ANTIBITICOS Dr. Armando J. Guevara P.

Microbilogo Clnico Uno de los grandes avances de la medicina ha sido el descubrimiento y uso de sustancias que permiten controlar los procesos infecciosos, es decir, los antibiticos. La era actual de la terapia antimicrobiana se inici en 1935 con el descubrimiento y uso de las sulfonamidas, seguida del uso clnico de la penicilina en 1940. Desde entonces se han realizado muchas investigaciones tratando de encontrar sustancias biolgicas con propiedades antimicrobianas, producidas o sintetizadas por microorganismos. A estas sustancias son las que se denominan propiamente como antibiticos. Posteriormente la investigacin se dirigi predominantemente a sintetizar en el laboratorio, nuevas sustancias con propiedades antimicrobianas y a modificar estructuralmente las ya existentes, mejorando as sus caractersticas. A estas sustancias sintetizadas en el laboratorio se les denomina antimicrobianos, sin embargo, el trmino antibitico es el mas generalizado y actualmente se utiliza para denominar a todas estas sustancias. Las investigaciones en esta materia han hecho que el nmero de compuestos con actividad antimicrobiana disponibles para uso clnico, aumente de forma progresiva, esto ha mantenido a los microbilogos clnicos y a los bioanalistas en un constante dilema ya que ellos son los responsables de elegir cuales son los agentes antimicrobianos que se incluirn en las pruebas de susceptibilidad, bien sea en pruebas rutinarias como el mtodo de difusin o en estudios especiales como la determinacin de la concentracin mnima inhibitoria.

A continuacin se presenta la definicin de algunos trminos relacionados con los antibiticos:

Antibitico Toda sustancia producida o sintetizada por microorganismos (bacterias u hongos) que suprimen el crecimiento de otros microorganismos o los destruyen. Actualmente el trmino tambin se aplica a todas las molculas sintticas que poseen esta misma actividad.

Bacteriosttico, fungisttico, virosttico Son sustancias antibiticas que tienen la propiedad de inhibir la multiplicacin de bacterias, hongos o virus respectivamente, proceso que se considera reversible al eliminarse la droga que acta sobre el microorganismo.

Bactericida, fungicida, virucida Son sustancias antibiticas que tienen la propiedad de destruir, lisar o matar a las bacterias, hongos o virus respectivamente.

Espectro de accin Se refiere a la diversidad de microorganismos sensibles a la accin de un determinado antibitico. De acuerdo con esto, los antibiticos pueden dividirse en: Antibiticos de amplio espectro Antibiticos de espectro reducido

CLASIFICACIN DE LOS ANTIBITICOS Se han diseado varios esquemas para la clasificacin de los antibiticos, sin embargo, la mas utilizada es la que los agrupa de acuerdo con su mecanismo de accin y estructura qumica:

 Inhibidores de la sntesis de la pared celular bacteriana. Inhibidores de la funcin de la membrana citoplasmtica Inhibidores de la sntesis de protenas. Inhibidores de la sntesis de cidos nucleicos.

INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA. Penicilinas Cefalosporinas Monobactmicos Carbapenemos Glucopeptidos

Los cuatro primeros integrantes de este grupo, es decir penicilinas, cefalosporinas, monobactmicos y carbapenemos, pertenecen a la familia de los -lactmicos ya que la base de su estructura qumica es el anillo -lactmico (que se encuentra sealado en las figuras con la letra B)

Penicilinas Monobactmicos Carbapenemos

Cefalosporinas

Los antibiticos -lactmicos inhiben la sntesis de la pared bacteriana unindose a enzimas que actan en la fase final de la sntesis del peptidoglucano inactivndolas, es decir inactivan a las protenas ligadoras de las penicilinas (PBP), adems, inducen un efecto autoltico, por lo tanto su efecto es bactericida.

