Ataxia de Friedreich-Martina Rocha

UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR
Cincias da Sade
Ataxia de Friedreich
Perspectivas de Tratamento
Martina Rocha
Dissertao para obteno do Grau de Mestre em
Medicina
(ciclo de estudos integrado)
Orientador: Dr. Francisco Jos lvarez
Covilh, Maio de 2011
Ataxia de Friedreich: Perspectivas de Tratamento
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Dedicatria
Aos meus pais, que so o meu pilar fundamental. Obrigada pelo amor, pacincia e compreenso. O vosso sorriso cessou muitas lgrimas minhas. Sem vocs no seria possvel!
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Agradecimentos
com profunda satisfao que chego ao fim de mais uma etapa da minha vida. Foram longos meses de trabalho, empenho e dedicao num percurso com vrias alegrias e conquistas, mas tambm alguns obstculos para superar. No cheguei aqui sozinha. Expresso o meu sincero agradecimento a todas as pessoas que estiveram do meu lado ao longo deste caminho, cruciais para que este se tornasse mais leve. Quero agradecer, antes de mais, ao meu orientador, Dr. Francisco Jos lvarez, pela disponibilidade demonstrada desde o incio, pelo incentivo nos momentos mais complicados, pela dedicao e pela serenidade ao longo de todas as fases que levaram concretizao deste trabalho. Um bem-haja Faculdade de Cincias da Sade, aos professores e funcionrios, por me permitirem aprender e crescer, qualificando-me para a realizao deste trabalho. Um obrigado muito especial: Doutora Ester Vargas, pela simpatia e apoio prestado. s minhas primas Paula e Dina, pela preocupao e disponibilidade incondicional demonstradas. Sandrina, pelo exemplo de vida que , pela fora e coragem que tem. queles amigos e amigas, sempre presentes ao longo do meu caminho. Obrigada pela amizade, companheirismo, pelos sorrisos, conselhos e todos os momentos partilhados. Sem vocs, eu seria muito mais pobre. minha querida famlia, tambm sempre presente, pelo amor, compreenso e apoio em todos momentos. A ela lhe devo a pessoa que sou.
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Resumo
A ataxia de Friedreich uma doena autossmica recessiva descrita pela primeira vez por Nikolaus Friedreich em 1863 [1]. Afecta aproximadamente um em cada 50 000 caucasianos. Manifesta-se no incio da segunda dcada de vida, habitualmente com a ataxia da marcha. As mos so afectadas meses ou anos aps o envolvimento das pernas, seguindo-se a afeco do discurso. Outras caractersticas relevantes so: fraqueza muscular, cifoescoliose, miocardiopatia e diabetes [2]. Esta doena causada por uma mutao no cromossoma 9, que resulta numa hiperexpanso do tripleto GAA no primeiro intro do gene X25. A consequncia o silenciamento do gene e um dfice da protena frataxina, uma protena mitocondrial envolvida em diferentes mecanismos responsveis pelo metabolismo do ferro, cujo dfice provoca stress oxidativo [3, 4]. Vrias medidas farmacolgicas e no farmacolgicas com o objectivo de travar a evoluo, ou at mesmo curar a doena, foram testadas. Como tal, os objectivos deste estudo so: realizar uma reviso do estado da arte acerca da ataxia de Friedreich, nomeadamente da sua etiologia, epidemiologia, fisiopatologia, clnica e diagnstico; sistematizar as possibilidades de tratamento j investigadas e acompanhar os ensaios clnicos mais recentes, examinando os seus resultados na progresso da doena. A pesquisa bibliogrfica foi realizada atravs das bases de dados: PubMed, e-medicine e o motor de busca Google Acadmico. Foram ainda consultados vrios livros de referncia. Esta pesquisa foi feita fundamentalmente em portugus e ingls. No final do trabalho, ser includa uma descrio de um caso clnico de ataxia de Friedreich. Aps uma investigao extensa e detalhada foi possvel concluir que existem vrias teraputicas em estudo, quer com o objectivo de travar a evoluo da doena, quer com inteno curativa, mas, at ao momento, nenhuma se mostrou suficientemente eficaz. Estas incluem, entre outras, agentes antioxidantes e agentes que aumentam a expresso gentica da frataxina. Os melhores resultados obtidos em doentes foram com a idebenona, um antioxidante com efeito principalmente ao nvel da cardiomiopatia e com os quelantes do ferro, cujos resultados foram positivos a nvel neurolgico. possvel aumentar os nveis de frataxina atravs de agentes estimulantes da eritropoiese, contudo sem melhorias clnicas. Actualmente, o efeito da terapia gentica com restaurao completa dos nveis de frataxina em culturas de clulas de doentes com ataxia de Friedreich tem sido estudado. Este tipo de teraputica est a tornar-se a grande esperana para a cura desta doena.
Palavras-chave
Ataxia de Friedreich, associada a: etiologia, epidemiologia, fentipo, diagnstico, tratamento, curso, prognstico.
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Abstract
Friedreichs ataxia is an autossomal recessive disease first described in 1863 by Nikolaus Friedreich [1]. It affects approximately one in every 50,000 Caucasians. It manifests early, normally during the second decade of life, usually with gait ataxia. Hands are affected months or years after the involvement of the legs, followed by the involvement of speech. Other characteristics are: muscle weakness, kyphoscoliosis, cardiomyopathy and diabetes [2]. This disease is caused by a mutation on chromosome 9, resulting in hyperexpansion of the GAA triplet in the first intron of X25 gene. The consequence is the gene silencing and the deficit of frataxin, a mitochondrial protein involved in different mechanisms responsible for the metabolism of iron, and whose deficit leads to oxidative stress [3, 4]. Several pharmacological and nonpharmacological methods to stop the progression, or even cure the disease have already been tested. Having this context under mind, the aims of this study are to make a bibliographic review about Friedreichs ataxia, including its aetiology, epidemiology, physiopathology and diagnosis; to summarize the treatment possibilities that have been investigated; and to follow the latest clinical trials, examining their results in the progression of the disease. The data research was performed using the databases: PubMed, e-medicine and the Scholar Google web search engine. Several books were also consulted as listed in the bibliographical references. This research was primarily in English and Portuguese. In the end of this work, a description of a case report for Friedreich's ataxia is included. After an extensive and detailed research it was concluded that there are various therapies under study, either with the aim of stopping the progression of the disease, or with a curative intention, but none has proven to be sufficiently effective. These include, amongst others, antioxidants and agents that increase frataxin gene expression. The best results obtained in patients were with idebenone, an antioxidant drug with effects mainly on cardiomyopathy and with iron chelators, whose results were positive in the neurological function. It is possible to increase frataxin levels by erythropoiesis stimulating agents, but so far there are no clinical results. In the present, the effect of gene therapy with complete restoration of frataxin levels in cell cultures of patients with Friedreichs ataxia has been s tudied. This kind of therapy is becoming a great hope for curing this disease.
Keywords
Friedreichs ataxia/aetiology, epidemiology, phenotype, diagnosis, treatment, course, prognosis.
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ndice
Lista de Figuras Lista de Tabelas Lista de Acrnimos 1. 2. 3. Introduo Metodologia A ataxia de Friedreich Contextualizao Histrica Epidemiologia Fisiopatologia Bases genticas A frataxina Semiologia Diagnstico Escalas de avaliao Tratamento com o objectivo de travar/curar a doena Frmacos com interferncia ao nvel do stress oxidativo Teraputica combinada com coenzima Q10 e vitamina E Agonistas PPAR (activador do receptor de proliferao peroxissomal gamma) 4.1.1.3. 4.1.1.4. 4.1.2. 4.1.2.1. 4.1.2.2. 4.2. Outros L-carnitina e creatina 5-hidroxitriptofano 4.2.1. 4.2.2. 4.3. 4.4. Idebenona Quelantes do ferro Estimulantes da eritropoiese Terapia gentica 19 19 22 23 25 26 27 27 28 28 29 29 30 31 36 37 40 xiv xvi xviii 1 1 2 2 3 4 5 6 8 12 16 18 18 18 18
3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7. 3.8. 4. 4.1.
Tratamento 4.1.1.
4.1.1.1. 4.1.1.2.
Agentes que pretendem aumentar a expresso gentica da frataxina
Tratamentos de suporte O futuro Clulas estaminais Ensaios clnicos
4.4.1. 4.4.2. 5. 5.1.
Exemplo de um caso clnico de ataxia de Friedreich Evoluo
Concluso Perspectivas futuras
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Bibliografia Anexos
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Lista de Figuras
Figura 1: Principais componentes da escala ICARS (International Cooperative Ataxia Rating Scale), para avaliao da ataxia de Friedreich Figura 2: Principais componentes da escala FARS (Friedreich Ataxia Rating Scale), para a avaliao de doentes com ataxia de Freidreich. Figura 3: Esquema representativo do modo de aco da idebenona como carregadora de electres na cadeia respiratria mitocondrial. Figura 4: Fotografia de uma doente com ataxia de Friedreich (cifoescoliose dorsal) Figura 5: Fotografia de uma doente com ataxia de Friedreich (cifose dorsal) Figura 6: Fotografia de uma doente com ataxia de Friedreich (atrofia muscular dos membros inferiores) Figura 7: Fotografia de uma doente com ataxia de Friedreich (ps cavus) Figura 8: Raio X de trax pstero-anterior de uma doente com ataxia de Friedreich 33 33 35 20 32 32 17 16
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Lista de Tabelas
Tabela I: Critrios de diagnstico de Ataxia de Friedreich, estudados por Harding em 1981 Tabela II: Diagnstico diferencial de ataxia de Friedreich Tabela III: Diagnstico diferencial de ataxia de Friedreich (continuao da tabela II) 9 12 13
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Lista de Acrnimos
ADN ARN ARNm ATP AVD BAC CpG FARS Fe-S FIM FXN GAA HDAC HSV1 H2O2 ICARS MBI O2
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cido Desoxirribonucleico cido Ribonucleico ARN mensageiro Adenosina Trifosfato Actividades da Vida Diria Bacterial Artificial Chromossome, Cromossoma Bacteriano Artificial Ligao de Citosina com Guanina atravs de fosfato Friedreich Ataxia Rating Scale, Escala de Avaliao da Ataxia de Freidreich Complexo ferro-enxofre Funcional Independence Measure, Medida da Independncia Funcional Frataxina Tripleto Guanina-Adenina-Adenina Histone Deacetylation, Desacetilao da Histona Herpes Simplex tipo 1 Perxido de hidrognio International Cooperative Ataxia Rating Scale, Escala de Avaliao da Ataxia de Cooperao Internacional Modified Barthel Index, ndice de Barthel Modificado Io superxido Peroxissome Proliferator Activated Receptor-gamma, Activador do Receptor de Proliferao Peroxissomal-gamma Wechsler Adult Intelligence Scale, Escala de Inteligncia de Wechsler para o Adulto Ressonncia Magntica Superxido Dismutase 2 Srum Response Factor Tomografia Computorizada Transcription Factor AP2, Factor de Transcrio AP2 Factor de Necrose Tumoral Elemento de Transposio 7 Yeast Artificial Chromosome, Cromossoma Artificial de Leveduras 5-hidroxitriptofano
PPAR QI WAIS RM SOD2 SRF TC TFAP 2 TNF Tn7 YAC 5-HT
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1. Introduo
A ataxia de Friedreich uma doena degenerativa, autossmica recessiva que afecta aproximadamente um em cada 50 000 caucasianos. Manifesta-se no incio da segunda dcada de vida e, cerca de 10 a 15 anos depois, os doentes perdem a capacidade deambulatria. Habitualmente a ataxia da marcha o sintoma inicial. As mos sero afectadas meses ou anos aps o envolvimento das pernas, seguindo-se posteriormente, a afeco do discurso. Outras caractersticas relevantes da doena so: fraqueza muscular, cifoescoliose, deformidades dos ps, cardiomiopatia e diabetes, que afecta cerca de 10% dos doentes [1, 2]. A mutao que causa ataxia de Friedreich localiza-se no cromossoma 9 e resulta numa hiperexpanso do tripleto GAA no primeiro intro do gene FXN (gene da frataxina), tendo como consequncia um dfice da referida protena. A frataxina uma protena mitocondrial que est envolvida no metabolismo do ferro, cujo dfice causa acumulao de ferro e, consequentemente, stress oxidativo [3-5]. Aps vrios ensaios clnicos ao longo dos anos com o objectivo de travar a evoluo da doena, ainda no existem terapias efectivas estabelecidas. Como tal, os objectivos deste trabalho so, em primeira linha, a realizao de uma reviso do estado da arte acerca da ataxia de Friedreich, nomeadamente ao nvel da sua etiologia, epidemiologia, fisiopatologia, apresentao clnica e diagnstico, bem como a sistematizao das possibilidades de tratamento, em investigao acompanhando os ensaios clnicos mais recentes e examinando os seus resultados.
