Interao droga-receptor

FARMACODINMICA

o estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos dos frmacos e do seu mecanismo de ao

Farmacocintica e Farmacodinmica
Frmaco (Oral, SL, IM e SC)

Farmacocintica Absoro

Frmaco (IV) F + Ptns F-Ptns

Distribuio

Excreo Renal Metabolismo

Farmacodinmica

TECIDOS Orgos alvos Inespecficos Frmaco + Receptores Frmaco-Receptor

Histrico

Claude Bernard

Histrico

A bala mgica (Paul Ehrlich)

Histrico

Existe alguma substncia receptora com a qual a atropina e a pilocarpina podem formar um composto

John Langley, 1878

Teoria chave e fechadura

Emil Fischer 1895

Conceito s
Receptor
Qualquer macromolcula celular que se liga aos frmacos e medeia suas aes farmacolgicas

Frmaco

Uma substncia qumica que altera a intensidade ou extenso de um processo biolgico

Teorias de quantificao da interao frmaco- receptor

1954 1954 1956 1956

1933 1933

Clark A intensidade do efeito farmacolgico proporcional ao nmero de receptores ocupados Ariens Afinidade e atividade intrnseca

Stephenson Eficcia e potncia

Rang H.P. British Journal of Pharmacology (2006) 147, S9S16

Interao do frmaco com o receptor

Frmaco

Receptor

Complexo F-R
K-1 K+1

+
Afinidade (Km) Atividade intrnseca

RESPOSTA

Curvas dose-resposta

% EFEITO % EFEITO

100 %

Hiprbole retangular 100 %

Sigmide simtrica

50 %

50 %

CE50
10 40 20 30 50 1 10

CE50

100

Concentrao do agonista (escala linear)

Concentrao do agonista (escala logartimica)

INTERAO DA DROGA COM O RECEPTOR

D Droga K-1

+ R Receptor livre

K+1 DR Complexo

EFEITO farmacolgico

Estudos in vitro Quantificao do Efeito em funo da dose

Vasoconstrico

10

20

30

40

50

Concentrao da droga

Diferenas entre Agonistas e Antagonistas

Agonista

Frmaco que modifica a atividade de um receptor especfico;

Antagonista

Uma substncia qumica que se liga a um receptor mas no produz resposta biolgica.

Parmetros dose-efeito

Eficcia

o efeito mximo, ou a habilidade de um frmaco, uma vez ligado ao receptor, modificar a sua funo; refere-se resposta teraputica mxima potencial que um medicamento pode produzir

Potncia

Sensibilidade de um rgo ou tecido ao frmaco ou a habilidade de determinada dose provocar uma resposta biolgica; Expressa como a quantidade de frmaco que desencadeia 50% da resposta mxima (CE50);

Afinidade

Mede a fora da ligao e determinada pelos tipos e nmero de ligaes. Inversamente proporcional ao Kd

Monitorizao Dose-Efeito

Nvel Molecular (ex. inibio enzimtica); Celular (in vitro cultura de tecidos, clulas sanguneas); Tecido ou orgo (in vitro ou in vivo); Organismo;

Os resultados usados para medir o efeito podem ser diferentes em cada nvel;

Efeito total = soma dos mltiplos efeitos do frmaco e a resposta fisiolgica aos efeitos do frmaco.

Foras de ligao entre frmaco e receptores

Ligaes Ligaescovalentes covalentes Ligaes inicas Pontes Pontesde dehidrognio hidrognio Foras Forasde deVan Vander derWaals Waals

Agonismos total e parcial

EFICCIA

A Agonista total

100

Agonista parcial

50

Log [agonista] CE50 A CE50 B

POTNCIA

Ex. adrenalina (total) e pindolol (parcial)

Agonismo inverso

Agonista

Nvel constitutivo de ativao dos receptores

Agonista inverso uma droga com alta afinidade para com o receptor inativado

Mudana no nvel de ativao do receptor (%)

Agonista inverso

Concentrao do agonista (M)

Tipos de antagonismo

Qumico:

Quelantes;

Funcional:

Fisiologicamente antagnicos;

Competitivo:

Antagonista e agonista ligam-se no mesmo stio;

No-competitivo:

Antagonista e agonista ligam-se em locais diferentes.

