UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS CARRERA DE QUMICA FARMACETICA BIOQUMICA II NOMBRE: JESSICA REYES SA

METOTREXATE
El metotrexato (tambin llamado ametopterina) es un antimetabolito de la familia de los folatos. Es un anlogo de la aminopterina, producto que tambin deriva del cido flico. El metotrexato fue utilizado inicialmente, en 1948 en el tratamiento de la leucemia linfoctica de la infancia, y desde entonces, ha sido empleado contra numerosas enfermedades malignas, incluyendo osteosarcomas, linfoma no de Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, linfoma cutneo de clulas T (micosis fungoides) y cnceres de cabeza y de cuello. El metotrexato es uno de los pocos frmacos que puede ser administrado intratecalmente y atizando en los casos de metstasis que afectan el sistema nervioso central. El metotrexato tambin posee efectos inmunosupresores y es utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide, en la prevencin de la enfermedad injerto contra husped y en otras enfermedades autoinmunes como la psoriasis.

MECANISMO DE ACCIN

Inhibe competitivamente la dihidrofolato-reductasa, enzima responsable de convertir el cido flico a tetrahidrofolato, el cofactor necesario para la transferencia de un carbono en muchas reacciones metablicas. Algunas de estas reacciones afectan la proliferacin celular, incluyendo la sntesis de cido timidlico y de los precursores nucletidos del DNA y RNA. La inhibicin de la timidilato-sintasa es, quizs, el efecto ms importante del metotrexato resultando en una inhibicin de la sntesis del DNA. Los efectos inhibidores del metotrexato dependen de sus concentraciones intracelulares, y los tejidos con mayor metabolismo celular y crecimiento ms rpido son los ms afectados. Entre estos, se encuentran los tejidos neoplsicos, los folculos capilares, las clulas epiteliales del tracto digestivo y las clulas de la mdula sea. El metotrexato inhibe la proliferacin celular en la fase S del ciclo celular. En dosis altas (> 30 mg/m2) el metotrexato inhibe las clulas en la fase S y ralentiza la entrada desde G1 a S. Adicionalmente, el metotrexato puede inhibir la sntesis de protenas debido a la reduccin que experimentan los cofactores del folato, siendo este posiblemente el mecanismo por el cual las dosis altas de metotrexato paran las clulas en la fase G1. Un factor crtico sobre los efectos citotxicos del metotrexato es la duracin de la exposicin al mismo, por lo que una exposicin prolongada, incluso a dosis bajas, puede producir una citotoxicidad y toxicidad significativas. El metotrexato penetra en las clulas utilizando 2 sistemas de transporte: el primero utiliza un transportador de folato reducido que muestra una alta afinidad hacia el metotrexato y tambin para los folatos reducidos, mientras que el segundo consiste en una difusin pasiva. Este ltimo

mecanismo no reviste gran importancia a menos que el metotrexato se administre en dosis muy altas (concentraciones sricas > 100 mM). Una vez en el interior de la clula, el metotrexato experimenta la polimerizacin de la cadena lateral de cido glutmico para formar el poliglutamato de metotrexato. Tanto el metotrexato como su derivado poliglutmico inhiben la dihidrofolato-reductasa. Sin embargo, el derivado poliglutmico, al ser de mayor tamao resiste mejor que el metotrexato el transporte hacia afuera, mecanismo por el cual, las clulas se libran de productos txicos. La formacin del derivado poliglutmico del metotrexato se lleva a cabo con mayor facilidad en las clulas tumorales que en las clulas de mamfero lo que explica la relativa selectividad del frmaco hacia las clulas tumorales. La formacin del poliglutamato de metotrexato (PG-MTX) depende tanto de la concentracin intracelular del frmaco, como de la duracin de la exposicin. La administracin de dosis elevadas de metotrexato para originar altas concentraciones extracelulares es una forma de soslayar la aparicin de resistencias que se producen durante el tratamiento convencional, secundario a los cambios en los sistemas de transporte de la membrana. Relacin estructura-actividad A) Aminas necesarias para atacar DHFR. Las aminas alquiladas bajan la frecuencia. B) Aumentan actividad C) Regin de unin alterable a excepcin del C6 D) Pueden colocarse otros heterociclos E) Modificaciones dan compuestos sin inters F) Transporte a membrana G) Tolera modificaciones

La resistencia al metotrexato se desarrolla a travs de una serie de mecanismos:

disminucin de la entrada del frmaco en la clula reduccin de la unin del metotrexato a la dihidrofolato-reductada o aumento de la concentracin o actividad de la dihidrofolato-reductasa disminucin de la formacin del PG-MTX, lo que supone desarrollo de resistencias incluso a grandes dosis del frmaco

Los dos primeros mecanismos son los usualmente involucrados en el desarrollo de resistencia al metotrexato. La disminucin de la formacin del PG-MTX slo tiene lugar cuando las exposiciones son cortas (< 24 horas) Los blastos de la leucemia mieloctica son intrnsecamente resistentes al metotrexato. Se cree que esta resistencia se debe a que estas clulas retienen menos tiempo el metotrexato al ser ms reducida la poliglutamacin. El metotrexato posee igualmente propiedades inmunosupresoras y tambin puede mostrar propiedades anti-inflamatorias. En dosis bajas, el metotrexato inhibe la proliferacin y funcin de los linfocitos T y B, siendo capaz de suprimir la liberacin de interleukina-1, interfern gamma, el factor de necrosis tumoral y otras citokinas que intervienen en la funcin de los neutrfilos. As, en la psoriasis, la produccin de clulas epiteliales que est aumentada en relacin con la piel normal es reducida por el metotrexato. METOTREXATO EN EL CUADRO NACIONAL DE MEDICAMENTOS BSICOS

BIBLIOGRAFA http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m035.htm http://es.scribd.com/doc/56024202/25/Mecanismo-de-accion-de-metotrexato http://www.conasa.gob.ec/galeria/CNMB_VIII.pdf http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/metotrexate-en-artritisreumatoide-informe-tecnico