Enfoques farmacolgicos para el tratamiento de la afliccin complicada: fundamentos y una breve revisin de la Justificacin de un enfoque farmacolgico para el tratamiento

de la afliccin complicada
Razones clnicas CG est siendo estudiada para su inclusin como para el trastorno de mal en la quinta edicin delManual Diagnstico y 6 '8 Estadstico de los Trastornos Mentales (DSM-5). Sin embargo, algunos autores han puesto de manifiesto que comparte CG caractersticas comunes con otros dosDSM-trastornos IV, trastorno depresivo es decir mayor (TDM) y el trastorno de estrs 6 post-traumtico (TEPT). Aunque la mayora de los estudios reportan que slo un subgrupo de individuos con CG enfrentar 9-11 criterios para el TDM, tanto CG y la depresin incluyen sntomas como el llanto, la tristeza (aunque no necesariamente gen mineralizado), trastornos del sueo, y la ideacin suicida.A pesar de la naturaleza del agente estresante es diferente en CG (la prdida de un ser querido en lugar de la confrontacin a una situacin que amenaza la vida en el TEPT), los individuos con CG han experimentado igualmente un importante factor estresante vida.Por otra parte, ambas condiciones comparten algunos sntomas en comn, como recuerdos intrusivos, disturbios al dormir, evasin, y el sentimiento alejado de los dems.Trastorno de estrs postraumtico y CG, sin embargo, tienen muchas diferencias, as, por ejemplo, trastorno de estrs postraumtico, mientras que ha sido conceptualizado como un trastorno basada en el miedo en respuesta a experiencias traumticas, CG ha sido conceptualizado como el resultado de una importante prdida de insercin con dificultades asociadas de procesamiento de la prdida y el ajuste a la vida sin la persona fallecida. Durante la ltima dcada, los antidepresivos y la serotonina en especial los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), han sido ampliamente demostrado ser eficaz en la reduccin de los sntomas tanto TDM y sntomas de TEPT, incluyendo, tristeza, ideas de suicidio, y los pensamientos intrusivos. En un meta-anlisis de examinar la eficacia de la farmacoterapia en el trastorno de estrs postraumtico, Stein et al informaron de que los ISRS fueron ms eficaz que el placebo en la reduccin de estrs postraumtico gravedad de los sntomas (diferencia de medias ponderada en la escala de TEPT clinicianadministered = -5.95, intervalo de confianza del 95%: -8,9 a -3,0, combinado n = 1.907), y en la induccin de tratamiento respuesta (riesgo relativo = 1,59, intervalo de confianza del 95% = 1,39 a 1,82, combinado n = 999) 0,13 Dada la superposicin clnicos entre CG y tanto TDM y trastorno de estrs postraumtico, as como la amplia eficacia demostrada de los ISRS en todos los trastornos del estado de nimo y ansiedad, es la hiptesis de que los ISRS podra tambin ser eficaz para CG, una condicin debilitante con sntomas comunes tanto TDM y trastorno de estrs postraumtico y puede ser conceptualizado como un sndrome afectivo estrs inducido. Fundamento neurobiolgico En un estudio en animales, Fontenot et al informaron de que los macacos expuestos a un estrs social que recuerda crnica de prdida (es decir, privacin de miembros del grupo social) mostraron significativamente menor serotonina y los niveles de metabolitos de serotonina en la corteza prefrontal en comparacin con sus contrapartes que no estaban estresados por una privacin similar. Estos hallazgos sugieren que el estrs social, despus de la separacin puede resultar en una reduccin a largo plazo de la actividad serotoninrgica en el cerebro. Por lo tanto, la prdida de un miembro de grupo de cerca se ha demostrado para dar lugar a cambios de neurotransmisores en una regin del cerebro fundamental para el funcionamiento ejecutivo y psicolgica. Dadas las similitudes genticas y neurobiolgicas entre macacos y seres humanos, esto podra ser consiEred como 15 un modelo animal de la CG. En cuanto a los mecanismos neurobiolgicos lgicas, por tanto, parece que la depresin y la tristeza pueden compartir los niveles ms bajos de actividad cerebral serotoninrgica.Adems, se ha demostrado en los seres humanos que los sujetos que sufren