en la enfermedad precoz o como adyuvante de la levodopa. Sus efectos adversos ms comunes son nuseas, mareos y somnolencia. Levodopa La levodopa, recuerdan los autores, ha sido la base del tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los factores que disminuyen el vaciamiento gstrico, como los alimentos, la acidez y los anticolinrgicos, pueden retrasar la llegada de la levodopa al intestino delgado, permitiendo su decarboxilacin perifrica. La mayora de los antidepresivos pueden administrarse junto con levodopa, excepto los IMAOs. Los efectos adversos ms comunes de la levodopa y carbidopa son los gastrointestinales, as como confusin, mareos, somnolencia, cambios de la conducta, sueos vvidos, alucinaciones, disquinesias, hipotensin postural y arritmias cardacas. Selegilina La selegilina es un inhibidor sinttico, selectivo e irreversible de la monoaminooxidasa-B (MAO-B), la principal enzima cataltica de la dopamina. Produce cambios de conducta, insomnio, confusin y alucinaciones. Con dosis menores de 10 mg/da no se asocia con reaccin catecolaminrgica, pero al superar los 30 mg/da puede provocar crisis hipertensivas al asociarla con tiramina o agentes simpaticomimticos. Cuando se toma junto con fluoxetina puede provocar sndrome serotoninrgico. Inhibidores de la COMT

Los inhibidores de la COMT evitan la metilacin de la levodopa e incrementan su disponibilidad. Entre sus efectos adversos se citan la diarrea, nuseas y mareos. Clozapina La clozapina es un antipsictico atpico que no provoca parkinsonismo ni disquinesia tarda. Es til para la psicosis y las alucinaciones inducidas por drogas, y parece tener efectos antiparkinsonianos directos. Los efectos adversos asociados con su uso son la sedacin, hipotensin y neutropenia. Presenta interacciones medicamentosas con carbamazepina, benzodiazepinas y cimetidina. Parkinsonismo inducido por drogas Los antipsicticos convencionales, la metoclopramida, el clebopride, la flunarizina, la cinarizina, el verapamilo, el diltiazem, la amiodarona, la buspirona y el cido valproico pueden agravar el cuadro parkinsoniano. Ciruga en el paciente parkinsoniano Cuando un paciente con enfermedad de Parkinson se somete a una intervencin quirrgica, el tratamiento debe reanudarse lo antes posible para permitir su movilizacin. La suspensin rpida de los agonistas dopaminrgicos puede desencadenar un sndrome neurolptico maligno. La asociacin del halotano con la levodopa puede producir arritmias cardacas. Los autores concluyen afirmando que los mdicos deben conocer las interacciones medicamentosas ms comunes para conseguir las mximas ventajas para sus pacientes con enfermedad de Parkinson y evitar los efectos adversos. FARMACOS ANTIPARKINSONIANOS OBJETIVOS DOCENTES La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurolgico degenerativo que produce una incapacitacin lenta y progresiva del movimiento. Entre los sntomas caractersticos de la enfermedad se encuentran el temblor, la rigidez muscular, la acinesia (pobreza de movimientos) y las alteraciones posturales. En esta clase se expondrn las alteraciones anatomo-clnicas y neuroqumicas cerebrales que subyacen en la enfermedad de Parkinson; en base a ello estableceremos la base racional sobre la que descansa la teraputica de esta enfermedad. Mostraremos una visin general de las estrategias teraputicas actualmente en vigor para tratar al enfermo de Parkinson, con sus luces y sombras (importantes efectos secundarios a

largo plazo de los frmacos ms eficaces). Pero la principal limitacin de los fmacos antiparkinsonianos es su incapacidad para prevenir la progresin de la enfermedad, objetivo teraputico que ha cobrado una gran atencin en los ltimos aos. 1. BASE ANATOMO-CLNICA Y NEUROQUMICA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON. ESTRATEGIA TERAPUTICA. 1.1. Importancia de los tractos estriatales en el control de los movimientos voluntarios. 1.2. Dficit de dopamina por degeneracin de las vas dopaminrgicas nigroestriadas. 1.3. Las neuronas colinrgicas del estriado, inhibidas tonicamente por las neuronas dopaminrgicas nigroestriatales en sujetos sanos, incrementan su actividad en pacientes con Parkinson. 1.4. Etiopatologa: en la mayora de los casos se desconoce la etiologa de esta enfermedad, aunque recientemente se ha sugerido que algun factor txico ambiental y/o radicales libres producidos durante el metabolismo de la dopamina endgena puedieran estar involucrados en la destruccin de las neuronas dopaminrgicas. 1.5. Estrategia terapetica: potenciacin de la actividad dopaminrgica central, ya sea directa o indirectamente; en ciertos estadios se recurre a la reduccin de la hiperactividad colinrgica. En los ltimos aos ha cobrado especial inters la bsqueda de frmacos neuroprotectores que impidan la progresin de la enfermedad. CONTRAINDICACIONES Contraindicado en casos de hipersensibilidad al trihexifenidilo, glaucoma de ngulo estrecho, retencin urinaria, obstruccin gastrointestinal, antecedentes de infarto del miocardio, arteriosclerosis, hipertensin arterial, en la corea, la discinesia tarda, hipertrofia prosttica, hepatopata, nefropata y primer trimestre del embarazo. PRECAUCIONES GENERALES Pacientes con desrdenes cardiacos, hepticos o renales, o con hipertensin, deben ser supervisados cuidadosamente. Puesto que el clorhidrato de trihexifenidilo tiene propiedades relacionadas con atropina, pacientes en tratamiento por periodos largos deben ser vigilados cuidadosamente debido a las posibles reacciones inconvenientes que pueden presentarse. Debido a que este frmaco presenta actividad parasimpaticoltica, debe ser usado con precaucin en pacientes con glaucoma, enfermedad obstructiva de tractos gastrointestinal y urinarios, y en ancianos con posible hipertrofia prosttica. El glaucoma incipiente puede ser precipitado por frmacos parasimpaticolticos. La discinesia tarda puede aparecer en algunos pacientes en terapia prolongada con frmacos antipsicticos o pueden ocurrir despus de que la