2. Metodologia
A metodologia utilizada foi uma pesquisa bibliogrfica exaustiva das informaes mais actuais existentes nas bases de dados PubMed, e-medicine e no motor de busca Google Acadmico. Foram ainda utilizados alguns livros de referncia e algumas publicaes listadas nos artigos obtidos. A pesquisa foi feita fundamentalmente em portugus e em ingls, com as seguintes palavras-chave: ataxia de Friedreich, combinada com as palavras: etiologia, epidemiologia, fentipo, diagnstico, tr atamento, curso e prognstico. Foi tambm realizado um acompanhamento dos ensaios clnicos sobre a doena no portal do clinical trials. No final do trabalho ser apresentado um caso clnico de ataxia de Friedreich. Para tal, foi obtido o consentimento atravs do documento que se encontra em anexo.
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3. A ataxia de Friedreich
3.1. Contextualizao histrica
Nikolaus Friedreich nasceu em 1825 em Wurzburg, na Alemanha, neto de Nikolaus Anton Friedreich (1761-1836) e filho de Johannes Baptist Friedreich (1796-1862), ambos professores no curso de Medicina em Wurzburg. Nessa mesma cidade, em 1844, iniciou o curso de Medicina que concluiu em 1850 [6, 7]. Dedicou-se Anatomia Patolgica aps ter conhecido Virchow, tendo mesmo ponderado o abandono da Medicina em favor da Patologia. Virchow mudou-se para Berlim em 1857. A, Friedreich tornou-se Professor de Anatomia Patolgica em Wurzburg [7]. No ano de 1858, foi nomeado Director da disciplina de Patologia e Terapia e Director da clnica mdica em Heidelberg, onde permaneceu o resto da sua vida [6, 7]. Friedreich dedicou-se sobretudo ao estudo das doenas do Sistema Nervoso e ensinou vrios mdicos, entre eles: Kussmaul, Friedreich Schultze e Wilhelm Erb, que o sucedeu na disciplina de Patologia e Teraputica em Heidelberg, no ano de 1882. Um dos seus primeiros trabalhos neste campo teve como objectivo o estudo da atrofia muscular progressiva, que dedicou ao seu professor Virchow. Iniciou as suas observaes, em 1850, no mbito da ataxia. Fazia recolhas de histrias clnicas pormenorizadas e exames fsicos com extrema preciso, discutindo os casos dos doentes com os colegas [6]. Gradualmente descobriu que estes doentes no sofriam de uma ataxia do aparelho locomotor, j descrita por Duchenne, mas sim de uma nova forma de ataxia clssica, tendo apresentado estes dados pela primeira vez num encontro em Speyer, na Alemanha, no ano de 1861 [6, 8]. Esta nova forma de ataxia foi pela primeira vez descrita em 1863 e foi caracterizada clinicamente como ataxia e patologicamente como atrofia degenerativa dos cordes posteriores da medula espinal [1]. Friedreich concluiu que a doena tinha incio nos membros inferiores, afectando mais tarde os superiores. A disartria surgia depois, acompanhada por vezes de nistagmus e escoliose. A perda da sensibilidade dos membros inferiores aparecia apenas aps vrios anos de doena. Mencionou ainda uma marcada degenerao do msculo cardaco, tendo associado a esta alterao uma tendncia para a falncia cardaca [1]. Esta descoberta no foi desde logo aceite pela comunidade cientfica, que a tentou adaptar a algumas doenas j conhecidas, entre elas, a esclerose mltipla e tabes dorsalis. Para comprovar os seus dados, Friedreich apresentou evidncias anatomo-patolgicas encontradas nas colunas dorsais da medula espinal. Desde ento vrios mdicos se dedicaram ao estudo deste diferente tipo de ataxia [6].
Em 1882, o nome Friedreich foi associado a esta nova entidade [6, 8]. Contudo, a doena apenas foi comprovada como uma forma hereditria de ataxia independente, aps o trabalho de Charcot em 1884 [6].
3.2.
Epidemiologia
A ataxia de Friedreich a forma mais comum de ataxia hereditria autossmica recessiva e afecta aproximadamente um em cada 50 000 caucasianos [2]. Em Portugal existem 103 casos desta doena distribudos por 80 famlias [9]. A sua prevalncia maior na Europa Ocidental, ndia e Norte de frica. As alteraes genticas caractersticas desta doena so praticamente inexistentes nas populaes asiticas e restante populao africana [10-12]. A frequncia da doena parece diminuir do Sul para o Nordeste Europeu, sendo que as taxas de prevalncia estimadas vo desde 4,2/100 000 na Frana, a 3,1/100 000 na Alemanha e a 0,13/100 000 na Finlndia. Anlises genticas sugerem a passagem do alelo atravs das populaes da Europa Ocidental entre 9 000 a 24 000 anos atrs, o que coincide com o perodo glaciar Europeu. Nesta altura, as populaes viviam em pequenos aglomerados distantes uns dos outros, o que favoreceu a persistncia do respectivo alelo [11]. A doena manifesta-se no incio da segunda dcada de vida. Em cerca de um quarto dos doentes, antes dos 25 anos [10]. Existem, menos frequentemente, casos de incio da doena depois dos 25 anos (ataxia de Friedreich de incio tardio) e ainda depois dos 40 anos de idade (ataxia de Friedreich de incio muito tardio) [10, 13, 14]. A perda da capacidade deambulatria ocorre habitualmente entre 10 a 15 anos aps o incio dos primeiros sintomas. Nesta altura, o doente ir necessitar da ajuda de uma cadeira de rodas para se deslocar. Deste modo, a doena acarreta um elevado grau de morbilidade associada [10, 11]. Na generalidade, a mortalidade devido ataxia de Friedreich bastante varivel, podendo ocorrer desde 21 aos 69 anos de idade [2]. Apesar da esperana de vida desta doena se encontrar reduzida, h casos de doentes que sobreviverem at stima ou oitava dcadas de vida [11].
3.3.
Fisiopatologia da ataxia de Friedreich
A neuropatologia da ataxia de Friedreich especfica desta doena: neuropatia dos gnglios dorsais acompanhada de perda das fibras sensoriais nos nervos perifricos e degenerao das colunas posteriores da medula espinal, resultando na perda do sentido da propriocepo e abolio dos reflexos [10]. Verifica-se, deste modo, uma desmielinizao das fibras nervosas que leva, consequentemente, a uma diminuio do nmero das mesmas [15]. A degenerao das fibras sensoriais, dos cordes posteriores Goll e Burdach e das clulas ganglionares um achado constante. Tambm comum a existncia de degenerao das vias anteriores, embora em menor grau. Este processo acompanhado por gliose fibrosa [15]. A medula espinal e os cordes posteriores tornam-se mais finos macroscopicamente devido perda das fibras. Esta degenerao responsvel pela perda da sensibilidade vibratria, da propriocepo e por ataxia sensorial. A perda de neurnios ao nvel dos gnglios dorsais da medula espinal leva extino dos reflexos tendinosos. A via corticoespinhal relativamente poupada apenas at juno cervicomedular. A partir deste ponto, surge severamente degenerada, sendo que esta degenerao cada vez maior medida que se desce a medula espinal. Verifica-se ainda uma perda severa de neurnios ao nvel da coluna de Clarke [15]. As leses cerebrais so mais variveis. O ncleo dentado exibe uma perda moderada de neurnios e os pednculos cerebelares mdio e superior tm um tamanho reduzido. Verificase ainda uma perda das clulas de Purkinje no vermis superior do cerebelo e dos neurnios na poro correspondente do ncleo olivar inferior. O ncleo dentado apresenta habitualmente uma perda celular severa. O sistema vestibular e auditivo tambm so afectados, pelo que se verifica um aumento da gliose nestes locais, principalmente ao nvel dos ncleos: vestibular mdio, coclear e olivar superior [15]. A perda de fibras ao nvel das vias pticas tambm um achado frequente e, em casos severos, acompanhada por perda de clulas nos corpos geniculados laterais [15]. Os ncleos dos nervos cranianos VII, X e XII, tambm exibem reduo do nmero de clulas, resultando em fraqueza dos msculos da mmica facial, dificuldades no discurso e na deglutio. O globo plido e os ncleos subtalmicos tambm so afectados, no entanto, o ncleo estriado, o tlamo e a substncia negra so poupados. O crtex cerebelar encontra-se habitualmente inalterado [15]. A ataxia de Friedreich tem ainda repercusses a nvel cardaco, verificando-se uma miocardite crnica intersticial, na qual as fibras musculares do miocrdio sofrem hipertrofia e
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perdem as estrias, o ncleo torna-se hipercromtico e ocasionalmente apresenta vacolos, o citoplasma tem aparncia granular e apresenta frequentemente deposio de lipofuscina. Posteriormente as clulas degeneram e so substitudas por macrfagos e fibroblastos. Alm das consequncias a nvel cardaco, estas alteraes podem levar a complicaes cerebrais, nomeadamente resultantes de hipoxia e da formao de mbolos [15]. A cifoescoliose apresentada pelos doentes secundria assimetria dos msculos paravertebrais [15].
3.4.
Bases genticas
A alterao que causa a ataxia de Friedreich resulta de uma mutao localizada no primeiro intro do gene X25 do cromossoma 9, regio 9q13. Esta mutao instvel, pelo que se traduz numa hiperexpanso do tripleto GAA (guanina-adenina-adenina), que leva formao de GAATTC repetidamente no gene [4, 16]. Os genes que no so transcritos numa determinada clula em particular formam heterocromatina altamente condensada e inactiva. Em contraste, as regies transcripcionalmente activas do ADN apresentam uma estrutura menos condensada. Parte desse processo deve-se modificaes das histonas. desta forma que em clulas diferentes se expressam genes diferentes, atravs deste mecanismo de silenciamento gentico. A expanso destes tripletos GAA, altera a conformao do ADN, que causa silenciamento gentico, pois interfere com o processamento do ARN, tendo como consequncia uma diminuio do ARN mensageiro (ARNm) e perda da funo do gene X25. [17]. Da sequncia deste gene codificada uma protena de 210 aminocidos, a frataxina. Devido a este processo, os doentes com ataxia de Friedreich tm nveis diminudos desta protena [5]. A frataxina tem um papel preponderante a nvel mitocondrial, nomeadamente em mecanismos que envolvem o metabolismo do ferro [4]. Todos os doentes tm um nvel mnimo desta protena, pois, quando tal no se verifica, o desenvolvimento embrionrio fica impossibilitado, o que demonstra o papel fulcral da frataxina [10]. A grande maioria dos doentes (mais de 95%) so homozigticos para esta mutao, tendo um alelo de origem materna e outro de origem paterna (no necessariamente do mesmo tamanho), sendo que ambos os progenitores so heterozigticos (portadores assintomticos). Os restantes indivduos apresentam apenas um alelo com expanso do trinucletido GAA e o outro com uma mutao missense do gene X25, designada de mutao pontual. Alguns exemplos desta mutao so: transverso timina guanina, que substitui o codo de leucina
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por um codo de terminao (L106X), substituio de isoleucina por fenilalanina (I154F), transverso guaninatimina que resulta na substituio de valina por glicina (G130V) e ainda uma transio adeninaguanina no final do terceiro intro do gene. Devido a esta caracterstica, estes doentes so considerados heterozigticos compostos, pois tm um alelo expandido e outro com uma mutao distinta ou pontual. Foi ainda demonstrado que, enquanto a expanso de GAA se traduz numa diminuio do ARNm, a mutao missense no est associada a essa reduo, pelo que esta forma de ataxia tem manifestaes clnicas mais leves [5, 18]. Nos alelos que sofrem esta expanso, o nmero de repeties do tripleto GAA varia entre 200 a mais de 900 unidades, sendo que os indivduos normais apenas tm entre 7 a 22. Podem ainda ser encontradas repeties de 30 a 40 tripletos em indivduos saudveis [5]. Foi, no entanto, detectado um caso de Ataxia de Friedreich num doente com 66 repeties do tripleto GAA, o que sugere o incio da doena com menos repeties do que as 200 que estavam postuladas anteriormente [19]. O tamanho da referida expanso afecta o fentipo da doena. Esta influncia feita particularmente atravs do alelo com a mutao de menor comprimento [16, 20]. A ataxia de Friedreich no se manifesta nem tem a mesma gravidade e rapidez de progresso em todos os indivduos. Perante isto, foi demonstrado que quanto maior o comprimento da expanso do tripleto GAA, menor o tempo de aparecimento dos sintomas (tal ser aprofundado posteriormente). Foi ainda demonstrado que o comprimento da expanso de GAA no explica totalmente a variabilidade fenotpica encontrada na doena, o que leva a crer que outros factores, nomeadamente genticos e/ou ambientais possam exercer influncia [14, 21].
3.5.
A frataxina
A frataxina uma pequena protena mitocondrial existente em todos os organismos eucariticos. Tal como foi j referido, todos os doentes tm um nvel mnimo de protena, pois quando isto no se verifica, o desenvolvimento embrionrio fica impossibilitado [10]. Esta protena est presente em todos os tecidos humanos, com maior prevalncia no tecido cardaco, nervoso, no fgado, msculo esqueltico e pncreas, o que leva a que o mosaicismo somtico seja outra das caractersticas da ataxia de Friedreich [5]. A funo desta protena sugerida pelas manifestaes clnicas da doena e anormalidades bioqumicas.