de afliccin complicada (en oposicin a la simple dolor sin complicaciones) muestran diferir 16 diferencias en los perfiles de diurnos de cortisol, lo que sugiere que tambin fisiopatologa duelo complicado puede implicar algunas de las mismas vas moleculares como han sido carcter zado para MDD. Adems deloscambios molecularesdescritos anteriormente, los pacientes con afliccin complicadapueden teneruna vulnerabilidad genticapre-existente de sufriruna enfermedadms debilitante queaquellos que experimentandolorsin complicaciones. Al jugarun papel importante enla degradacinde las aminas, la actividad enzimtica dela monoamina oxidasa A(MAO-A) afectala neurotransmisinserotoninrgica. La investigacin recienteexamen de unavariacin gentica en elgen MAOAtambin sugiereque, enel contextodela depresin mayor, una ciertavariante delgen MAO-Apodra estar asociado conla aparicin dela afliccin complicadaen las mujeres. Tomados en conjunto, estos hallazgosneurobiolgicosy genticosproporcionanapoyo tempranoqueCGpuede estar asociado conciertas alteraciones enlossistemas de neurotransmisinserotoninrgicos, y que lamanipulacin farmacolgicade estos sistemaspuedenproporcionaruna vapotencialpara el tratamiento deCG. Las primeras investigaciones: la depresin relacionada con el duelo Mientras que la investigacin sobre el tratamiento farmacolgico de la CG ha surgido recientemente en paralelo al avance en la definicin de esta enfermedad, a principios de trabajo que investiga la eficacia de los antidepresivos sobre los sntomas depresivos relacionados con el duelo ha dado resultados interesantes.El primer ensayo abierto antidepresivo fue realizado por 17 Jacobs et al, en una muestra de 10 viudas y viudos. Los autores informaron que despus de 4 semanas de tratamiento con

desipramina (75 mg a 150 mg / da), 4 de los participantes fueron calificados como "muy mejorados" y 3 como "muy mejorado" en la Impresin Clnica Global - Escala de mejora (CGI-I), mientras que slo uno de los participantes abandonaron el estudio debido a los efectos secundarios.Aunque este estudio tambin produjo una reduccin significativa de los sntomas de depresin, 18) medidos por la Escala de Depresin de Hamilton (HDRS en estos siete participantes, slo un subconjunto de estos 17 respondedores (tres de siete) tambin expe mentado una mejora significativa en la intensidad del dolor. Un segundo ensayo abierto tambin se llev a cabo en un ple sam de los cnyuges en duelo.Pasternak et al investigaron la eficacia potencial de otro antidepresivo tricclico nortriptilina, sobre el duelo relacionado con los sntomas depresivos toms, el sueo y la intensidad del 19 dolor. Los autores informaron que, entre los 13 participantes, los sntomas depresivos medidos por la HDRS y el Inventario de 20) Depresin de Beck ( BDI y la calidad del sueo evaluados por el ndice de Calidad del Sueo de Pittsburgh se redujeron significativamente despus de un perodo de tratamiento promedio de 6,4 semanas.Al igual que en el estudio de Jacobs et al, los resultados indicaron una cierta mejora en la intensidad del dolor segn lo medido por el Inventario Texas Revisado de Pena 21), (TRIG aunque el iCal importancia de esta mejora Clin fue marginal (tasa de mejora global de 9,3%). Zisook y col inform los 22 resultados de otro ensayo abierto de la depresin relacionada con el duelo. En este estudio, los autores no investigaron 22 tricclicos, pero una racin ms nueva generacin de antidepresivos.Dentro de 8 semanas de perder a sus cnyuges, participantes fueron tratados con 150 mg a 300 mg / da de bupropin SR.Catorce de los sujetos completaron el ensayo de 8 semanas (tasa de desercin escolar = 36%).Aunque no se proporcion psicoterapia formal, el tiempo se asign cado durante las sesiones para escuchar inquietudes concentraciones de los pacientes.Ambos completaron el estudio y la intencin de tratar la muestra mostraron mejoras estadsticamente significativas en los sntomas depresivos, segn lo medido por la EHD y la Impresin Clnica Global de Severidad (CGI-S).Respecto a las medidas de intensidad de la afliccin, tanto los que completaron y las muestras por intencin de