PENICILINAS Las penicilinas se encuentran dentro del grupo de -lactmicos de mayor importancia ya que pueden ser utilizados en gran nmero de enfermedades infecciosas, estas pueden agruparse segn su espectro de accin en: Grupo Agente Espectro de accin Cocos grampositivos aerbicos y anaerbicos no productores de penicilinasa. Bacilos esporulados (Clostridium sp.) y no esporulados (Corynebacterium diphtheriae). Cocos gramnegativos (Neisseria sp.) Bacilos gramnegativos (Haemophilus sp.) Otras bacterias (Treponema pallidum, Leptospira sp) Bacterias sensibles a penicilinas naturales y bacilos gramnegativos como enterobacterias y Haemophilus sp

Penicilinas naturales

Penicilina G Penicilina V

Aminopenicilinas o penicilinas semisintticas Isoxazolilpenicilinas o penicilinas resistentes a -lactamasas Carboxipenicilinas Ureidopenicilinas

Ampicilina Amoxicilina Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Meticilina Carbenicilina Ticarcilina Mezlocilina Piperacilina

Staphylococcus sp. productores de -lactamasas

Pseudomonas aeruginosa y algunas enterobacterias. En conjunto son denominadas penicilinas antipseudomonas

CEFALOSPORINAS Las cefalosporinas constituyen otro grupo de importancia en la practica clnica. Son utilizados principalmente en el caso de infecciones graves e infecciones nosocomiales. Estos antibiticos se clasifican en generaciones segn su espectro de accin. Las cefalosporinas de primera generacin tienen actividad principalmente contra bacterias grampositivas y accin moderada contra bacilos gramnegativos. Las cefalosporinas de segunda generacin tienen mayor actividad sobre bacilos gramnegativos, pero mucho menor que las de tercera generacin. Las cefalosporinas de tercera generacin tienen escasa actividad sobre los cocos grampositivos, pero tienen importante actividad contra bacilos gramnegativos. Las cefalosporinas de cuarta generacin tienen un espectro amplio de actividad, ya que actan sobre cocos grampositivos y bacilos gramnegativos, adems tienen mayor estabilidad a la hidrlisis por -lactamasas.

Grupo

Agente

Espectro de accin

Cefalotina Cefaloridine Cefalosporinas de 1 Cefalexina generacin Cefadroxilo Cefazolina Cefapirina Cefamandol Cefuroxima Cefaclor Cefalosporinas de 2 Cefocinid generacin Ceforamida Cefoxitina Cefotetan Cefmetazol

Cocos grampositivos excepto Enterococcus sp. y Staphylococcus sp. resistente a meticilina

Menos activas contra cocos grampositivos pero ms activas contra bacilos gramnegativos como enterobacterias y Haemophilus sp.

Cefoperazona Cefotaxima Cefalosporinas de 3 Ceftazidima generacin Ceftizoxima Ceftriaxona Cefixima Cefalosporinas de 4 Cefepima generacin Cefpirome

Poca actividad sobre cocos grampositivos. Buena actividad sobre enterobacterias y Haemophilus sp. Ceftazidima y cefoperazona con buena actividad contra P. aeruginosa

Actividad contra bacilos gramnegativos, especialmente aquellos productores de -lactamasas y cocos grampositivos CARBAPENEMOS Y MOMOBACTMICOS Son los grupos mas recientes de antibiticos -lactmicos. Los carbapenemos tienen un espectro de accin amplio, ya que son activos contra grampositivos y gramnegativos, mientras que los monobactmicos tienen un espectro de accin reducida, son activos principalmente contra bacterias gramnegativas.

Grupo

Agente Imipenem Meropenem Ertapenem Aztreonam

Espectro de accin Actividad contra la mayora de las bacterias gramnegativas y grampositivas (excepto algunas especies de Enterococcus y Staphylococcus resistente a meticilina). Ertapenem tiene poca actividad contra bacilos gram negativos no fermentadores Bacilos gramnegativos aerbicos y Staphylococcus sp sensibles a meticilina

Carbapenemos

Monobactmicos

INHIBIDORES DE -LACTAMASAS Son antibiticos -lactmicos con escasa actividad antimicrobiana pero con excelente actividad contra las -lactamasas, que son enzimas producidas por los bacilos gramnegativos, que hidrolizan el anillo -lactmico, inactivando a los antibitico de este grupo. Los inhibidores de las -lactamasas forman enlaces qumicos permanentes con las enzimas -lactamasas,

destruyndose as mismos al mismo tiempo que inactivan las -lactamasas, por lo que son llamados inhibidores suicidas.

