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ABC DE LAS HERIDAS

Conceptos emocionantes para entender la cicatrizacin


Dr. Ramiro Gmez Villa Dermatologo Comit de Investigacin AMCICHAC Dr. Jos Contreras Ruz Dermatlogo Expresidente AMCICHAC 2007-2009

CICATRIZACIN NORMAL La cicatrizacin en los mamferos es un proceso en cascada que implica una serie de 4 fases principales, simultneas en su mayora, pero con predominio cronolgico de algunos de sus componentes; lo que lleva con una eficiencia extrema a la regeneracin del sitio de la lesin en los fetos, con eficiencia moderada a la reparacin en neonatos y adultos, y finalmente con muchas deficiencias y secuelas en individuos senescentes. Durante estas fases existe una importante interaccin entre las clulas implicadas en la cicatrizacin y la matriz extracelular (MEC). Hemostasia La hemostasia limita el dao en una herida, a travs del reclutamiento de clulas que participarn en la comunicacin y reparacin. Cuando se daan los vasos sanguneos y el endotelio entra en contacto con la MEC y la colgena se estimula la vasoconstriccin, la agregacin plaquetaria (trombo plaquetario) y la cascada de la coagulacin (cogulo compacto). Inflamacin La fase inflamatoria se distingue por eritema, dolor, edema y aumento de la temperatura, que normalmente, dura en promedio 3 a 4 das. Estos signos clnicos estn dados por el aumento de permeabilidad y flujo de sangre a la zona lesionada y por la produccin local de mediadores que estimulan terminaciones nerviosas y producen dolor (como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-). Estos mediadores vasoactivos y proinflamatorios son importantemente liberados por las clulas cebadas o mastocitos quienes tienen una participacin crucial e idealmente muy limitada debido a la gran potencia de sus actividades biolgicas. Los neutrfilos son las primeras clulas en llegar a la zona de la lesin, tienen funciones proteolticas y oxidativas, liberan estmulos para magnificar la respuesta inflamatoria y atraen a ms clulas inflamatorias (quimiotaxis). La clula ms importante durante la fase inflamatoria, son los macrfagos, quienes se incorporan a la zona de dao por estmulos neutroflicos (citocinas en particular). Los ingenieros en demolicin, que son los monocitos, se diferencian en el tejido a macrfagos, destruyen las macromolculas de la MEC y a los microorganismos residuales y las convierten en pptidos que, a su vez, presentan a los linfocitos para mejorar la respuesta ante agresores. Los monocitos tambin producen PDGF-B y factores de crecimiento transformante alfa y beta (TGF- y ).

Los macrfagos liberan elastasas y colagenasas para limpiar la MEC del tejido que ha sido daado y favorecer la entrada de otras clulas a la zona. Proliferacin La fase proliferativa o de granulacin que, como su nombre lo indica, seala la formacin de tejido nuevo de reparacin. Esta fase consta de varios componentes: la fibroplasia, la sntesis de MEC nueva, angiognesis, regeneracin axonal, contraccin temprana (que no existe en la construccin) y epitelizacin. Esta fase requiere de una compleja red de seales en las que interactan los fibroblastos, endotelio, matriz extracelular, queratinocitos y clulas del sistema inmune. La fibroplasia es regulada por una gran variedad de factores, donde se produce una gran cantidad de componentes de la MEC. La principal protena es la colgena, y se observa tanto sntesis de novo como la incorporacin de fibras de colgena residentes en la zona del dao y sus alrededores. Las protenas adhesivas participan en la interaccin de las clulas con la MEC y con otras clulas, la fibronectina por ejemplo, promueve la interaccin de los fibroblastos y otros tipos de clulas con la matriz del tejido conjuntivo, la laminina promueve la unin de las clulas epiteliales a la lmina basal, mientras que la tenascina puede regular la adhesin, dependiendo del tipo de receptores que presente la clula en un momento dado. Las molculas de glucosaminoglucanos (GAG) y los proteoglucanos. Los fibroblastos y miofibroblastos, que de por s se encuentran anclados a la MEC, experimentan un fenmeno de contraccin de su citoesqueleto que se transmite al entorno donde se encuentran y sirve para disminuir el rea a reconstruir. Para alimentar el tejido en proliferacin se requiere formar nuevos vasos sanguneos (angiognesis). ste proceso implica la presencia de quimioatrayentes, alteracin fenotpica de la clula endotelial, mitognesis y tanto disposicin como composicin de una MEC apropiada. La angiognesis se da principalmente a partir de los vasos sanguneos preexistentes, comienza aproximadamente a los dos das de la lesin y requiere de los macrfagos y las clulas locales activadas que liberan factores angiognicos como los factores de crecimiento fibroblsticos (FGF por sus siglas en ingls), TGF-, PD-ECGF que es el factor de crecimiento de la clula endotelial derivado de plaquetas, la angiogenina, la angiotropina, el VEGF o factor de crecimiento endotelial vascular, la IL-8, el PDGF. El ambiente hipxico en lecho de la herida tambin es un potente estmulo para la angiognesis. En los nervios perifricos daados se presenta la denominada regeneracin axonal. Inicialmente existe degeneracin Walleriana (aquella donde la fibra nerviosa al separarse del cuerpo neuronal se degrada) de las fibras nerviosas y si el cuerpo neuronal se mantiene viable este comienza a producir una nueva fibra que va ocupando el interior del tubo dejado por las clulas de Schwann. Este proceso es muy lento y se habla de aproximadamente 3 mm por da por lo que la recuperacin es tarda. Este fenmeno pudiese explicar la sensacin de pequeas descargas elctricas o picazn en la zona donde se est produciendo la cicatrizacin.