tratar tambin mostr significativo estadsticamente significativas mejoras en el Inventario de 23). Duelo Complicado (ICG Si bien la mejora en la TRIG tambin fue significativa en la intencin de tratar la muestra, slo haba una tendencia a la significacin en el que finalizaron m uestra.Una vez ms, la mejora en la intensidad del dolor, aunque sta estadsticamente significativa en este estudio, parece ser bastante modest relativa a la mejora observado en los sntomas depresivos.En la intencin de tratar la muestra, despus de 8 semanas de tratamiento, los sntomas de GC disminuyeron un 5% en el TRIG y el 18% en el ICG, mientras que los sntomas de depresin disminuyeron en un 54% en la EHD.En la actualidad, se 24 han publicado los resultados de un solo ensayo controlado aleatorio del tratamiento farmacolgico de la depresin duelo. Reynolds et al corra aleatorizados 80 adultos mayores de 16 semanas de cualquiera de las lneas nortriptilina ms terapia interpersonal (n = 16), placebo ms terapia interpersonal ( IPT, n = 17), solo nortriptilina (n = 25) o placebo solo (n = 22). 24 participantes estaban obligados a cumplir con los criterios para el trastorno depresivo mayor, ms un cierto nivel de intensidad del dolor segn lo definido por una puntuacin en la TRIG de al por lo menos 45.Sesenta y nueve por ciento de los participantes en la nortriptilina ms PIP lograron la remisin, definida por una puntuacin de 7 o menos durante 3 semanas consecutivas en los 17 - HDRS elementos, mientras que el 29%, 56% y 45% lograron sinremis en el placebo ms PIP, solo nortriptilina y grupos solos placebo, respectivamente.El control para la edad como covariable, los autores encontraron un efecto significativo de la nortriptilina, pero no tiene efecto significativo de IPT ni ningn efecto aditivo para nortriptilina combinan con IPT.Sin embargo, los autores no pudieron demostrar ningn efecto diferencial de cualquiera de estos tratamientos en las tasas de mejora de la intensidad del dolor, medida tanto por el TRIG y la ICG.Los principales resultados de estos estudios se presentan enla Tabla I. En resumen, algunAs evidencia sugiere que los antidepresivos, en particular, los tricclicos, pueden ser eficaces para la reduccin sntomas depresivos en la depresin relacionada con el duelo, aunque su efecto podra no ser tan dramtico o especfica para la intensidad de dolor.Aunque estos resultados proporcionan informacin valiosa sobre el tratamiento de los sntomas de dolor en el contexto de la depresin relacionada con el duelo, se ha demostrado de forma consistente que complicado dolor es una entidad clnica de la depresin.De este modo, es complicado aislar la eficacia de los tratamientos farmacolgicos para los sntomas de dolor en el contexto de la depresin coexistente.Como individuos con CG menudo presentes sin cumplir todos los criterios para la depresin, se necesitan estudios adicionales para dilucidar la eficacia de los tratamientos farmacolgicos para la CG, tanto con y sin comorbilidad MDD para caracterizar mejor los efectos sobre los sntomas especficos de dolor. Enfoque farmacolgico para el tratamiento de la afliccin complicada Ensayos farmacolgicos de duelo complicado (tambin conocida antiguamente como "trastorno de afliccin prolongada" o "afliccin traumtica") son escasos, probablemente en parte porque la atencin a esta condicin como una entidad diagnstica formal de potencial se ha producido recientemente, con diferentes conjuntos de criterios propuesto que siguen siendo el centro 6 del debate en curso. Adems, la falta de inclusin de CG en elDSMcomo un diag nstico formalizado hasta la fecha tiene consecuencias para ensayos de la FDA y limita el desarrollo farmacutico dirigido CG.Tambin, con un diagnstico formal, algunos pacientes son evaluados para CG, y los mdicos no tienen los cdigos de facturacin CG-especficas, as como limitar el tratamiento especfico y estudio naturalista de la farmacoterapia ya administrada para ayudar a la bsqueda de los pacientes en los centros sanitarios.Este tema es de critical importancia a los debates acerca de si CG debe ser incluido enel DSM-5. Selectiva la recaptacin de serotonina Una publicacin ha informado de una comparacin post hoc de la paroxetina y la nortriptilina para el tratamiento de trauma matic dolor (un trmino anteriormente en la literatura para CG). Zygmont et al examin abierto paroxetina (flexible DOS ING, 10