terapia con estos frmacos es discontinuada. Los agentes parkinsonianos no alivian los sntomas de la discinesia tarda, y en algunas ocasiones pueden agravarlos. Sin embargo, el parkinsonismo y la discinesia tarda coexisten a menudo en pacientes que recibieron un tratamiento neurolptico crnico, una terapia anticolinrgica con clorhidrato de trihexifenidilo puede aliviar alguno de sntomas parkinsonianos. No se recomienda el uso de este frmaco en pacientes con discinesia tarda a menos que tenga concomitantemente la enfermedad de Parkinson. Pacientes con arteriosclerosis o con historia de hipersensibilidad pueden exhibir reacciones como son: confusin mental, agitacin, disturbios del comportamiento o nuseas y vmito. A estos pacientes se les debe permitir el desarrollo de una tolerancia a travs de la administracin incial de pequeas dosis y el incremento gradual de la misma hasta registrar la dosis efectiva. Si se llegara a presentar una reaccin severa, la administracin del frmaco debe ser discontinuada por algunos das y despus reiniciada a dosis ms bajas. HIPOKINON puede ser sujeto de abuso (sobre la base de las pripiedades alucinognicas o estimulantes, comunes o todas las drogas anticolinrgicas), si es administrado en cantidades excesivas. Se debe comunicar al paciente que sus habilidades para la conduccin de vehculos y operacin de maquinaria de precisin son disminuidas. La discontinuacin abrupta del tratamiento puede dar lugar a la exacerbacin aguda de los sntomas parkinsonianos, por lo tanto, sta debe ser evitada. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Es desconocido si el uso de clorhidrato de trihexifenidilo puede causar dao fetal. Debido a que se desconoce si este frmaco se excreta en la leche materna, se debe tener mucha precaucin cuando se administra a mujeres en periodo de lactancia. Como con otros frmacos anticolinrgicos, el clorhidrato de trihexifenidilo puede causar la supresin de la lactancia. HIPOKINON, debe ser administrado durante el embarazo o la lactancia nicamente si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial para el infante. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Efectos colaterales menores, como ciclopeja, visin borrosa, boca seca, vrtigo, cefalea, sensacin de nuseas o nerviosismo, sern experimentados por 30 a 50% de los pacientes. Se ha reportado tambin distensin abdominal, retencin urinaria, palpitaciones, taquicardia e hipotensin ortosttica. Pacientes con arteriosclerosis o con historia de idiosincrasia a drogas pueden presentar reacciones como: insomnio, confusin mental, excitacin, agitacin, euforia y alucinaciones. En estos pacientes debe permitirse el desarrollo de tolerancia, usando dosis iniciales ms pequeas, con un

aumento gradual hasta que el nivel efectivo sea alcanzado. Otro tipo de reacciones secundarias suelen ser midriasis, mareo, inquietud, retencin urinaria en pacientes con prostatismo; hipertensin intraocular y psicosis txica. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO Antagoniza los efectos antipsicticos de los neurolpticos, los antiparkinsonianos pueden ser utilizados profilcticamente, en conjunto con un neurolptico y antidepresivos tricclicos, siempre y cuando se valore el riesgo-beneficio. Interacta con estimulantes y depresores del sistema nervioso central. Los estados confusionales se pueden producir con mayor frecuencia en ancianos, particularmente cuando se combinan con neurolpticos que poseen efecto sedante, como la tioridacina o la levomepromazina. Adems, se pueden potenciar las alteraciones cardiovasculares. Por otra parte, cualquier otro tipo de anticolinrgicos debe ser retirado, o la dosis disminuida lo ms pronto posible, ya que muchos pacientes psicticos son resistentes al tratamiento neurolptico, cuando se combina con un anticolinrgico; adems, se produce mayor somnolencia, mareo, irritacin gstrica y visin borrosa que cuando se administra slo el neurolptico. Para retirar la droga deber hacerse paulatinamente, ya que puede provocar un sndrome de abstinencia con rebote colinrgico. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO A la fecha no se han reportado. PRECAUCIONES EN RELACIN CON EFECTOS DE CARCINOGNESIS, MUTAGNESIS, TERATOGNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD No se han realizado estudios de reproduccin animal para evaluar el potencial teratognico y embriotxico del clorhidrato de trihexifenidilo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de carcinognesis, genotoxicidad o fertilidad.