Actualmente se encuentran disponibles para el uso clnico varias combinaciones de lactmicos e inhibidores de -lactamasas, con lo cual se logra que un medicamento de este grupo tenga accin bactericida y a la vez sea resistente contra la accin de las -lactamasas. Grupo Inhibidores de lactamasas Agente Espectro de accin

Unidos con un -lactmico son activos contra bacterias cido clavulnico gramnegativas (enterobacterias) y grampositivas, Sulbactan productoras de -lactamasas excepto aquellas Tazobactan hiperproductoras de -lactamasas.

cido clavulnico

Sulbactan

Tazobactan

GLUCOPEPTIDOS Son antibiticos bactericidas en bacterias en fase de divisin y bacteriostticos en Enterococcus sp. y Staphylococcus sp. con sensibilidad disminuida a la vancomicina. actan sobre la segunda fase de la sntesis de la pared bacteriana, inhibiendo la formacin de peptidoglicano. Adems, alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmtica bacteriana y alteran la sntesis de ARN. Su uso est reservado al tratamiento de infecciones severas causadas por S. aureus resistente a la meticilina y Enterococcus sp

Grupo Glucopeptidos

Agente Vancomicina Teicoplanina

Espectro de accin Cocos grampositivos, bacilos grampositivos aerbicos y anaerbicos

INHIBIDORES DE LA FUNCIN DE LA MEMBRANA CITOPLASMTICA Son antibiticos bactericidas altamente nefrotoxicos, por lo que estn restringidos a uso tpico, es decir, para el tratamiento de infecciones cutneas, oftlmicas y ticas, ya que no se absorben. En microbiologa se utilizan principalmente para la identificacin de algunos bacilos gramnegativos no fermentadores y para la elaboracin de medios selectivos. Su estructura qumica est conformada por polipptidos que se unen a los fosfolpidos de la membrana citoplasmtica, alterando su permeabilidad y ocasionando su destruccin.

Grupo Polipptidos

Agente Colistin Polimixina B

Espectro de accin Bacilos gramnegativos fermentadores y no fermentadores.

INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE PROTENAS. Este grupo de antibiticos acta unindose a la unidad 30S ribosomal o a la unidad 50S ribosomal, inhibiendo la sntesis de protenas. Antibiticos que actan en la unidad 30S ribosomal Aminoglucsidos Tetraciclinas Glicilciclinas Antibiticos que actan en la unidad 50S ribosomal 8

 Anfenicoles Macrlidos Lincosaminas Estreptograminas Ketlidos Oxazolidinonas En lneas generales, los antibiticos pertenecientes a estos grupos son bacteriostticos excepto los aminoglucsidos y streptograminas que son batericidas.

Grupo

Agente Estreptomicina Gentamicina Amikacina Tobramicina Kanamicina Netilmicina Tetraciclina Oxitetraciclina Doxiciclina Minociclina

Espectro de accin Bacterias gramnegativas aerbicas, Staphylococcus sp, Enterococcus sp. Estreptomicina se usa casi exclusivamente en el tratamiento de infecciones por micobacterias Bacterias grampositivas aerbicas y anaerbicas. Especies de Brucella, Vibrio, Bordetella, Neisseria, Haemophilus, Micoplasma, Chlamydia, Treponema y Leptospira S. aureus sensible y resistente a meticilina, S. pneumoniae, Enterococcus spp, Enterobacterias, Acinetobacter spp, S. maltophilia, H. influenzae, Anaerobios, micobacterias ambientales (atpicas), Micoplasma spp, Chlamydia spp Bacterias grampositivas aerbicas y anaerbicas. Bacterias gramnegativas como especies de Haemophilus y enterobacterias, adems de Micoplasma, Leptospira, Chlamydia, Rickettsia y Treponema pallidum Cocos grampositivos y algunas bacterias gramnegativas como H. Influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Pasteurella sp. Tambin acta contra Micoplasma sp. Ureaplasma sp, Vibrio sp, Campylobacter sp, Helicobacter sp, Legionella sp, Chlamydia sp y micobacterias atpicas