A frataxina est envolvida em diferentes mecanismos intracelulares que envolvem o metabolismo do ferro: desde a sntese do heme, formao de complexos Fe-S (complexos ferro-enxofre), contemplando tambm uma funo: antioxidante, de ligao e de armazenamento do ferro. Ela liga-se directamente a este atravs dos aminocidos glutamato e aspartato, expostos na sua superfcie, sugerindo uma funo semelhante ferritina (ferritin-like protein) [3, 22]. Foi descoberta uma associao entre a diminuio de frataxina e o dfice de ligaes Fe-S, sugerindo o envolvimento desta protena na formao dos respectivos complexos. Estes funcionam como grupos prostticos de diversas enzimas envolvidas em variadas funes, tais como: metabolismo energtico (a nvel da cadeia respiratria), metabolismo do ferro, sntese de purinas e reparao do ADN. O fluxo e a distribuio intracelular do ferro esto alterados na deficincia de frataxina. Como tal, vai haver um aumento do ferro acumulado no interior da mitocndria devido sua deficiente utilizao para a formao de complexos Fe-S [3]. Foram estudados os nveis sanguneos das enzimas antioxidantes em doentes com ataxia de Friedreich e concluu-se que estes se encontravam em quantidades diminudas [23]. As clulas com nveis diminudos de frataxina, esto mais propensas a sofrer stress oxidativo, apresentando uma maior sensibilidade ao perxido de hidrognio (H2O2). Como foi j referido, os complexos Fe-S intervm no metabolismo energtico ao nvel da cadeia respiratria (transferncia de electres). Devido s alteraes existentes na clula, haver uma diminuio da actividade da cadeia respiratria e, em consequncia, esta perde electres prematuramente. Em condies normais, a molcula de oxignio (O 2) age como molcula aceitadora de electres na cadeia respiratria, sendo reduzido a uma molcula de gua (H 2O). Nestas clulas, estes electres vo ligar-se a molculas de O2 formando o superxido O2-. Posteriormente, a enzima superxido dismutase 2 (SOD2) vai catalizar a reaco de dismutao do O2- em H2O2 (2 O2- + 2 H2O O2 + H2O2 + 2 OH). O perxido de hidrognio um poderoso oxidante e necessita de ser rapidamente eliminado da clula. Uma das formas de eliminao atravs da Reaco de Fenton, uma reaco onde entra um metal, neste caso o ferro, uma vez que este se encontra aumentado na clula. O radical livre hidroxil um dos produtos desta reaco. Este ir provocar danos a nvel das protenas, lpidos e cidos nucleicos [3]. Em suma, na ataxia de Friedreich h um aumento do stress oxidativo, pois o dfice de frataxina provocado pelo silenciamento gentico, tem como consequncia um aumento de ambos os reagentes da Reaco de Fenton: o H2O2 devido diminuio da actividade da cadeia respiratria e o ferro por deficiente formao de complexos Fe-S. Como tal, haver maior formao do radical hidroxil, que provoca variados danos celulares [3].
Foi ainda demonstrado um aumento dos factores pr-apoptticos, tais como a caspase 1 e o factor de necrose tumoral (TNF), pelo que as clulas com deficincia de frataxina esto mais sujeitas ao processo de morte celular programada [22]. O gene da frataxina expressa-se fundamentalmente no tecido cardaco, em nveis intermdios no fgado, no msculo esqueltico e no pncreas. No que respeita ao tecido nervoso, este expressa-se com maior intensidade na medula espinal, com intensidade intermdia no cerebelo e baixos nveis no crtex cerebral. A expresso do gene mais elevada nos tecidos primariamente afectados pela doena. Isto explica a especificidade do envolvimento patolgico desta doena e tambm a sua variabilidade inter-individual [5, 24].
3.6.
Semiologia
Devido ao facto da ataxia de Friedreich ser uma doena progressiva, muitas das manifestaes no surgem nos primeiros anos da doena. Alm disso, nem todos os indivduos apresentam o mesmo quadro clnico. Como tal, houve necessidade de sistematizar os critrios clnicos de diagnstico da doena. Harding, aps estudos intensivos, apresentou esses mesmos critrios, que ainda hoje so utilizados (Tabela 1) [2]. Segundo Harding, para o diagnstico de ataxia de Friedreich, o seu incio deve ser antes do final da puberdade (nunca depois dos 25 anos), a presena de ataxia progressiva da marcha e dos membros inferiores, que com o passar do tempo, levar necessidade do uso de cadeira de rodas (idade mdia: 25,1415,5 anos, sendo que aos 44 anos de idade, mais de 95% dos doentes perderam a capacidade da marcha) e a ausncia de reflexos osteotendinosos nos membros inferiores. Cinco anos aps o diagnstico, praticamente todos os pacientas apresentam disartria, sinais de disfuno da via piramidal nos membros inferiores e perda das sensibilidades vibratria e proprioceptiva. As anormalidades musculoesquelticas tambm so comummente encontradas, tais como escoliose (a mais comum, contribuindo para o aparecimento de doena pulmonar restritiva), deformidades dos ps (ps cavus) e amiotrofia dos membros inferiores. Outras caractersticas menos comuns so a presena de nistagmus, atrofia do nervo ptico e hipoacsia [2]. As alteraes que levam aos dfices na capacidade de percepo do discurso so apenas a nvel central [25]. As principais caractersticas no neurolgicas da doena so: a diabetes tipo 2 (cerca de 10% dos casos) e a cardiomiopatia. Estas so as maiores causas de morbilidade e mortalidade da ataxia de Friedreich [2].
Tabela I: Critrios de diagnstico de Ataxia de Friedreich, estudados por Harding em 1981 [2].
Essenciais
Incio antes dos 25 anos Ataxia progressiva da marcha e dos membros Ausncia de reflexos nos membros inferiores
5 anos aps o diagnstico
Disartria Sinais de disfuno da via piramidal nos membros inferiores Perda das sensibilidades vibratria e proprioceptiva
Adicionais (mais de 66% dos casos)
Escoliose Anormalidades no ECG (inverso da onda T, traados correspondentes a hipertrofia ventricular direita ou esquerda, extrassstoles ventriculares ou supraventriculares)
Outras (menos de 50% dos casos)
Nistagmus Atrofia ptica Hipoacsia Amiotrofia distal Ps cavus Diabetes
Habitualmente o primeiro sintoma que sugere ataxia de Friedreich a ataxia da marcha. Mais raramente, pode ter incio brusco aps uma doena febril e resultar num padro hemiplgico, no qual um dos membros inferiores apresenta movimentos mais instveis que o outro. Os doentes mantm-se de p, com os ps afastados, numa tentativa de manter o equilbrio. Durante a marcha, os movimentos das pernas so bruscos, os ps tocam no cho de modo irregular e desigual, tendo base alargada e sinal de Romberg positivo. Existe, em alguns casos, um tremor rtmico da cabea [2, 8]. Os membros superiores so afectados alguns meses ou anos aps o envolvimento dos membros inferiores, manifestando tremor de aco e de inteno. Posteriormente, surge a afeco do discurso, que no incio lento, acabando por se tornar incompreensvel com a progresso da doena. Podem ocorrer situaes em que os doentes se engasgam devido descoordenao do discurso com a respirao e a deglutio. A disfagia para lquidos surge nas fases mais avanadas da doena [8, 10]. Os reflexos osteotendinosos, como foi referido, esto abolidos, mas podem estar presentes em fases precoces da doena. Os doentes manifestam reflexos plantares em extenso e os reflexos abdominais esto preservados at s fases mais avanadas da mesma [2, 8, 10]. Uma caracterstica relevante desta doena, tal como foi j referido, a cardiomiopatia. Esta habitualmente assintomtica, sendo que a incidncia de sinais e sintomas cardacos mais
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baixa do que os achados electrocardiogrficos. Neste exame podem ser registadas alteraes da onda T (inverso), traados correspondentes a hipertrofia ventricular direita ou esquerda e extrassstoles ventriculares ou supraventriculares. Os distrbios de conduo com disritmias so raros. Os achados mais frequentes ecografia so: a hipertrofia ventricular e diminuio da fraco de ejeco [2, 26]. As fibras do miocrdio tornam-se hipertrficas e muitos doentes morrem devido a arritmias ou insuficincia cardaca congestiva [8]. Foi verificada uma correlao entre a severidade do envolvimento neurolgico com a severidade da hipertrofia cardaca [26]. As funes cognitivas so, na generalidade, preservadas. Contudo, podem verificar-se algumas alteraes [10]. Foi constatado que os doentes com Ataxia de Friedreich apresentam dfices de ateno e memria de trabalho. Esses dfices afectam a vida dos mesmos, mas so independentes das dificuldades motoras caractersticas da doena. Foi ainda demonstrada uma relao positiva entre o comprimento da expanso GAA e a gravidade dos dfices, o que comprova o efeito prejudicial da diminuio dos nveis de frataxina no desenvolvimento do crebro e na funo cognitiva [27]. No que respeita labilidade emocional, em casos raros, pode ser proeminente [8]. Foram estudadas quatro manifestaes clnicas, nomeadamente: o tempo desde o diagnstico da doena at ao aparecimento da cardiomiopatia, da escoliose, a perda da capacidade deambulatria e da independncia para as actividades da vida diria. Estas foram relacionadas com trs variveis: idade de incio dos sintomas, idade de diagnstico da doena e comprimento da expanso do tripleto GAA. A idade do diagnstico mostrou um maior valor preditivo em relao idade de incio dos sintomas, uma vez que esta ltima tem uma avaliao subjectiva, pois depende da interpretao que o doente faz dos mesmos. Foi encontrada uma forte relao entre a idade de diagnstico e as quatro manifestaes clnicas estudadas, de modo que quanto mais tarde a doena diagnosticada, maior o tempo at ao aparecimento das referidas manifestaes. No que respeita ao comprimento da mutao, como foi j referido, esta tem uma relao inversa com as mesmas (quanto maior o comprimento, menor o tempo de aparecimento dos sintomas). Apesar da relao encontrada entre o comprimento da mutao e as manifestaes clnicas, a idade do diagnstico tem um maior valor preditivo acerca da progresso da doena [21]. Desde a descoberta de que a expanso GAA, no gene da protena frataxina, que causa ataxia de Friedreich, vrios casos da doena tm sido diagnosticados, o que levou concluso de que o espectro clnico da doena bem mais amplo do que o foi previamente reconhecido [5, 20]. Apesar da alta especificidade dos critrios de Harding (90%) [11], cerca de 25% dos doentes com a referida mutao, no satisfazem pelo menos um dos critrios classificados como essenciais para o diagnstico [20]. Como tal, foram includas no diagnstico, a ataxia de
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Friedreich de inicio tardio (dos 25 aos 39 anos), de incio muito tardio (incio aps os 40 anos), ataxia com manuteno dos reflexos osteotendinosos nos membros inferiores e a forma Acadiana [13, 14, 20, 28]. Relativamente primeira forma de ataxia, esta manifesta-se de um modo mais leve e tem uma progresso mais lenta. Foi demonstrada uma diminuio das anormalidades registadas no electrocardiograma, da severidade da escoliose, da incidncia de distrbios dos esfncteres e um aumento da ocorrncia de espasticidade dos membros inferiores e preservao dos reflexos. H contudo a referir a presena de atrofia cerebelar, mais proeminente no vermis, que no caracterstica da forma tpica desta ataxia [13]. No que respeita ataxia de Friedreich de incio muito tardio, esta partilha a maioria das caractersticas da forma clssica, excepto a ausncia de disartria e progresso mais lenta. Comparativamente com a ataxia de incio tardio, na qual a incidncia de anormalidades electrocardiogrficas menor, a cardiomiopatia est presente [14]. Outro critrio essencial para o diagnstico de ataxia de Friedreich a ausncia de reflexos osteotendinosos nos membros inferiores. Verifica-se contudo, a existncia da mutao caracterstica desta doena em doentes com manuteno dos reflexos nos membros inferiores. Estes podem mesmo estar hiperactivos. Outras caractersticas deste tipo de ataxia so: a ausncia de cardiomiopatia e de atrofia ptica, o aumento do tempo entre o diagnstico e a perda da capacidade da marcha (dependncia de cadeira de rodas) e, tal como na ataxia de Friedreich de incio tardio, a presena de atrofia cerebelar [20, 28]. A forma Acadiana desta doena manifesta-se de um modo mais leve, tem incio tardio (entre os 38 e os 45 anos) e a evoluo mais lenta [14, 15]. Todas as caractersticas descritas da doena so referentes aos doentes homozigticos recessivos que compem cerca de 95% dos casos. Menos de 5% so heterozigticos compostos. Estes tm caractersticas fenotpicas ligeiramente diferentes dos anteriores. Apesar de a doena se manifestar mais precocemente (incio da adolescncia), esta tem uma progresso lenta, pelo que os doentes com 40 ou 50 anos de idade no so dependentes de cadeira de rodas para se deslocarem, a ataxia mais leve e no manifestam disartria nem cardiomiopatia [18]. Na generalidade, a idade mdia de morte devido a esta doena bastante varivel, podendo ir dos 21 aos 69 anos de idade [2].