La epitelizacin de las heridas empieza una cuantas horas despus de la lesin. Las clulas de las estructuras epiteliales residuales se mueven rpidamente a travs del sitio daado. El epitelio del folculo piloso juega un papel muy importante como reservorio de queratinocitos que se multiplican para dar lugar a la nueva epidermis. Remodelacin La remodelacin bsicamente es la necesidad de eliminar el exceso de material depositado. Depende de la maduracin celular, la apoptosis o muerte celular programada de los fibroblastos y clulas endoteliales, la sntesis y degradacin de los diferentes componentes de la MEC. La fibronectina y el cido hialurnico disminuyen, la colgena tipo III es sustituida por la tipo I y los haces de colgena aumentan de tamao, lo que incrementa la fuerza tensil de la cicatriz; se depositan proteoglicanos que incrementan la resistencia a la deformacin local. Apoptosis de clulas endoteliales, fibroblastos. En esta fase participan diferentes enzimas que degradan el exceso de MEC como las metaloproteasas de matriz y colagenasas. En resumen tuvimos una fase de control de fugas o hemostasia donde, entre la vasoconstriccin, las plaquetas y la cascada de la coagulacin actuaron para detener el sangrado de los vasos daados y que dur unos pocos minutos. Luego tuvimos una fase de demolicin y control de daos que conocemos como inflamatoria en la cual los neutrfilos primero y luego los macrfagos y linfocitos fueron fundamentales. Despus vino la fase de reconstruccin en la que los fibroblastos se encargaron de depositar el cemento (colgena y MEC) necesario para favorecer la epitelizacin. Y finalmente se present la fase de remodelacin en la que se alcanza una cicatriz madura.

OBSTCULOS PARA LA CICATRIZACIN Tejido necrtico La presencia de tejido necrtico o de cuerpos extraos genera un estmulo inflamatorio, facilita la infeccin o reinfeccin. Un adecuado desbridamiento es esencial para promover la cicatrizacin. Infeccin/inflamacin La velocidad de cicatrizacin es inversamente proporcional al grado de carga bacteriana, es decir a mayor cantidad de bacterias en la herida menor es la reduccin del rea. As mismo, la inflamacin disminuye el flujo capilar e induce un estado de cronicidad en que la herida permanece dormida y se detiene el avance de los bordes. Exudado Una herida requiere un grado de humedad controlada para una cicatrizacin adecuada. Se debe mantener un balance entre el exceso de humedad y la desecacin de la herida. En palabras sencillas se dice que una herida debe mantenerse hmeda, no seca ni mojada. Biopelculas