Aminoglucsidos

Tetraciclinas

Glicilciclinas

Tigeciclina

Anfenicoles

Cloranfenicol

Macrlidos

Origen natural: Eritromicina A

Semisintticas: Azitromicina Claritromicina Roxitromicina Miocamicina Lincosaminas Estreptograminas Ketlidos Lincomicina Clindamicina Quinupristin Dalfopristin Telitromicina

Igual al anterior pero con mayor actividad sobre bacterias gramnegativas y Micoplasma sp. Ureaplasma sp, Vibrio sp, Campylobacter sp, Helicobacter sp, Legionella sp, Chlamydia sp y micobacterias atpicas Bacterias grampositivas anaerbicas Cocos grampositivos Igual espectro de accin que los macrlidos, especial actividad contra S. pneumoniae, Chlamydia sp y Legionella sp. Cocos grampositivos, bacilos grampositivos (Corynebacterium sp.), Bacillus sp., Lysteria monocitgenes, Erisipelotrix rhusopathiae), actnomicetales (Nocardia sp), bacterias anaerbicas, micobacterias aerbicas y bacterias

Oxazolidinonas

Linezolid

INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE CIDOS NUCLEICOS Rifamicinas Quinolonas Diaminopirimidinas Sulfonamidas

RIFAMICINAS Son un grupo de antibiticos de estructura compleja que inhiben la sntesis de ARN bacteriano mediante la inhibicin de la enzima ARN polimerasa, su accin es bactericida.

Grupo

Agente

Espectro de accin

10

Rifamicinas (Ansamicinas)

Rifampicina Rifapentina Rifabutina

Bacterias grampositivas, micobacterias

QUINOLONAS Las quinolonas son un grupo de antibiticos sintticos que actan sobre la replicacin del ADN bacteriano inhibiendo la accin de la ADN girasa (Topoisomerasa II) y la Topoisomerasa IV, que se encargan del superenrollamiento de la molcula de ADN y separacin de las cadenas de la doble hlice durante la replicacin bacteriana. Su accin es bactericida.

Grupo

Agente 1 generacin cido nalidixico cido oxolnico Cinoxacina

Espectro de accin

Bacilos gramnegativos aerbicos

Quinolonas

2 generacin o Flouroquinolonas Enoxacina Ciprofloxacina Bacilos gramnegativos aerbicos y bacilos Ofloxacina gramnegativos no fermentadores, Staphylococcus sp. Pefloxacina Fleroxacina Norfloxacina Lomefloxacina 3 generacin Levofloxacina Trobafloxacina 4 generacin Moxifloxacina Sparfloxacina Bacilos gramnegativos, mayor actividad contra cocos grampositivos, Chlamydia sp., Mycoplasma sp., Legionella sp. Bacilos gramnegativos, mayor actividad contra cocos grampositivos y bacterias anaerbicas

11

DIAMINOPIRIMIDINAS Son un grupo de antibiticos con actividad contra bacterias y protozoarios ( Plasmodium sp). El trimetoprim, que tiene actividad contra bacterias, es un anlogo del cido dihidroflico, compuesto esencial en la sntesis de aminocidos y nucletidos, inhibe competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa, impidiendo as la sntesis de ADN y ARN. Su efecto es bactericida.

Grupo

Agente

Espectro de accin Bacterias grampositivas, enterobacterias, Actinomyces sp., Nocardia sp., Chlamydia sp.