Interao frmaco-receptor: antagonismo competitivo

Antagonista Receptor

Agonista Complexo AntagonistaReceptor

Curvas dose-resposta do agonista na presena do antagonista competitivo reversvel

Agonista + doses crescentes do Antag. Competitivo REVERSVEL

% Resposta

100

Agonista

50

Log [AGONISTA]

CE50

CE50 CE50 CE50

Exs.: propranolol e prazosin

Curvas dose-resposta do agonista na presena do antagonista competitivo irreversvel

Agonista + Antag. Competitivo IRREVERSVEL

X mg 3x mg 100x mg

100

50

Log [AGONISTA]

Exs.: fenoxibenzamina, clopidogrel e hirudina

Interao frmaco-receptor: antagonismo no competitivo

Antagonista no competitivo

Agonista

Receptor

Curvas dose-resposta do agonista na presena do antagonista no competitivo

Agonista
100

50

+ Antagonista no-competitivo

CE50 agonista

Log [AGONISTA]

Ex.: Abciximab

Diferenas entre os antagonistas

Antagonista nocompetitivo Caractersticas:
A.

Antagonista competitivo

Caractersticas: A. Competio pelo mesmo stio de ligao deslocamento da curva para a direita de forma linear e paralelo. B. Reversvel reverso do bloqueio pelo [agonista] C. Irreversvel No h reverso pelo [agonista] B.

No h competio pelo mesmo stio de ligao afinidade do agonista no se altera. Reduo da resposta mxima, mesmo na presena de [agonista]

Agonista

Antagonista Competitivo Antagonista No-competitivo

Antagonismo funcional

Fisiologicamente antagnicos

Exs.: acetilcolina x adrenalina

Efeito, agonismo e antagonismo

Interaes farmacolgicas

Mecanismos de ao no relacionados a receptores

Anticidos Antisspticos: lcool Quelao de metais pesados

Classificao dos Receptores

Receptores acoplados a protena G

Canais inicos dependentes de ligantes

Enzimas reguladas por ligantes

Receptores intracelulares

Exemplo: Receptores ligados a canais

Exemplo: Enzimas reguladas por ligantes

EXTRACELULAR

INTRACELULAR

Exemplo: Receptores acoplados a

protena G

Bloqueio 1
Agonistas adrenrgicos

Efetores ou alvos da proteina G incluem

Enzima adenilil-ciclase:

responsvel pela formao do AMPc;

Fosfolipase C:

responsvel pela formao de trifosfato inositol (IP3)

e diacilglicerol (DAG);

Canais inicos:

particularmente canais de Ca++ e K+.

Exemplo de Receptores intracelulares

Tbulo distal e ducto coletor Clula epitelial Interstcio

Luz Tubular

2K+
ATP

Na+ 3 Na+

K+

K+

Espironolactona Eplerenona
Receptor de mineralcorticide

Aldosterona

Dose-PK-PD Link
VARIABILITY DRUG CONCENTRATION Plasma / blood Urine Other biological samples EFFECT Efficacy parameter Safety parameter

DOSE

IV, IM, SC Oral Inhalation Rectal Nasal spray

Drug Concentration Time

Effect Drug Concentration

Regulao dos receptores

Os receptores esto sujeitos a vrias regulaes e aos controles homeostticos; Eles podem ser submetidos a alteraes dinmicas na sua densidade (nmero por clula) ou na sua afinidade; As variaes na sensibilidade do receptor a agonistas pode ocorrer tanto no sentido de diminuio (dessensibilizao) como de aumento (hipersensibilizao).

Farmacocintica e Farmacodinmica
EXCREO EXCREO
Sistema porta

ADMINISTRAO ADMINISTRAO

ABSORO ABSORODISTRIBUIO DISTRIBUIOBIOTRANSFORMAO BIOTRANSFORMAO

Fgado
Metablitos

Oral
Intestino Mucosa oral

Rins

Sublingual

Intravenosa

Plasma
Msculo Frmaco Livre Pele

Urina

Intramuscular

Transdrmica

Frmaco+ Receptor F-R

TECIDOS

A teraputica cincia e arte. Para bem aplic-la necessrio aliar conhecimentos de farmacocintica e farmacodinmica, evidncias cientficas e experincia clnica com sabedoria e bom senso. Jos Ramires