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3.7.
Diagnstico
Existem vrias doenas que causam ataxia progressiva de inicio precoce com um percurso crnico. Estas devem ser distinguidas da ataxia de Friedreich (tabelas II e III). Uma histrica clnica completa e detalhada com estudos apropriados deve primariamente excluir causas txicas, metablicas, doenas imunitrias ou sndromes paraneoplsicos.
Tabela II: Diagnstico diferencial de ataxia de Friedreich caracterizao de acordo com idade de incio habitual da doena, presena ou ausncia de atrofia cerebelar e de sinais piramidais. Adaptado das referncias [11, 29].
Doena Idade de incio habitual Ataxia de Friedreich Ataxia com deficincia de vit. E Ataxia com apraxia oculomotora tipo 1 Ataxia com apraxia oculomotora tipo 2 Ataxia espstica autossmica recessiva de Charlevoix-Saguenay Charcot-Marie-tooth tipos 1 e 2 Ataxia espinocerebelar com neuropatia axonal Infncia <20 anos 12-18 meses <20 anos <20 anos <7 anos 10-22 anos
Caracterstica Atrofia cerebelar Presente nos casos avanados Presente ocasionalmente Presente Presente Sinais piramidais
Frequentes Ausentes Ausentes Presentes ocasionalmente Presentes
Presente
Ausente Presente
Ausente Ausente
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Tabela III: Diagnstico diferencial de ataxia de Friedreich (continuao da tabela II). Caracterizao de acordo com a presena ou ausncia de cardiomiopatia, outros sinais e sintomas de cada uma das doenas e o gene afectado nas mesmas, adaptado das referncias [11, 29].
Doena
Caracterstica
Outros sinais e sintomas
Cardiomiopatia
Gene afectado
Cifoescoliose, ps cavus, Ataxia de Friedreich atrofia ptica, diabetes mellitus, hipoacsia Ataxia com deficincia de vit. E Movimentos involuntrios da cabea para manter a posio, distonia, retinopatia Apraxia oculomotora, coreia, Ataxia com apraxia oculomotora tipo 1 distonia, dimunuio da albumina e aumento dos nveis de colesterolmia Apraxia oculomotora, coreia, Ataxia com apraxia oculomotora tipo 2 tremor, alteraes cognitivas -fetoprotena, CK, IgG, IgA e nveis de colesterolmia Ataxia espstica autossmica recessiva de CharlevoixSaguenay Charcot-Marie-tooth tipos 1 e 2 Ataxia espinocerebelar com neuropatia axonal Fibras mielinizadas do nervo ptico na retina, escoliose, ps cavus, arreflexia, perda da sensibilidade vibratria Arreflexia, fraqueza muscular distal, movimentos dessincronizados Polineuropatia axonal sensoriomotora, atrofia muscular distal, ps cavus, ataxia da marcha (simula AF) Ausente TDP1 Ausente Ausente ( comum o prolapso da vlvula mitral) Heterogeneida de gentica SACS Ausente SETX Ausente APTX Ausente TTPA Presente X25
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Existem ainda outras ataxias de incio precoce que so facilmente distinguveis da ataxia de Friedreich em virtude das suas caractersticas: Ataxia-talangiectasia; Ataxias associadas a mutaes do ADN mitocondrial; Sndrome de Behr (espasticidade, ataxia, atrofia ptica e atraso mental); Ataxia e anemia sideroblstica ligada ao X; Sndrome de Marinesco-Sjogren (ataxia cerebelar, cataratas, baixa estatura, atraso mental e atraso no desenvolvimento sexual); Sndrome da surdez-distonia-neuropatia ptica; Deficincia de hexosaminidase A de incio tardio (ataxia alteraes nos neurnios motores superiores e inferiores, demncia, episdios psicticos); Doena de Huntington Neuro-sfilis [29].
Aps a excluso das vrias causas de ataxia, necessrio estabelecer o diagnstico definitivo de ataxia de Friedreich. Antes da descoberta do gene da frataxina, o diagnstico desta doena era feito com base nos critrios clnicos propostos por Harding [2]. Actualmente ainda no existem guidelines especficas para o diagnstico da doena, mas este pode ser feito com base no s em critrios clnicos, como tambm em outros exames complementares de diagnstico, inclusivamente atravs de testes genticos [11]. Alm da verificao dos critrios de Harding, deve ser feita uma avaliao neurolgica completa. Esta deve compreender primariamente as dificuldades na marcha, equilbrio, fraqueza muscular, hipoacsia, alteraes visuais, disartria, disfagia, reflexos osteotendinosos e distrbios dos esfncteres. importante procurar ainda alteraes oculomotoras (tais como o nistagmus horizontal), presena de sinal de Babinski, alteraes da percepo (a dor e a temperatura ficam alteradas medida que a doena avana), sensibilidade vibratria e propriocepo. Relativamente s caractersticas no neurolgicas da doena, devem ser pesquisados essencialmente a presena de cifoescoliose e ps cavus [11]. Como exames complementares de diagnstico podem ser feitos vrios estudos. Dentro dos estudos electrofisiolgicos usualmente so testados os potenciais de aco evocados, as velocidades de conduo nervosa e emisses otoacsticas. A avaliao neurolgica ainda complementada pela ressonncia magntica, atravs de seces sagitais e axiais. No que respeita ao envolvimento cardaco, este deve ser avaliado atravs da realizao de electrocardiograma, com Holter [11]. ecocardiograma com Doppler e, para detectar batimentos supraventriculares ou fibrilhao auricular ocasional, pode ainda incluir-se a monitorizao
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No que respeita aos testes genticos, a PCR com anlise do comprimento do fragmento gentico utilizada para detectar directamente a expanso do tripleto GAA em ambas as cpias do gene X25. No caso dos doentes heterozigticos compostos h necessidade de se realizar uma sequenciao directa do gene de modo a detectar as mutaes pontuais no outro alelo [11, 30]. Existem vrios critrios que justificam a realizao destes testes para o diagnstico de ataxia de Friedreich: A sensibilidade analtica cerca de 100%; A especificidade analtica cerca de 100%; A sensibilidade clnica para a ataxia de Friedreich clssica cerca de 99%, no entanto 25% dos casos seguem um percurso atpico e escapam ao diagnstico clnico clssico; A especificidade clnica cerca de 100%; O valor preditivo positivo para o diagnstico clnico tem algumas limitaes sobretudo no que respeita idade de diagnstico que pode variar consideravelmente e ao fentipo de doentes com sequncias GAA mais curtas; O valor preditivo negativo para o diagnstico clnico cerca de 100%; O diagnstico definitivo no pode ser feito sem teste gentico; O acompanhamento da doena influenciado pelo teste gentico, possibilitando: a evico de outras terapias dirigidas a outras doenas, uma preveno regular das complicaes associadas, a participao do doente em ensaios clnicos teraputicos; permite o aconselhamento gentico e o estabelecimento do prognstico, pode possibilitar uma correlao gentipo/fentipo e antecipar o curso e severidade da doena e ainda a realizao de medidas de preveno e seguimento; O teste gentico influencia o planeamento familiar, a escolha de uma ocupao e a tomada de decises no que respeita preveno da doena; O teste permite ainda a avaliao do risco dos familiares e o diagnstico prnatal [30]. Devido ao facto da ataxia de Friedreich afectar vrios rgos e com vista a despistar outras patologias, todos os doentes devem ainda realizar estudos analticos com hemograma completo, bioqumica e electrlitos. As manifestaes ataxia de Friedreich surgem sequencialmente, como tal, imprescindvel relacionar temporalmente todos os achados com a idade de incio dos sintomas [11].
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3.8.
Escalas de avaliao
A medio da severidade da disfuno neurolgica em doentes com ataxia de Friedreich torna-se difcil devido taxa de progresso varivel da doena, s diferentes idades de incio da mesma e grande variedade de sistemas envolvidos. Torna-se deste modo, imprescindvel o uso de escalas apropriadas e sensveis que detectem no s a progresso da doena, como tambm os resultados relativos aplicao de um determinado tratamento. Foram comparadas quatro das principais escalas utilizadas na avaliao da Ataxia de Friedreich: FARS (Friedreich Ataxia Rating Scale), ICARS (International Cooperative Ataxia Rating Scale), FIM (Functional Independence Measure) e MBI (Modified Barthel Index). As escalas FARS e ICARS so as mais utilizadas. Contudo a escala FARS demonstrou ser a mais eficaz para avaliao dos resultados de ensaios clnicos, sendo que so necessrios menos doentes para evidenciar o mesmo resultado de uma interveno [31].
I I I I I I I
1. Capacidade da marcha 2. Velocidade da marcha 3. Capacidade de se manter de p (olhos abertos) 4. Posio afastada dos ps na postura natural (olhos abertos) 5. Oscilao corporal (olhos abertos) 6. Oscilao corporal (olhos fechados) 7. Qualidade da posio sentada
Alteraes na postura e marcha
II 8. Prova calcanhar-joelho II 9. Tremor de aco na prova calcanhar-joelho II 10. Prova dedo-nariz: decomposio ou dismetria II 11. Prova dedo-nariz: tremor de inteno II 12. Prova dedo-dedo II 13. Movimentos alternados de pronao e supinao II 14. Desenho da espiral de Arquimedes com um padro prdesenhado III 15. Disartria: fluncia do discurso III 16. Disartria: clareza do discurso IV 17. Nistagmus IV 18. Alteraes de seguimento ocular IV 19. Dismetria dos movimentos sacdicos
Funo cintica
Alteraes no discurso Alteraes oculomotoras
Figura 1: Principais componentes da escala ICARS (International Cooperative Ataxia Rating Scale), para avaliao de doentes com ataxia de Friedreich. Escala dividida em quatro pontos principais: alteraes na postura e na marcha, na funo cintica, no discurso e alteraes oculomotoras. Adaptado da referncia [32]
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0 = Normal 1,0 = Sem incapacidade: sinais mnimos detectados pelo mdico. capaz correr e saltar sem perda de equilbrio. 2,0 = Incapacidade mnima: sintomas presentes, mas leves. Incapaz de correr ou saltar sem perda de equilbrio. Vida independente, mas AVD restritas. 3,0 = Incapacidade leve: sintomas significativos. Necessidade de recorrer a apoio para a marcha. 4,0 = Incapacidade moderada: necessita de canadianas ou outras ajudas para a marcha. Independente para algumas AVD. 5,0 = Incapacidade severa: capaz de se deslocar com cadeira de rodas. Independente para AVD que no necessitam de ser realizadas de p. 6,0 = Incapacidade total: confinado a cadeira de rodas ou cama. Dependncia total nas AVD.
Estadiamento funcional da ataxia
Cada item pontuado de 0 (normal) a 4 A. Discurso B. Deglutio C. Manuseamento da comida e de utenslios D. Vestir E. Higiene pessoal F. Quedas G. Marcha H. Qualidade da posio sentada I. Funo vesical Escalas numricas de 0-2 a 0-5, dependendo do parmetro especfico A. Bulbar: atrofia ou fraqueza facial/lngua; tosse; discurso. B. Coordenao dos membros superiores (provas dedo-dedo, dedo, nariz), movimentos das mos e dedos. C. Coordenao dos membros inferiores (prova calcanhar-joelho) D. Sistema nervoso perifrico: atrofia ou fraqueza muscular; sensibilidade vibratria; propriocepo; reflexos tendinosos profundos. E. Estabilidade: postura sentada; posies (separado, junto, tandem, p dominante); marcha em tandem; marcha
AVD
Exame neurolgico
Figura 2: Principais componentes da escala FARS (Friedreich Ataxia Rating Scale), para a avaliao de doentes com ataxia de Freidreich. Adaptado da referncia [32]
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4. Tratamento
Os avanos recentes na compreenso da base gentica da ataxia de Friedreich, da funo da frataxina e das consequncias da expresso reduzida da protena (acumulao mitocondrial de ferro, defeitos na cadeia respiratria, aumento da produo de radicais livres de oxignio com dano celular), levaram ao estudo de mltiplos caminhos de interveno [3]. O principal objectivo travar a evoluo, ou mesmo curar a doena. A observao da acumulao de ferro e do consequente aumento do stress oxidativo no interior da mitocndria, sugere que as terapias baseadas em agentes quelantes do ferro e outros antioxidantes podero ser teis no tratamento da doena, minimizando as consequncias da mesma. [3]. Verifica-se cada vez mais a tentativa de agir na gnese da doena, evitando as suas consequncias, em vez de intervir apenas na minimizao das mesmas. Como tal, esto tambm a ser estudados frmacos com o objectivo de aumentar a expresso da frataxina, que se encontra silenciada devido mutao do cromossoma 9. Os estudos da terapia gentica caminham a par das descobertas feitas neste campo. Alm destes, existem inmeros mecanismos de suporte/paliao da ataxia de Freidreich. Contudo, h novas perspectivas a serem continuamente propostas e estudadas.
4.1.
4.1.1.
Tratamentos com o objectivo de travar/curar a doena