mg a 50 mg / da) administradas durante 16 semanas a 21 personas con duelo traumtico simultneamente participantes en un 25 estudio de desarrollo de tratamiento de psicoterapia. Quince participantes completaron al menos 6 semanas de medicacin y 13 del ciclo completo del ensayo (16 semanas).En este estudio, las mediciones de la intensidad de dolor (utilizando el ICG) y las medidas de depresin (usando la escala de puntuacin HDRS) tanto disminuido en un 48% y 51%, respectivamente, en los grupos tratados con etineParox.Este estudio tambin compar estos resultados con un estudio en curso de la depresin relacionada con duelo en el que los pacientes fueron tratados con ni nortriptilina (con y sin psicoterapia; n = 22 para al menos 6 semanas, n = 18 para 16 semanas).Una vez ms, tanto de los grupos anti-depresivos tratados mostraron una reduccin significativa tanto en el dolor y los sntomas depresivos (con el ICG y escalas HDRS), a pesar de que los sntomas depresivos toms respondi antes en el curso de tratamiento que la mejora en los sntomas de dolor. En otro estudio no controlado, Simon y otros tratados y evaluados prospectivamente cuatro mujeres con un diag nstico principal de CG (definida como una puntuacin de 25 o superior en la ICG, por lo menos 6 meses despus de la muerte de un ser 26 querido), tratados con escitalopram . Al final de la prueba de 10 semanas, todos los participantes fueron calificados como "muy mejorados" en la CGI-I.Tanto duelo complicado sntomas toms evalu los sntomas depresivos ICG y segn la evaluacin de la EHD se redujo significativamente.Un estudio ms reciente de etiqueta abierta que investiga la eficacia poten cial de 27 escitalopram se realiz en 30 individuos con la depresin relacionada con el duelo. En este ensayo, los participantes cumplan con los criterios para trastorno depresivo mayor despus de la prdida de un ser querido fueron tratados durante 12 semanas con un dosis media final del 13.1 mg / da de escitalopram.De los 29 individuos estudiados, 14 fueron diagnosticados con duelo complicado, adems de MDD, mientras que 15 de los sujetos cumplieron con los criterios para trastorno depresivo mayor, pero no para CG.Cuando los resultados del tratamiento se analizaron mediante el diagnstico CG, significan ICG puntajes mejoraron en un 21% en el grupo CG, y un 39% en el grupo de duelo complicado.Dado el pequeo tamao de la m uestra, sin embargo, esta diferencia no fue estadsticamente significativa sig.Definicin de la respuesta al tratamiento como "muy mejorados" y o "mucho mejor" en la escala CGI-I, el 45% de toda la muestra fueron respondedores en cuanto a los sntomas de dolor, y el 83% en cuanto a los sntomas depresivos toms. Otro ensayo de etiqueta abierta se llev a cabo en 17 pantalones de participantes con CG (puntuacin> 30 en el ICG, ms de 6 meses despus de una prdida) como un trastorno primario.Los participantes recibieron escitalopram 10 mg / da, con una opcin para aumentar la dosis a 20 mg / da, en la semana 4.A las 16 semanas, la tasa de respuesta fue del 38% con una disminucin en la puntuacin de ICG media de slo el 24% en la intencin de tratar la muestra (los que asistieron al menos una sesin).Los principales resultados de estos estudios se presentan enla Tabla I. Otros medicamentos A lo mejor de nuestro conocimiento, no existe un informe sobre la eficacia primaria de las benzodiazepinas para el tratamiento de la CG.Sin embargo, un ensayo controlado aleatorio anterior ha investigado el uso de diazepam versus placebo en el 29 30 tratamiento icalmed del reciente duelo. En este estudio, individuos recientemente en duelo fueron asignados al azar para recibir una tlebot que contiene 20 tabletas de diazepam (2 mg) o placebo para el uso PRN durante las siguientes 6 semanas.A 7 meses de seguimiento, los anlisis no mostraron diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a