Diaminopirimidinas Trimetoprim

SULFONAMIDAS Este grupo de antibiticos fueron los primeros quimioterpicos eficaces que se administraron por va sistmica para prevenir y tratar infecciones en humanos. Las sulfonamidas son anlogos del cido para-aminobenzoico (PABA), compuesto necesario en la sntesis del cido flico, que actan inhibiendo la enzima dihidropteroato sintetasa, enzima que incorpora el PABA en la sntesis del cido flico. Su efecto es bacteriosttico.

Grupo Sulfonamidas

Agente Sulfadiazina Sulfametoxazol

Espectro de accin Bacterias grampositivas, enterobacterias, Actinomices sp., Nocardia sp., Chlamydia sp.

12

Representantes de los dos ltimos grupos de antimicrobianos, Trimetoprim y el Sulfametoxazol, se usan de forma simultnea para obtener un efecto sinrgico en la inhibicin de la sntesis de cido flico, precursor de la timidina, causando la lisis bacteriana.

OTROS GRUPOS DE ANTIBITICOS DE IMPORTANCIA CLINICA NITROFURANOS Son un grupo de antibiticos sintticos cuyo mecanismo de accin no se conoce con precisin, pero inhiben la accin de gran nmero de enzimas bacterianas y producen dao del ADN bacteriano. Dependiendo de su concentracin, pueden ser bacteriostticos o bactericidas.

Grupo Nitrofuranos

Agente Nitrofurantona Furazolidona

Espectro de accin Cocos grampositivos, bacilos gramnegativos. Nitrofurantoina: poca actividad contra Enterobacter sp, Klebsiella sp y Proteus sp..

13

BIBLIOGRAFA Araque, M. (2000). Antibiticos. Mrida: Universidad de Los Andes. Aventis Pharma (s.f) Relacin estructura actividad del ketlido telitromicina. Monografa del producto. Aventis Pharma (s.f) Telitromicina, el primer ketlido antimicrobiano, tiene una excelente penetracin a los tejidos y lquidos del tracto respiratorio: revisn. Monografa del producto. Bos-Ribelles V, Rom-Snchez E, Salavert-Llet M, Hernndez-Mart V y Poveda-Andrs JL (2007) La tigeciclina, el primer antibitico de una nueva clase: las glicilciclinas. Rev Esp Quimioterap, 20 (1): 19-35 Gonzlez, N., Saltigeral, P. (1992). Gua de antimicrobianos, antivirales, antiparasitarios y antimicticos. 3 ed. Mxico: Interamericana McGraw Hill. Hardman, J., Limbird, L., Molinoff, P., Ruddon, R., Goodman, A. (1996) Goodman & Gilman: Las bases farmacolgicas de la teraputica. 9 ed. Mxico. Interamericana McGraw Hill. Llancaqueo A. (2002). Cetlidos, una nueva generacin de antimicrobianos. Rev Chil Infect. 19 (Supl 3): S231-S236 Marn, M., Gudiol, F. (2003) Antibiticos -lactmicos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 21(1): 42-55. Mensa, J., Garca E., Vila J. (2003) Macrlidos, cetlidos y estreptograminas. Enferm Infecc Microbiol Clin. 21(4): 200-208. Morales, R. (2002) Antimicrobianos 2001.Qu hay de nuevo? Rev Chil Infect; 19(Supl 3): S171S176 Nickie G (2006) Tigecycline (Tygacil): the first in the glycylcycline class of antibiotics Proc (Bayl Univ Med Cent;) 19:155161 Palomino, P., Pachn, J. (2003) Aminoglucsidos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 21(2):105-115. Pigrau, C. (2003) Oxazolidinonas y glucopptidos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 21(3):157-165. Reyes, H., Navarro, P., Reyes, E. (s.f) Glucopeptidos: teicoplanina. Monografa del producto: Aventis Pharma. Reyes, H., Navarro, P., Reyes, E. (s.f) Inhibidores de las -lactamasas. In Feo, A. (Ed) Antibiticos e infeccin: infecciones respiratorias. Caracas: Editorial AFF, CA.

14