Frmacos com interferncia ao nvel do stress oxidativo Teraputica combinada de coenzima Q10 e vitamina E
4.1.1.1.
A coenzima Q10 e a vitamina E so dois antioxidantes estudados em teraputica combinada. Doses de 200 mg de coenzima Q10 (2x100 mg/dia) juntamente a 1050 U de vitamina E (2x525 U) foram administradas a doentes com ataxia de Friedreich durante 47 meses. Foi possvel demonstrar melhoras na funo bioenergtica das clulas do msculo cardaco e esqueltico. Clinicamente os resultados traduziram-se numa ligeira melhoria da funo cardaca e da funo cintica da escala ICARS. Contudo, a marcha, a postura e a destreza manual continuaram a deteriorar ao longo dos 47 meses de seguimento [33].
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4.1.1.2.
Agonistas PPAR (activador do receptor de proliferao peroxissomal -gamma)
Foi constatada, na ataxia de Friedreich, uma diminuio do co-ativador do PPAR, o PGC1alfa. Este funciona como regulador transcripcional das respostas antioxidantes mitocondriais, sendo deste modo, um co-ativador de vrias respostas celulares. A pioglitaziona agonista do PGC-1 e foi demonstrado que ela capaz de restaurar os nveis de PGC-1alfa na clula, sugerindo um potencial tratamento para a ataxia de Friedreich [34]. Foi tambm investigado outro agonista PPAR, a rosiglitazona. Este agonista duplicou os nveis intracelulares de frataxina. Este aumento foi conseguido atravs de um mecanismo transcripcional, ou seja, foi possvel aumentar tanto o ARNm como os nveis da protena [35].
4.1.1.3.
Idebenona
A idebenona um anlogo sinttico da co-enzima Q10 ou ubiquinona, um componente essencial da cadeia transportadora de electres e um antioxidante vital da membrana celular. Este composto foi inicialmente desenvolvido para o tratamento de perturbaes cognitivas, nomeadamente a doena de Alzheimer, e de alteraes emocionais relacionadas com a doena cerebrovascular. A partir do ano de 1999 a idebenona comeou a ser estudada como uma possvel terapia para a Ataxia de Friedreich, dando incio a mltiplos ensaios clnicos nesse sentido [35]. Quimicamente, o anel benzoquinona sofre reaces de reduo e oxidao reversveis, influenciando, deste modo, o balano de electres a nvel mitocondrial. A idebenona interage na cadeia respiratria como um transportador de electres dos complexos I e II (onde sofre reduo), para o complexo III (onde sofre um processo de oxidao), promovendo assim a biossntese de ATP, tal como se pode verificar na figura 3. Tem ainda um papel preponderante na proteco das membranas celulares, pois inibe a peroxidao lipdica na mitocndria [35, 36].
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Figura 3: Esquema representativo do modo de aco da idebenona como carregadora de electres na cadeia respiratria mitocondrial. Adaptado da referncia [35].
A idebenona rapidamente absorvida, excretada maioritariamente na urina e apresenta uma farmacocintica linear. A concentrao plasmtica mxima atingida cerca de duas horas aps a administrao da mesma [37, 38]. Se administrada com uma refeio rica em gorduras, ocorre um aumento da sua concentrao plasmtica em cerca de cinco vezes. Deste modo, recomenda-se a administrao do frmaco refeio, garantindo assim uma maior exposio ao mesmo [37]. Os efeitos da idebenona esto relacionados principalmente com a cardiomiopatia caracterstica da Ataxia de Friedreich. Doses de 5 mg/kg/dia demonstraram uma diminuio da hipertrofia cardaca, expressa pela reduo da espessura do septo interventricular, da parede posterior do ventrculo esquerdo e do ndice de massa ventricular. Estes foram resultados de ensaios clnicos com durao de pelo menos seis meses [35, 39]. No foi encontrada qualquer relao do efeito do frmaco com o estadio da doena cardaca, a idade e sexo do doente, e o nmero de repeties do tripleto GAA [26, 39]. O estudo de Hausse (2002) incluiu 38 doentes com idades compreendidas entre os quatro e os 22 anos, tratados com idebenona oral (5 mg/kg/dia) e acompanhados durante seis meses. Dos 38 doentes estudados, 31 demonstraram uma reduo do ndice de massa ventricular, sendo que em 17 essa mesma reduo foi igual ou superior a 20%. Num doente, foi necessrio um aumento da dose de idebenona para 10 mg/kg/dia, de modo a obter resultados semelhantes [39]. Um outro estudo acompanhou oito doentes com ataxia de Friedreich durante um ano, tratados com 5 mg/kg/dia de idebenona. Foi possvel concluir que a idebenona reduziu em 20% o ndice de massa ventricular esquerda em seis dos oito doentes. Esta reduo foi tambm acompanhada por uma melhoria da funo cardaca (ao nvel do ventrculo
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esquerdo). No que diz respeito ao sistema neurolgico, esta dose de idebenona no interferiu na progresso da doena [40]. Devido ausncia de efeitos secundrios, e farmacocintica linear da idebenona, foi considerada a hiptese de estudos com doses mais altas do frmaco [35]. Di Prospero (2007) estudou a segurana, a tolerncia e a farmacocintica de doses elevadas de idebenona at um mximo de 75 mg/kg/dia. O autor concluiu que o aumento da dose do frmaco at 55 mg/kg/dia leva a um aumento linear da concentrao plasmtica do mesmo, a partir do qual, o aumento da concentrao plasmtica j no se mostra linear. A idebenona bem tolerada at doses de 60 mg/kg/dia, a partir desta dose foram relatados alguns efeitos secundrios, nomeadamente: fadiga, cefaleias, distrbios de ateno e sintomas gastrointestinais (diarreia, nuseas, dispepsia) de severidade leve a moderada. Um outro efeito secundrio relatado a colorao castanha da urina, causada pela presena de metabolitos da idebenona. Este efeito dose-dependente. Contudo, no se verificou a presena de hematria nem de outras alteraes urinrias. No se detectaram reaces adversas graves nem alteraes significativas nos sinais vitais, no exame fsico, nos estudos analticos e nos electrocardiogramas [36]. A nvel neurolgico, os estudos feitos apresentam alguma variabilidade de resultados. Foram encontradas melhoras subjectivas nas capacidades motoras finas, tais como a escrita, na diminuio da fadiga, no aumento do equilbrio, da estabilidade e da sensibilidade perifrica (dados relatados por doentes) [36]. Foi tambm possvel demonstrar uma melhoria nas pontuaes ICARS, FARS e Actividades da Vida Diria (AVD). Estes resultados so dosedependentes e so apenas evidenciados com doses intermdias (10-20 mg/kg/dia) ou altas (30-50 mg/kg/dia) de idebenona [38]. Um estudo que acompanhou doentes durante seis meses, veio demonstrar que mesmo para essas concentraes, as melhorias verificadas na pontuao das escalas FARS e ICARS, no alteram de modo significativo a funo neurolgica na ataxia de Friedreich [41]. Um recente estudo acompanhou dois grupos de doentes com cardiomiopatia durante seis meses. Ao primeiro grupo foram administradas 450 mg/dia de idebenona em doentes com massa corporal igual ou inferior a 45 kg, e 900 mg/dia em doentes com massa corporal superior a 45 mg/dia. No segundo grupo a idebenona foi administrada em doses de 1350 mg/dia a doentes com massa corporal inferior ou igual a 45 kg e doses de 2250 mg/dia no caso da massa corporal ser superior a 45 kg. O acompanhamento foi feito atravs da realizao de electrocardiogramas a cada consulta e ecocardiogramas no incio e no fim do ensaio clnico. Este estudo concluu que a idebenona no diminui a hipertrofia do ventrculo esquerdo nem melhora a funo cardaca de doentes com ataxia de Friedreich. As explicaes dadas para estes resultados foram a baixa sensibilidade da ecocardiografia na deteco de pequenas alteraes, os 6 meses de acompanhamento dos doentes que podem no ter sido suficientes e a subjectividade do tamanho das estruturas medidas na ecocardiografia, ou seja,
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pode ser encontrada uma pseudonormalizao, incorrectamente caracterizada como sendo diminuio da hipertrofia, que poder corresponder a uma converso dessa mesma hipertrofia em fibrose. So contudo, necessrios mais estudos para confirmar esta ltima hiptese [42].
4.1.1.4.
Quelantes do ferro
A protena frataxina tem um papel fundamental em diversos mecanismos intracelulares que envolvem o metabolismo do ferro: desde a sntese do heme, formao de complexos Fe-S, contemplando tambm as funes antioxidante, de ligao e de armazenamento do ferro [22]. O fluxo e a distribuio intracelular do ferro esto alterados na deficincia de frataxina. Como tal, verifica-se a acumulao do mesmo no interior da mitocndria [3]. Foi estudada a possibilidade da utilizao de agentes quelantes do ferro com vista a reduzir os danos oxidativos provocados. Durante seis meses, foram acompanhados nove doentes com ataxia de Friedreich. Estes estavam j a receber tratamento com idebenona e no tinham quaisquer alteraes cardacas. A este tratamento foi acrescentado um quelante do ferro, o deferiprone, na dose de 20 a 30 mg/kg/dia. O seguimento das alteraes do nvel de ferro celular foi feito atravs de ressonncias magnticas, pois a acumulao do mesmo provoca uma heterogeneidade no campo magntico passvel de ser detectada pelo exame. Concluiu-se neste estudo, que o deferiprone efectivamente diminui a concentrao do ferro no ncleo dentado, um dos locais onde este mais se acumula, demonstrando assim a especificidade do frmaco por determinados locais. As outras reas cerebrais no demonstraram alteraes. Os autores propuseram as seguintes hipteses: ou o frmaco no tem acesso a essas reas, ou tendo acesso, o ferro no facilmente retirado [43]. O deferiprone facilita tambm a correco dos parmetros energticos normais dessas clulas: restaura os potenciais redox e a membrana mitocondrial, aumenta a produo de ATP e o consumo de oxignio, atenua o dano celular e inverte a hipersensibilidade apoptose. Alm disso, este frmaco tanto se liga ao ferro, removendo-o do espao intracelular, como tambm o redistribui, permitindo deste modo, a utilizao do mesmo para funes fisiolgicas benficas [44]. H ainda a salientar alguns benefcios clnicos dos doentes, nomeadamente melhoras nas queixas de obstipao, de incontinncia, melhoras na destreza manual, na fluncia do discurso e na marcha atxica. Estes resultados foram avaliados atravs da escala ICARS. Durante os seis meses no se verificaram efeitos txicos relevantes do frmaco, quer a nvel neurolgico, quer a nvel hemtico [43]. Relativamente s propostas de doses a serem utilizadas, foi verificado que a diminuio excessiva do ferro mitocondrial leva a uma perda da actividade da aconitase. Isto tem como
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consequncia um aumento do stress oxidativo, uma diminuio da proliferao celular e da formao de ligaes ferro-enxofre, que poder levar morte celular. Doses de deferiprone acima de 150 M, o que corresponde a cerca de 25 mg/kg/dia, levam a uma perda da actividade da aconitase de cerca de 60% em 7 dias. Estes resultados so dose e tempo dependentes [45]. Os autores do estudo sugerem deste modo, o tratamento com uma dose abaixo de 150 M, do frmaco. Assim sendo, o deferiprone pode ter os efeitos benficos desejados, sem o perigo de aumentar os danos oxidativos j por si bastante presentes na ataxia de Friedreich [45].
4.1.2.
Agentes que pretendem aumentar a expresso da frataxina
Para a compreenso do prximo esquema teraputico comeo por complementar algumas das bases genticas j referidas acerca da ataxia de Freidreich. A mutao que causa a ataxia de Friedreich localiza-se no cromossoma 9 e resulta numa hiperexpanso do tripleto GAA no primeiro intro do gene X25. Este gene codifica a frataxina, e como tal, esta mutao tem como consequncia uma diminuio dos nveis da referida protena [5]. Esta uma protena mitocondrial que est envolvida em vrios mecanismos intracelulares essenciais vida da clula [3]. A expanso dos tripletos GAA induz uma alterao na estrutura do ADN que impede a transcrio da frataxina. Essa alterao resulta na formao de heterocromatina (cromatina condensada e inactiva). Parte desse processo deve-se a modificaes das histonas [17]. Estas protenas compactam o ADN e esto intimamente associadas a genes inactivos. A acetilao dos resduos de lisina de histonas enfraquece a atraco electroesttica entre as histonas e o ADN. Em geral, a acetilao de histonas leva activao da expresso gnica, enquanto a desacetilao reverte o efeito. A acetilao e desacetilao de histonas um modo de alargar ou condensar respectivamente a estrutura da cromatina [46]. Alm desta estrutura, a hiperexpanso GAA induz ainda a formao de uma estrutura em tripla hlice que sequestra as ARN polimerases, impedindo desta forma, a transcrio do ADN [17]. Perante isto foram efectuados inmeros estudos com vista a descondensar a heterocromatina ou alterar a conformao do ADN e tornar possvel a transcrio da frataxina, revertendo o processo de silenciamento gentico. Na generalidade, existem dois meios de silenciamento da transcrio gentica numa localizao especfica, a desacetilao das histonas e a metilao do ADN, ambas relacionadas [46].
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Foram detectadas alteraes que provocam um aumento da metilao do ADN em locais especficos, regies CpG e modificaes nas histonas das regies onde ocorre a mutao. Os testes revelaram: Um aumento da metilao de trs regies CpG acima da hiperexpanso GAA; Uma diminuio da metilao abaixo desse mesmo local; Uma diminuio da acetilao das histonas H3 e H4; Um aumento da metilao da histona H3 no local Lys 9 (H3K9) no tecido cerebral. A hipometilao verificada abaixo da hiperexpanso GAA poder estar relacionada com o aumento da distncia entre as duas regies devido prpria mutao [17]. A inibio da transcrio do ADN ocorre devido a interferncia no alongamento, e no na iniciao da mesma [47]. Baseado nestes resultados, foram propostos dois tipos de terapias: inibio da metilao do ADN e da desacetilao das histonas. Relativamente primeira hiptese, prevenindo a metilao do ADN no se verifica um aumento na expresso do gene X25. Perante isto, os autores concluram que a metilao do ADN tem um papel limitado no silenciamento gentico [47]. No que respeita desacetilao das histonas, foram desenvolvidos inibidores (HDACi inibidores da desacetilao das histonas). O primeiro inibidor HDAC desenvolvido que se mostrou efectivo foi designado de BML-210. Este proporcionou um aumento da acetilao das histonas e restaurou a funo da frataxina em culturas de linfcitos de doentes com ataxia de Friedreich [48]. Um outro inibidor, o Composto 106, foi testado em clulas do corao e do sistema nervoso central de ratos. Este inibidor penetra na barreira hematoenceflica, aumenta a acetilao das histonas H3 e H4 e recupera os nveis de frataxina. No foram observados quaisquer sinais de toxicidade [48]. Existem inibidores da desacetilao das histonas com diferentes estruturas e foram sintetizados dois compostos, o composto 109 e 136, que so capazes de descondensar a heterocromatina e restaurar os nveis de frataxina. O aumento da acetilao mais persistente do que com outros inibidores de diferente estrutura [49]. O composto 109 mostrou-se mais potente e especfico para a histona H3, aumentando o ARN mensageiro entre quatro a nove vezes. O composto 136, por sua vez, mostrou-se ineficaz. Concluiu-se ainda que estes inibidores apresentam uma resposta persistente e o seu efeito mantm-se mesmo aps 12 horas da remoo do frmaco (teste realizado em culturas de clulas mononucleares do sangue perifrico humano obtido de doentes com ataxia de Friedreich). Estes dados sugerem uma administrao intermitente do frmaco, minimizando desta forma a exposio ao mesmo. ainda de referir que no foram constatados efeitos txicos [49]. Tal como foi j referido, a sequncia de GAATTC capaz de adoptar uma configurao em tripla hlice [17].
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A natureza assimtrica desta expanso (purinapirimidina ou R Y) leva formao da hlice tripla YRY em certas condies de pH (neutro ou pH de 8). Foi, deste modo, estudada uma forma de impedir a formao desta estrutura, atravs da determinao do papel do ADN na atraco de enzimas envolvidas na sua reparao e na formao da cromatina [50]. O Tn7 um elemento de transposio, ou seja, um elemento capaz de se movimentar de uma regio para a outra no genoma da clula. Para tal, este elemento codifica cinco genes de transposio, TnsABCDE, que se dividem em duas vias que completam transposio. Na primeira via, o TnsABC interage com o TnsD que promove a orientao da insero. Na segunda via o TnsABC interage com o TnsE que promove a insero do Tn7 no genoma. Este inserido adjacente estrutura de tripla hlice, interrompendo deste modo a sua formao. Foi ento concludo que o Tn7 reconhece esta estrutura anormal do ADN e, com uma orientao especfica e um pH especfico, insere-se no genoma, impedindo que tal estrutura se forme. So ainda necessrios mais estudos para que este composto possa ser utilizado como possvel meio de tratamento da doena [50]. Na tentativa de aumentar os nveis de transcrio da frataxina, foram identificados factores de transcrio que se ligam directamente s sequncias promotoras do gene X25 [51]. Os dois factores identificados foram o SRF (srum response factor) e o TFAP2 (transcription factor AP2). Foi ainda identificada uma sequncia, EGR3, que codifica um regulador de transcrio e sem a interaco de cada um destes trs elementos a expresso da frataxina no seria possvel. Concluiu-se que o aumento da expresso destes dois factores de transcrio, SRF e TFAP2, se traduz num aumento do ARNm da frataxina em duas linhagens celulares, e inclusivamente em culturas de linfcitos de doentes com ataxia de Friedreich [51]. So, no entanto, necessrios mais estudos de modo a compreender o papel exacto da sequncia EGR3 na interaco com os factores de transcrio SRF e TFAP2 para a regulao da expresso do gene X25 [51].
4.1.2.1.
Estimulantes da eritropoiese
Ainda numa tentativa de aumentar os nveis de frataxina nas clulas de doentes com ataxia de Friedreich e devido a um efeito neuro e cardioprotector, foi testada a eritropioetina recombinante humana [52]. Como tal, foi efectuado um estudo com oito doentes, aos quais foi administrada uma dose de 2000 U de eritropoietina recombinante humana, trs vezes por semana ao longo de seis meses. Atravs deste estudo, foi possvel concluir que a eritropioetica recombinante humana possibilita um aumento estvel da frataxina em doentes com ataxia de Friedreich. Foi tambm possvel verificar uma diminuio dos indicadores urinrios de stress oxidativo. Houve ainda registo de melhoras clnicas nos doentes, mas estas devem ser avaliadas com cautela. Segundo os autores, apenas seis meses de seguimento
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insuficiente para uma avaliao destes resultados. Alm disso existe um sentimento subjectivo de bem-estar que tambm pode ter influncia. O facto de no haver um grupo placebo torna a avaliao ainda menos fidedigna [52]. As injeces subcutneas de eritropoietina recombinante humana foram bem toleradas, no tendo havido registos de casos de infeces ou hematomas. Analiticamente h a referir algumas alteraes: diminuio dos nveis de ferritina; aumento dos nveis de transferrina; quatro dos oito doentes, um do sexo feminino e trs do sexo masculino, aumentaram os nveis de hemoglobina (acima de 16 g/dl no sexo feminino e acima de 18,5 g/dl no sexo masculino). Estes valores tiveram como consequncia a necessidade de flebotomias de repetio. No foram registadas alteraes nos valores de tenso arterial, no electrocardiograma nem sinais clnicos de falncia cardaca [52]. Para testar a eficcia, tolerncia e segurana da eritropoietina, foi realizado um estudo com alfapoetina, com um esquema de tratamento alternativo ao anterior. Neste estudo, a alfapoetina foi administrada a 10 doentes em apenas duas doses: a primeira, de 600 U/kg, e a segunda dose, trs meses depois, de 1200 U/kg. Aps a segunda dose, os doentes foram seguidos durante seis meses. Foi possvel verificar um aumento da frataxina nos trs primeiros meses (aps a primeira administrao de alfapoetina), que se acentuou durante os seis meses de seguimento depois da segunda administrao. Ficou tambm demonstrado que a alfapoetina no tem efeito agudo no aumento da frataxina [53]. No que respeita aos efeitos secundrios, no se verificaram alteraes no hematcrito, na funo cardaca nem na funo neurolgica. Contudo, tambm no foram registadas melhoras clnicas nos doentes. Os autores do estudo atribuem este facto falta de sensibilidade da escala utilizada, a escala ICARS [53].
4.1.2.2.
Terapia gentica
Uma outra forma de interveno na ataxia de Friedreich atravs de cromossomas artificiais, como forma de transferir molculas de ADN para clulas somticas de doentes, de modo a obter uma expresso ptima do gene introduzido. O objectivo a introduo do gene da frataxina, para obter os nveis desejados desta protena.
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Podem ser utilizados cromossomas artificiais de leveduras (YACs), ou cromossomas artificiais bacterianos (BACs). Para que os mesmos sejam introduzidos nas clulas so necessrios vectores. Um vector o agente que transporta e insere os genes a serem expressos na clula receptora. A utilizao de molculas de ADN maiores dimenses tem um melhor resultado, pois contm todos os elementos reguladores para a expresso gentica na clula-alvo. Dentro dos vectores utilizados, os que tm tido resultados mais promissores so os vectores virais devido sua alta eficincia na transferncia de genes para as clulas somticas, nomeadamente para neurnios. Os vectores baseados no vrus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) tm um genoma de 152kb que permite o transporte de ADN de grandes dimenses. Estes so capazes de restaurar os nveis fisiolgicos de frataxina em fibroblastos de doentes com ataxia de Friedreich [54]. Este tipo de tratamento est a tornar-se uma resposta promissora para esta doena.
4.2.
4.2.1.
Outros
L-carnitina e creatina
A L-carnitina um elemento essencial da -oxidao das gorduras. Transporta os cidos gordos atravs da membrana mitocondrial para a produo de energia. Na ataxia de Friedreich, os defeitos na fosforilao oxidativa vo comprometer a -oxidao, o que leva, consequentemente, a uma diminuio da energia produzida pela clula. A fosforilao da creatina funciona ainda como uma reserva para a formao de ATP em situaes com necessidade de maior consumo de energia. Como tal, os suplementos de L-carnitina e creatina foram propostos para o tratamento de situaes de disfuno mitocondrial, como o caso da ataxia de Friedreich, aumentando deste modo, o metabolismo energtico das clulas [55]. Tanto a L-carnitina como a creatina foram bem toleradas e no houve relatos de efeitos secundrios. A creatina no demonstrou efeito em doentes com ataxia de Friedreich. No que respeita L-carnitina, aps 4 meses de administrao do suplemento, foram detectados aumentos da fosfocreatina nas clulas aps exerccio em condies aerbias e anaerbias. Contudo, os dados da avaliao ICARS e da ecocardiografia no demonstraram benefcio da Lcarnitina em relao aos doentes aos quais foi administrado placebo. Outros estudos so necessrios para confirmar os efeitos ou possveis vantagens do uso de L-carnitina na ataxia de Friedreich [55].
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4.2.2.
5-hidroxitriptofano
O aminocido 5-hidroxitriptofano um precursor do neurotransmissor serononina e um intermedirio no metabolismo do triptofano. A serotonina modula as descargas das clulas de Purkinje no cerebelo, relacionadas com as actividades motoras. Foram demonstradas alteraes no sistema serotoninrgico, com diminuio da serotonina, em doentes com ataxia cerebelar. Perante isto, foi questionado o efeito a nvel motor de frmacos capazes de aumentar os nveis de serotonina [56, 57]. O 5-hidroxitriptofano atravessa facilmente a barreira hematoenceflica e conduz a um aumento dos nveis de serotonina [58]. Este composto foi testado e teve alguns resultados positivos, nomeadamente: melhoria dos sintomas cinticos, da coordenao motora das mos, da capacidade manuteno da postura erecta com os ps juntos, sem necessidade de apoio, ligeira regresso da ataxia e da disartria. Contudo, na dcada de 90, verificou-se o surgimento da sndrome eosinofilia-mialgia, pelo que este composto deixou de ser administrado aos doentes [59].
4.3.
Tratamentos de suporte
Os doentes com ataxia de Friedreich devem ser seguidos individualmente, avaliando a progresso da doena em todos os campos. Devem ser feitas avaliaes neurolgicas, ortopdicas, cardiolgicas, endocrinolgicas e psicolgicas. Aps esta avaliao completa, devem ser traadas medidas de acompanhamento com vista a minimizar as consequncias da doena e a manter o mximo de autonomia nas actividades da vida diria durante o maior perodo de tempo possvel. Deste modo podero ser propostas: prteses, cadeiras de rodas, fisioterapia (prescrita pelo mdico especialista em reabilitao), de modo a manter um estilo de vida o mais activo possvel; intervenes ortopdicas cirrgicas ou no cirrgicas para a escoliose e para as deformidades dos ps; maximizao das habilidades de comunicao com terapia da fala; alteraes dietticas e uso de sonda nasogstrica nos estadios mais avanados da doena devido disfagia; tratamento da doena cardaca que inclui (aps a serem consideradas todas as contra-indicaes) diurticos, inibidores da enzima conversora da
angiotensina, beta-bloqueantes, antagonistas da aldosterona, digoxina,