la gravedad de los 30). sntomas dolor medido por el Cuestionario Fenomenologa duelo (BPQ Curiosamente, los que recibieron diazepam tenan ms problemas de sueo que los asignados a placebo.Esto es consistente con la investigacin sobre el TEPT que sugiere que las benzodiacepinas pueden en realidad aumentar la gravedad del TEPT.Adems, datos recientes sugieren que el uso de benzodiazepinas en el matemticas despus de una prdida tambin puede conducir a la dependencia de la prescripcin a largo 34. plazo en las personas de edad avanzada Combinando las intervenciones farmacolgicas y psicolgicas En su publicacin de 2001, Zisook et al informaron de que ING durante el juicio, varios pacientes que se especifique que el tratamiento de los sntomas depresivos les permiti "hacer el duelo ms intensa" y "enfrentar situaciones que haban estado 22 evitando, cuando ms deprimido." Esto suggiere que un antidepresivo prescrito simultneamente podra mejorar los resultados con intervenciones psicolgicas duelo especies especficas basadas en tcnicas conductuales.Segn el resumen 24 anterior, un estudio anterior de Reynolds et al no mostraron una interaccin significativa de la nortriptilina y la terapia interpersonal para el tratamiento de la depresin relacionada con el duelo.Sin embargo, en el ensayo controlado aleatorizado de Shear et al de la terapia de la afliccin complicada (CGT) terapia interpersonal vs para la prdida (IPT) en la afliccin 35 complicada en el que se le permiti la medicacin estable durante el curso del estudio, el uso de anti-depresivo concomitante se asoci slo con un mejor resultado en cada grupo (tanto CGT y IPT).En el anlisis de seguimiento, Simon et al examinar ms 36 de cerca los efectos cin medica a partir de datos obtenidos a partir de la misma muestra. A pesar de los resultados de cada grupo fueron slo marginalmente significativa, se inform que en el pleno uestra (n = 95), aunque despus de controlar para covariables (edad, sexo, raza y comorbilidad psiquitrica), los participantes que se les prescribi una dosis estable de antidepresivo cin durante el ensayo fueron ms de dos veces ms probabilidades de ser respondedores al tratamiento ("mejorado mucho" y ni "mucho mejorada "en la escala CGI-I) que los que no eran (odds ratio ajustada = 2,7, 95% intervalo de confianza val (CI) = 1.1 a 6.8).Adems, el examen de las tasas de abandono revel que el uso de antidepresivos se asoci con un aumento de la frecuencia de seis veces de estudio completion en el brazo CGT (ajustado por comorbilidad psiquitrica odds
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ratio = 6,3, IC 95% = 1,2 - 34,2).Sin embargo, el uso de antidepresivo no se asoci con un aumento en la tasa de finalizacin de estudio en el grupo asignado a la TIP.As pues, parece que el tratamiento antidepresivo puede permitir a los participantes a participar ms plenamente cin o participacin completa en CG intervenciones psicoteraputicas especficas en comparacin con los pacientes tratados con la terapia sola, aunque las conclusiones estn limitadas por el carcter naturalista, abierto de prescripcin de medicamentos en esta muestra.Los autores tambin examinaron el efecto de la prescripcin naturalista de dosis estables de las benzodiazepinas.Empleo de las benzodiacepinas se asoci significativamente con un aumento en la tasa de respuesta al tratamiento en el grupo de PIP, pero no en el grupo de TAC, ni en toda la muestra.El uso de las benzodiacepinas no se asoci significativamente con las tasas de abandono en los grupos. Resumen y futuras direcciones Aunque las entidades superpuestas similares como patholog pena ical tiempo se han descrito en la literatura psicolgica y psiquitrica, concretado criterios diagnsticos para CG slo se han propuesto recientemente y todava no son parte de la nomenclatura diagnstica formal, limitando el desarrollo de una base de pruebas para el objetivo intervenciones farmacoteraputicas.Hasta la fecha, aleatorizado con trolled investigacin slo est disponible para la eficacia de las intervenciones psicolgicas especficas especialistas para tratar esta