Una biopelcula es un agregado de microorganismos adheridos a una superficie. Constituyen verdaderas comunidades multiorgnicas que pueden incluir bacterias, hongos, algas, protozoarios. Los microorganismos se encuentran integrados en una matriz extracelular constituida por polisacridos, protenas, ADN y lpidos. En una herida generalmente slo se encuentran bacterias o predomina una especie bacteriana. Las biopelculas favorecen la supervivencia bacteriana mediante el aumento de resistencia a antibiticos, la disminucin del metabolismo bacteriano, el intercambio de nutrientes, agua y genes (plsmidos). Adems constituyen una barrera para los antispticos tpicos y para el sistema inmune del husped evitando el contacto de macrfagos y anticuerpos con las bacterias. Cronicidad de la herida En una herida crnica se detiene el proceso normal de cicatrizacin. En el exudado de heridas agudas contiene citocinas y factores de crecimiento que favorecen la cicatrizacin. Por el contrario, el exudado de heridas crnicas contiene molculas que retrasan la cicatrizacin. Existen factores locales como el aumento de MMPs que continuamente degradan a la matriz; disminucin de la fibronectina. Se ha hablado tambin de fibroblastos senescentes o cuya funcin est agotada; es decir, son fibroblastos que ya no sintetizan matriz, ni proliferan en la tasa necesaria para la reparacin de la lesin. Otros factores Los pacientes de edad avanzada no responden igual que los pacientes jvenes, probablemente por actividad fibroblstica alterada, por trastornos hormonales. Es comn adems, que existan padecimientos concomitantes que pueden afectar el proceso de cicatrizacin. Algunos ejemplos de ellos son la diabetes mellitus, la insuficiencia arterial o venosa, la hipertensin, entre otros. No menos importante son los medicamentos que los pacientes suelen recibir como los anti-inflamatorios, esteroides, inmunosupresores, inmunomoduladores o medicamentos que bloquean la proliferacin celular como la colchicina o el metotrexato. El dolor por su parte, se ha visto que genera alteraciones en la secrecin de cortisol y de mediadores como la adrenalina que producen isquemia y afectan este delicado proceso.

REGENERACIN VS. CICATRIZACIN En realidad la cicatrizacin es un proceso imperfecto mediante el cual el tejido lesionado es sustituido por tejido fibroso y con menor funcionalidad. Sin embargo, en la naturaleza existen ejemplos de animales que reparan el dao produciendo un tejido exactamente igual al lesionado, sin generar una cicatriz. Esto se denomina regeneracin. Anteriormente mencionamos cmo las heridas superficiales (solo epidrmicas) no dejan cicatriz alguna debido a que la epidermis se regenera en lugar de cicatrizar. No obstante, la regin drmica tiene muy limitada esta propiedad y ms an conforme se profundiza.

Recientemente, y debido a la gran cantidad de amputaciones traumticas y por otros padecimientos, se ha invertido mucho en la investigacin del proceso de regeneracin. Existen en la naturaleza muchos ejemplos de regeneracin, tal es el caso de los cuernos de los venados que cuando se rompen vuelven a formarse de manera exacta a los que se perdieron, o las alas de los murcilagos donde las secuelas de una cicatriz seran mortales. Otro ejemplo son las orejas de los ratones donde se intent producir marcas en los mismos mediante perforaciones y a las pocas semanas se descubri que no exista cicatriz alguna y haban desaparecido las perforaciones realizadas. Incluso, existen reportes de regeneracin de dedos en nios que sufrieron amputaciones y no fueron suturados ni re-implantados; en este caso slo cuando la lesin no fue m{as all de la ltima falange. Pero tal vez el modelo animal ms evidente de regeneracin es el ajolote mexicano (Ambystoma mexicanum) el cual, ante la seccin de un segmento o extremidad, forma un blastema (conjunto de clulas madre localizado al mun) a partir del cual se forma de nuevo una extremidad idntica a la que fue amputada. Esto ha generado un intenso inters por conocer los mecanismos mediante los cuales el organismo puede regenerar en lugar de reparar o remodelar. Durante la vida fetal humana, sabemos que existe regeneracin hasta la semana 23, posterior a lo cual se presenta cicatrizacin aunque con una calidad mayor a la observada despus del nacimiento. Se ha visto que en los fetos humanos que se lesionan antes de la semana 23 se produce un cierre acelerado del defecto con mnima inflamacin y si bien el proceso es altamente eficiente, ste es dependiente de la extensin del dao y de la afectacin de otras estructuras como los huesos. Los fibroblastos fetales producen matrices pericelulares de cido hialurnico, y stas son significativamente ms abundantes que las producidas por fibroblastos post-natales, donde aparentemente la expresin del cido hialurnico es una respuesta al factor estimulador de la migracin (MSF) y del TGF-3 que no se observan en la misma proporcin en los tejidos o cultivos de fibroblastos neonatos o adultos. As que la mayor proporcin del carbohidrato en tejidos fetales normales y de reparacin, parece tener algn vnculo con la regeneracin del tejido daado a diferencia de la reparacin de menor calidad observada en los tejidos neonatos lesionados.

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