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amiodarona e ainda pode ser considerada a hiptese da colocao de um pacemaker; controle da diabetes mellitus com dieta, antidiabticos orais ou mesmo insulina; prteses auditivas; agentes antiespasmdicos para a disfuno vesical; tratamento da apneia de sono nos estadios mais avanados com via area de presso positiva contnua. A percepo individual da doena e da qualidade de vida ainda influenciada por factores culturais, circunstncias familiares e socioeconmicas. Como tal, a incluso das famlias nos programas de tratamento e reabilitao extremamente importante. Devem ainda ser realizadas sesses de terapia ocupacional e psicoterapia individual. Deste modo possvel abranger as vrias reas afectadas pela ataxia de Friedreich [11, 29].
4.4.
4.4.1.
O futuro
Clulas estaminais
As clulas estaminais so clulas com capacidade de se diferenciar em outras linhagens celulares. O uso destas clulas foi estudado no caso de doenas hereditrias, tais como a ataxia de Friedreich. No estudo efectuado, as clulas utilizadas foram fibroblastos retirados de doentes atravs de biopsia percutnea. Estas foram reprogramadas em clulas pluripotentes induzidas (so clulas pluripotentes que derivam de clulas no pluripotentes, tipicamente de clulas somticas). Estas clulas foram capazes de se diferenciar em clulas neurais progenitoras, nomeadamente em clulas sensoriais e em cardiomicitos, que so os tipos celulares mais afectados na ataxia de Friedreich. Foi constatado que estas duas linhagens celulares mantinham a diminuio da expresso do gene X25 caracterstica da doena. Perante os resultados, os autores do estudo propuseram duas razes de interesse na utilizao de clulas pluripotentes induzidas: em primeiro lugar, a utilizao destas clulas acarreta menos riscos para os doentes, pois estas so imunologicamente iguais s clulas dos mesmos; em segundo lugar, o seu estudo possibilita a compreenso dos mecanismos moleculares subjacentes doena (nomeadamente a sua funo, sobrevivncia, actividade mitocondrial e alteraes genticas). Estas clulas tornam-se deste modo, um modelo celular humano extremamente til, quer para o estudo da ataxia de Friedreich, quer para o desenvolvimento de ensaios
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clnicos dirigidos a variadas propostas de tratamento, inclusivamente de terapia gentica [60].
4.4.2.
Ensaios clnicos
De momento esto propostos para realizar ou esto a ser realizados alguns ensaios clnicos de modo a aperfeioar e conhecer os mecanismos subjacentes s formas de teraputica j existentes, e tambm com vista a investigar novas possibilidades de cura da ataxia de Friedreich. Os respectivos ensaios clnicos destinam-se a estudar: o efeito de duas semanas de tratamento com eritropoietina carbamilada; o efeito do resveratrol tambm no tratamento da ataxia de Friedreich; a eficcia do EGB 761 (extracto de ginco-biloba); o efeito a longo prazo do tratamento com deferiprone (52 semanas); os efeitos neurolgicos do tratamento com pioglitazona ao longo de dois anos; a capacidade de reconhecimento dos efeitos do tratamento com altas doses de idebenona por parte dos doentes; a segurana e tolerncia de altas doses de idebenona a longo prazo (dois anos); a eficcia do riluzol em doentes com ataxia cerebelar hereditria o efeito da imunoglobulina intravenosa no tratamento de doentas com ataxia de Friedreich. Dentro destes ensaios possvel destacar dois de maior interesse: os efeitos a longo prazo, quer do deferiprone, quer de altas doses de idebenona. Relativamente ao primeiro, os objectivos so: avaliar a eficcia e tolerncia do frmaco nos doentes e os seus efeitos ao longo de 13 meses (funo cardaca, neurolgica e capacidades funcionais). O estudo com a idebenona pretende analisar a eficcia e tolerabilidade da mesma ao longo de 24 meses, sendo a continuao de um estudo anterior com menor durao. Os ensaios clnicos com deferiprone e idebenona iro incluir doentes de quatro e cinco pases, respectivamente [61]. Estes dois frmacos so frequentemente utilizados em combinao no tratamento da ataxia de Friedreich, pelo que se torna extremamente importante o seu estudo isolado e a longo prazo, uma vez que os doentes iro realizar estas teraputicas durante vrios meses.
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5. Exemplo de um caso clnico de ataxia de Freidreich