condicin.Aunque ha habido algunos estudios abiertos y pequeos en las intervenciones farmacolgicas, bien diseado y estudios de eficacia alimentados sobre el tratamiento farmacolgico de esta enfermedad an no existen.Los resultados de varios estudios abiertos sugieren que mientras que los antidepresivos tricclicos pueden no ser especialmente eficaz para los sntomas de dolor, los ISRS podra ser de uso potencial en el tratamiento de esta enfermedad debilitante, tanto como soportar tratamientos solos o en combinacin con psicoterapias especficas.Un ensayo controlado aleatorio multicntrico grande se est llevando a cabo la prueba de la diferencia de eficacia 37 de citalopramcitalopram ms CGT y CGT plus pldora placebo versus placebo pldora. Los recientes avances en nuestra comprensin de la neurobiologa de la CG tambin puede ayudar a desarrollar estrategias de tratamiento innovadoras.El duelo complicado ha planteado la hiptesis de involucrar a los sistemas cerebrales relacionadas con la recompensa que han sido SUG 38 congestionadas estar relacionada con la conducta de apego. Un estudio de neuroimagen reciente encontr que, mientras que los individuos con dolor no complicada y aquellos con actividad de pantalla CG en las redes neuronales relacionados con el dolor en respuesta a recordatorios de los fallecidos actividad, relacionada con la recompensa en el ncleo accumbens slo se 39 encontr en los pacientes con CG. Este resultado es similar a la reportada en estudios sobre adicciones cin e indica que la falta de adaptacin cin exitosa despus de una prdida puede involucrar persistentes "craving" meca nismos.La actividad en el ncleo accumbens, que desempea un papel central en el sistema de recompensa, se ha demostrado que estar ntimamente 40 relacionado con aumento de la actividad dopaminrgica. intentos para tratar la adiccin farmacolgica con agentes dopaminrgicos han sido previamente tratado.Hasta la fecha, sin embargo, los ensayos de antagonistas dopaminrgicos (es decir, agentes antipsicticos) en el tratamiento de las rdenes de dis relacionados con sustancias han arrojado resultados 41,42 contradictorios, por ejemplo, pos resultados sitivos de quetiapina en el deseo de la dependencia del alcohol contraste con 43,44 resultados negativos de olanzapina y risperidona en dependencia de la cocana. Sin embargo, estos datos preliminares sugieren que la manipulacin farmacolgica de farma deseo podra ser posible y que los agentes destinados a la transmisin dopaminrgica tericamente podran ser de uso potencial en el tratamiento de la afliccin complicada cuando deseo y el anhelo son los sntomas principales.Sin embargo, hasta la fecha, es evidente que hay indicios actuales para el uso de los antipsicticos como ambiente principal tratamiento para la CG, y teniendo en cuenta sus perfiles de seguridad que es poco probable que un enfoque de primera lnea en el futuro. Finalmente, la investigacin reciente tambin sugiere que los sntomas de CG pueden estar asociados con caractersticas lgicas 16 fisiolgicos y bio especficas que podran proporcionar la penetracin en nuevos enfoques de tratamiento.En particular, 45 Bonanno et al inform que los sntomas CG se asociaron con una disminucin de la reactividad del ritmo cardaco cuando se habla de los difuntos uno, sugiri que la actividad simptica o parasimptica podra estar implicada en la fisiopatologa de la CG y que la manipulacin farmacolgica de estos sistemas tambin puede ser un enfoque de tratamiento potencialmente interesantes Conclusiones Hay algunos datos iniciales tentadoras que sugieren que el tratamiento con un ISRS puede mejorar tanto la depresin y los sntomas de dolor sive especficos experimentados en cumplimiento pena cado.Adems, la administracin de antidepresivos puede hacer intervenciones teraputicas ms eficaces.Otros estudios sobre el papel de los antidepresivos son indicado antes de sacar conclusiones definitivas se pueden extraer, as como la investigacin que examina el papel de los otros sistemas de neurotransmisores y las vas del estrs para una mejor fecha de dilucidar la biologa y la farmacoterapia de duelo complicado.