Doente do sexo feminino, actualmente com 22 anos de idade e sem antecedentes pessoais nem familiares relevantes, refere sintomas de desequilbrio e falta de resistncia fsica que tiveram incio por volta dos 11 anos de idade. Aos 14 anos desenvolveu uma deformao na coluna dorsal (compatvel com escoliose), que a levou a pedir acompanhamento mdico. Associadas a esta instabilidade, a doente referia dificuldades progressivas em realizar movimentos finos com os membros superiores, nomeadamente na escrita, e fadiga relacionada com os esforos. O agravamento do referido quadro foi-se tornando cada vez mais evidente, o que a levou a dirigir-se ao Mdico de Medicina Familiar que a encaminhou ao Servio de Urgncia no dia 1/04/2007, aos 18 anos, com quadro progressivo de acentuada instabilidade da marcha, condicionando a quedas frequentes e necessidade de recorrer a apoio para evitar as mesmas. A doente apenas deu o alerta aos 18 anos de idade, pois atribuiu os sintomas escoliose, pelo que no se apercebeu da gravidade dos mesmos. Na referida data a doente no fazia qualquer medicao habitualmente. Ao exame fsico, no dia 01/04/2007, a doente encontrava-se consciente, orientada temporoespacialmente, auto e alopsiquicamente, colaborante e com discurso coerente, respondendo claramente ao solicitado. A pele e mucosas encontravam-se coradas e hidratadas. Na inspeco geral h ainda a referir a presena de escoliose dorsal dextro-convexa (Figura 4 e 5), diminuio do trofismo muscular (figura 6) e ps cavus (Figura 7).
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Figura 4: Fotografia de uma doente com ataxia de Friedreich. possvel identificar a presena de cifoescoliose dorsal de convexidade orientada para a direita. Imagem cedida pela doente aps consentimento.
Figura 5: Fotografia de uma doente com ataxia de Friedreich. possvel identificar a presena de cifose dorsal. Imagem cedida pela doente aps consentimento. 32
Figura 6: Fotografia de uma doente com ataxia de Friedreich. possvel identificar a presena de atrofia muscular nos membros inferiores. Imagem cedida pela doente aps consentimento.
Figura 7: Fotografia de uma doente com ataxia de Friedreich. possvel identificar a existncia de ps cavus. Imagem cedida pela doente aps consentimento.
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auscultao cardiopulmonar e palpao abdominal no foram encontradas quaisquer alteraes. No que respeita ao exame neurolgico, a doente no apresentava alteraes da linguagem nem da articulao verbal. Apesar de no se terem registado parsias oculomotoras, a doente apresentava hipermetria dos movimentos sacdicos. Na prova dos braos estendidos e no teste Mingazzini, foi registada oscilao/tremor postural dos quatro membros. O teste de Romberg foi positivo. Os reflexos osteotendinosos apresentavam-se globalmente abolidos e os reflexos cutneoplantares eram bilateralmente em extenso. Nas provas dedo-nariz e calcanhar-joelho verificou-se acentuada dismetria e decomposio do movimento apendicular. A doente no tinha alteraes da fora muscular. Foi registada uma diminuio da sensibilidade proprioceptiva a nvel dos membros inferiores. A marcha apresentava caractersticas atxicas, predominantemente do tipo sensorial e de base alargada. Pelo quadro apresentado, foi internada para investigao e esclarecimento da etiologia do mesmo. Foram efectuados alguns exames complementares de diagnstico. Os resultados analticos no tinham alteraes relevantes, nomeadamente ao nvel do hemograma, leucograma, bioqumica, ionograma, perfil lipdico, estudo do metabolismo do cobre, provas de funo heptica, renal, serologias virais e VDRL. Ao nvel endocrinolgico foi lhe detectado hipertiroidismo primrio. No electrocardiograma foi sugerida uma arritmia sinusal, de frequncia situada entre os 60 e os 106 batimentos por minuto e um supradesnivelamento do segmento ST nas derivaes V1 e V2. A TC e RM cranioenceflicas no evidenciaram quaisquer alteraes. No que respeita aos potenciais somato-sensitivos, existe um aumento bilateral das latncias corticais, mais evidente direita. Estas esto tambm aumentadas nos membros superiores sugerindo disfuno proprioceptiva acima do nvel cervical mdio. A avaliao das funes nervosas superiores evidenciou um rendimento intelectual global ao nvel da inteligncia normal reduzida (QI-WAIS entre 80 e 90).
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No Raio X de trax o parnquima pulmonar e o mediastino no se encontravam alterados, contudo h a registar uma escoliose de convexidade orientada para a direita (figura 8).
Figura 8: Raio X de trax pstero-anterior de uma doente com ataxia de Friedreich. Observa-se uma extensa escoliose dextro-convexa. Imagem cedida pela doente aps consentimento.
Aps todos estes estudos foi possvel afastar as hipteses de etiologia viral, tumoral, vascular, endocrinolgica e metablica. Estando perante um caso de ataxia do tipo sensorial com componente piramidal, e aps estes estudos, foi colocada a hiptese de ataxia de Friedreich. A ataxia de Friedreich foi, deste modo, confirmada por anlise de gentica molecular. Aps o diagnstico a doente foi medicada com Co-enzima Q10 (400 mg por dia) e vitamina E (2000 UI por dia). O endocrinologista prescreveu-lhe Metibasol devido ao hipertiroidismo. A doente passou a ser seguida desde ento na consulta externa de neurologia, semestralmente.
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5.1.
Evoluo:
A doente suspendeu a vitamina E e a Co-enzima Q10, alegando falta de motivao e de resultados. No que respeita ao foro endocrinolgico, a doente encontra-se com hipotiroidismo, pelo que lhe foi prescrito levotiroxina. Realizou um ciclo de tratamentos de fisioterapia em Cuba, h cerca de dois anos e refere aumento da fora e tnus muscular, que entretanto voltou a perder. A sua doena evoluiu ligeiramente, pelo que na actualidade apresenta algum grau de disartria e necessita de canadianas para apoio da marcha. No ano 2009 realizou um electrocardiograma, um ecocardiograma e um Holter 24 horas. Nenhum dos exames realizados revelou alteraes cardacas. Actualmente a doente encontra-se a fazer fisioterapia uma vez por semana e est medicada com levotiroxina, cumprindo o tratamento.
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Concluso
A ataxia de Friedreich a causa mais comum de ataxia autossmica recessiva, afectando aproximadamente um em cada 50 000 caucasianos [2]. Esta doena causada por uma mutao no gene X25, que tem como consequncia uma hiperexpanso do tripleto GAA no primeiro intro desse mesmo gene. Essa mutao tem um efeito dramtico ao reduzir os nveis de ARNm e, consequentemente, os nveis da protena frataxina, uma protena mitocondrial essencial vida [4-6]. Esta protena est envolvida em diferentes mecanismos intracelulares que envolvem o metabolismo do ferro, contemplando tambm uma funo antioxidante, de ligao e de armazenamento do mesmo [3]. A frataxina est presente em todos os tipos celulares, mas a doena no se manifesta de igual forma em todos os rgos. Foi possvel verificar que o gene X25 se expressa fundamentalmente no tecido cardaco, em nveis intermdios no fgado, no msculo esqueltico e no pncreas. No tecido nervoso expressa-se com maior intensidade na medula espinal, com intensidade intermdia no cerebelo e em baixos nveis no crtex cerebral [5, 24]. Deste modo, possvel concluir que a expresso do gene mais elevada nos tecidos primariamente afectados pela doena. Isto explica a especificidade do envolvimento patolgico da ataxia de Friedreich e as manifestaes clnicas a ela associadas. Foi tambm constatada uma grande variabilidade inter-individual da ataxia de Friedreich e chegou-se concluso de que quanto maior for o comprimento da expanso do tripleto GAA, menor a idade de aparecimento dos sintomas e consequentemente, maior a gravidade e rapidez de progresso da doena. Contudo, isto no explica totalmente a variabilidade fenotpica encontrada [14, 21]. Perante isto, facilmente se conclui que outros factores, nomeadamente genticos e/ou ambientais possam exercer influncia. Relativamente s manifestaes clnicas da doena possvel concluir que 75% dos doentes esto includos nos critrios diagnsticos de Harding [2]. Os restantes 25% dos doentes no fazem parte dos critrios referidos pois podem ter um incio tardio da ataxia de Friedreich (depois dos 25 anos), pode haver manuteno dos reflexos osteotendinosos e existe ainda uma forma de ataxia mais leve, de evoluo mais lenta e de incio tardio, a forma Acadiana [13, 14, 20, 28]. O diagnstico clnico da doena torna-se limitado, no s devido ao percurso atpico de 25% dos doentes, como tambm devido modo progressivo de aparecimento das manifestaes clnicas. Deste modo, pode concluir-se que o diagnstico definitivo da ataxia de Friedreich se baseia em testes genticos (PCR com anlise do comprimento do fragmento gentico e
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sequenciao directa do gene de modo a detectar as mutaes pontuais). Estes testes apresentam especificidade e sensibilidade de 100% no diagnstico desta forma de ataxia [30]. A ataxia de Freidreich uma doena degenerativa que acarreta um elevado grau de morbilidade. Como tal existem diversos estudos com vista a encontrar uma soluo eficaz para o seu tratamento. Dentro dos principais tratamentos dirigidos fisiopatologia da doena, podem incluir-se: agentes antioxidantes, agentes que aumentam a expresso da frataxina, entre outros. Existe tambm a possibilidade do uso de clulas estaminais. Relativamente aos agentes antioxidantes possvel concluir que o agente com melhores resultados a idebenona. Os seus efeitos esto relacionados principalmente com a cardiomiopatia caracterstica da ataxia de Friedreich. Doses de 5 mg/kg/dia demonstraram uma diminuio da hipertrofia cardaca, expressa pela reduo da espessura do septo interventricular, da parede posterior do ventrculo esquerdo e do ndice de massa ventricular [35, 39]. Como o efeito da idebenona dose-dependente, este frmaco mostrou-se seguro e bem tolerado at doses de 60 mg/kg/dia. No foram detectadas reaces adversas nem alteraes significativas nos sinais vitais, no exame fsico, nos estudos analticos e electrocardiogrficos [36]. A nvel neurolgico a idebenona tem um efeito pouco relevante e necessita de doses intermdias (10-20 mg/kg/dia) a altas (30-50 mg/kg/dia) [36, 41]. No que respeita aos agentes quelantes do ferro, pode concluir-se que o deferiprone diminui a concentrao do ferro no ncleo dentado, um dos locais onde este mais se acumula. Este agente proporcionou ainda alguns benefcios clnicos nos doentes, nomeadamente: melhoras nas queixas de obstipao, de incontinncia, melhoras na destreza manual, na fluncia do discurso e na marcha atxica [43]. O deferiprone facilita ainda a correco dos parmetros energticos normais das clulas, pois tem a capacidade de se ligar ao ferro, removendo-o do espao intracelular, como tambm o re-destribui, permitindo deste modo, a utilizao do mesmo para funes fisiolgicas benficas [44]. Doses abaixo de 25 mg/kg/dia de deferiprone no provocam efeitos txicos relevantes quer a nvel neurolgico, quer a nvel hemtico. Acima deste valor verifica-se um aumento do stress oxidativo na clula (fenmeno que se pretende evitar na doena) [45]. Os agentes estimulantes da eritropoiese tm a capacidade de aumentar os nveis de frataxina nas clulas de doentes com ataxia de Friedreich, contudo no foram registadas melhoras clnicas objectivas. [52, 53]. Tanto a L-carnitina como a creatina foram testados para o tratamento da ataxia de Friedreich. Ambos foram bem tolerados e no houve relatos de efeitos secundrios. A creatina no demonstrou qualquer efeito na doena. No que respeita L-carnitina, foram detectados aumentos da fosfocreatina nas clulas aps o exerccio aerbio e anaerbio. Contudo, os dados da avaliao ICARS e da ecocardiografia no demonstraram benefcio da Lcarnitina em relao aos doentes aos quais foi administrado placebo [55].
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Actualmente tem-se investido no estudo de agentes que actuam ao nvel da expresso gentica da frataxina. Um dos mecanismos estudados a inibio da desacetilao das histonas que condensam o DNA e impedem a transcrio das protenas (silenciamento gentico). Estes inibidores HDAC so capazes de restaurar a funo da frataxina em culturas de linfcitos humanos [48]. Foi ainda estudado um elemento que impede a formao da estrutura em tripla hlice adoptada pelo DNA devido mutao GAA, o elemento de transposio Tn7. Ao impedir essa configurao anormal do DNA, proporciona tambm um aumento da expresso gentica da frataxina [50]. Um outro modo de ampliar geneticamente os nveis desta protena atravs do aumento de factores de transcrio da mesma. Concluiu-se que o aumento da expresso de dois factores de transcrio, SRF e TFAP2, se traduz num aumento do ARNm da frataxina em duas linhagens celulares, e inclusivamente em culturas de linfcitos de doentes com ataxia de Friedreich [51]. A expresso gentica da frataxina tambm pode ser aumentada atravs da utilizao de cromossomas artificiais que so introduzidos nas clulas atravs de vectores, sendo possvel desta forma introduzir molculas de ADN em clulas somticas de doentes [54]. Daqui se conclui, que possvel uma expresso eficaz do gene introduzido. Com este trabalho foi tambm possvel concluir que na actualidade no existe nenhuma terapia curativa eficaz para a ataxia de Friedreich. Apesar dos variados estudos realizados nesse sentido, ainda persistem muitas dvidas acerca dos exactos mecanismos moleculares da doena, pelo que necessrio aprofundar os conhecimentos sobre esta de modo a garantir uma maior eficcia dos tratamentos estudados. O acompanhamento dos doentes feito com vista a minimizar a morbilidade da doena e garantir a melhor qualidade de vida, preservando sempre que possvel, a sua independncia. Como doena degenerativa que , com consequncias em vrios rgos, fundamental que os doentes com ataxia de Friedreich sejam tratados de forma holstica, devendo ser regularmente seguidos, quer a nvel mdico, quer a nvel psicossocial e familiar.
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Perspectivas futuras
Tal como foi j referido, esto a ser realizados alguns ensaios clnicos dirigidos aos mecanismos subjacentes ataxia de Friedreich. Nestes ensaios sero estudados os efeitos a longo prazo de frmacos j existentes, os efeitos com doses diferentes das habituais, de modo a aperfeioar e a conhecer os mecanismos de actuao dos mesmos, e ainda esto ser investigados novos frmacos e novas possibilidades para o tratamento da ataxia de Friedreich. No momento actual, o objectivo cada vez mais curar a doena, agindo na gnese do problema, restaurando a expresso gentica da frataxina. Existe ainda a possibilidade de utilizar, para estudo, clulas pluripotentes induzidas, provenientes de doentes com ataxia de Friedreich. Estas tm a capacidade de se diferenciar em outras linhagens celulares. Como tal, a utilizao destas clulas possibilita a compreenso dos mecanismos moleculares subjacentes doena, pelo que se tornam um modelo celular humano extremamente til, quer para o estudo da ataxia de Friedreich, quer para o desenvolvimento de ensaios clnicos dirigidos s variadas propostas de tratamento, inclusivamente de terapia gentica. O estudo nestas clulas no traz riscos para os doentes e, uma vez que so imunologicamente iguais s clulas dos mesmos, este torna-se mais eficaz que em modelos animais. Em suma, com o constante aumento do conhecimento sobre esta doena, surgem vrias possibilidades de tratamento e a utilizao das clulas estaminais, alm de contribuir para esse conhecimento, possibilita ainda um estudo mais eficaz dos efeitos das novas teraputicas, quer farmacolgicas, quer genticas. Estes recentes estudos trazem alguma esperana para o futuro e podem tornar-se potenciais curas para a ataxia de Friedreich. Contudo so ainda os primeiros passos de um longo caminho que se adivinha bastante promissor.
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43
Anexos
44
Formulrio de Consentimento Informado

Para o consentimento do paciente quanto publicao das suas informaes no mbito da dissertao para concluso do Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Cincias da Sade, da Universidade da Beira Interior.
Nome: Ttulo da dissertao: Autor:
Eu, ____________________________________________________________, dou o meu consentimento, para que as informaes sobre a minha pessoa, sejam publicadas na dissertao com o ttulo supracitado. Atendendo a que: a) As informaes sero publicadas sem o meu nome anexado e o autor do trabalho far o melhor uso das mesmas para garantir, tanto quanto possvel, o meu anonimato. Compreendo, no entanto, que o anonimato completo no pode ser garantido; b) Foram-me explicados os objectivos do trabalho, vi e li o material a ser submetido e terei acesso aos resultados finais que sero publicados; c) O texto do trabalho ser revisto em relao ao estilo de redaco, gramtica, coerncia e extenso; d) Sero apenas publicadas as informaes necessrias para a realizao do trabalho cientfico; e) Poderei revogar o meu consentimento a qualquer momento antes da publicao. Assinatura do autor: _________________________________________________ Assinatura do paciente: _______________________________________________ Data: ___/___/_______

Ataxia de Friedreich-Martina Rocha

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UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR

Dissertao para obteno do Grau de Mestre em

Orientador: Dr. Francisco Jos lvarez

Covilh, Maio de 2011

Ataxia de Friedreich: Perspectivas de Tratamento

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3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7. 3.8. 4. 4.1.

Agentes que pretendem aumentar a expresso gentica da frataxina

Tratamentos de suporte O futuro Clulas estaminais Ensaios clnicos

4.4.1. 4.4.2. 5. 5.1.

Exemplo de um caso clnico de ataxia de Friedreich Evoluo

Concluso Perspectivas futuras

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PPAR QI WAIS RM SOD2 SRF TC TFAP 2 TNF Tn7 YAC 5-HT

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Fisiopatologia da ataxia de Friedreich

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5 anos aps o diagnstico

Adicionais (mais de 66% dos casos)

Outras (menos de 50% dos casos)

Nistagmus Atrofia ptica Hipoacsia Amiotrofia distal Ps cavus Diabetes

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Frequentes Ausentes Ausentes Presentes ocasionalmente Presentes

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Outros sinais e sintomas

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Alteraes na postura e marcha

Alteraes no discurso Alteraes oculomotoras

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Estadiamento funcional da ataxia

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Tratamentos com o objectivo de travar/curar a doena

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Agonistas PPAR (activador do receptor de proliferao peroxissomal -gamma)

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