Il CALCIO e i BIFOSFONATI

10/1/2011

Oggi ci occuperemo di metabolismo del calcio, che a voi futuri odontoiatri comunque interessa, e di quei farmaci che vengono utilizzati per quanto riguarda le carenze di calcio o le ipercalcemie. Quindi il calcio che implicato a vari livelli, e daremo uno sguardo ad una classe di farmaci che interessa il campo odontoiatrico sia in senso positivo sia in senso negativo, che sono i bifosfonati. Il calcio un minerale molto importante, a diversi livelli e per diversi scopi. Essenziale innanzitutto per quel che riguarda tutti i processi di ossificazione, sia per quanto riguarda la formazione ma anche il disfacimento delle ossa, e la maggior parte del calcio, come vedremo, contenuto proprio nellapparato scheletrico. Una piccola percentuale che libero come ione ca2+, quindi non legato in un sale, implicato a diversi livelli. Il calcio disperso nel plasma importante per i meccanismi di coagulazione del sangue. E importante per la contrazione muscolare. E importantissimo a livello centrale perch implicato nella neurotrasmissione, quindi nel rilascio di diversi neurotrasmettitori. Vari canali e pompe funzionano con il calcio. Ed altrettanto importante a livello ghiandolare perch facilita la secrezione di alcuni ormoni. La concentrazione di calcio allinterno dellorganismo, quindi il suo metabolismo, dipende da diversi fattori. La maggior parte del calcio presente nel nostro organismo quello che ci viene dallalimentazione. Quindi il mantenimento di questa concentrazione fondamentalmente dipende dalla quantit che viene assorbita a livello intestinale. Il calcio, ovviamente, ha un suo percorso allinterno dellorganismo. La maggior parte viene sequestrata dalle ossa, dove vi una certa dinamicit in quanto questo calcio viene a volte rilasciato in circolo per poi arrivare nel principale organo di escrezione che il rene. Una parte di calcio viene eliminata, unaltra parte invece, tramite i processi di filtrazione e riassorbimento, viene riassorbito a livello renale, quindi ritorna in circolo e viene nuovamente sequestrato maggiormente dalle ossa o comunque utilizzato per tutte le funzioni in cui il calcio implicato. Comunque la parte pi importante lequilibrio che si crea a livello del tessuto osseo, cio la mobilizzazione e la deposizione che si verifica a livello del tessuto osseo. Parlando di numeri, quanto calcio presente nelle ossa? Quanto nel plasma? A livello osseo, il calcio rappresenta circa 1 kg del peso totale delle ossa. Circa 700 mg sono il ricambio giornaliero di calcio che si ha a livello osseo. Molto pi bassa la quantit di calcio a livello citosolico, quindi nelle cellule: 100 nM/Litro. Circa 2-2.5 mM/Litro invece la concentrazione di calcio a livello plasmatici. (Qui, ma anche un po prima, dice fregnacce sul fatto che il calcio citosolico e plasmatico sono mobilitati dalle ossa e subito dopo invece che derivano dal calcio assorbito a livello intestinale e poi quello risultante da filtrazione/riassorbimento renale. Consiglio personale: eventualmente dire solo le concentrazioni, che manco lei ci capisce una sega!). Quindi, riassumendo: pi del 90% del calcio si trova nelle ossa. In queste non si trova come ione Ca2+ ma sottoforma di sali di tipo non cristallino, generalmente fosfato e carbonato, e in cristalli di idrossiapatite, che costituiscono la maggior parte del calcio presente nelle ossa. La restante parte la parte sottoforma di Ca2+ ed la frazione definita intracellulare biologicamente attiva, in quanto quella nello scheletro ha funzione strutturale, ma inerte, non reattiva. Mentre la frazione intracellulare biologicamente

attiva essendo implicata in tutti quei meccanismi biologici precedentemente detti. Nellomeostasi complessiva del calcio, comunque, losso ha un ruolo molto importante. Rivediamo velocemente com fatto losso: costituito da una parte esterna detta osso compatto, costituita da matrice ossea e diversi tipi di cellule; e da una parte interna, detta osso spugnoso o trabecolare. Losso compatto rappresenta la maggior parte dellosso, l80%, mentre il 20% da osso spugnoso (probabilmente si riferisce al peso, n.d.A.). I tipi di cellule costituenti losso sono osteoblasti, osteociti e osteoclasti, che hanno unorigine diversa. Quindi complessivamente losso formato per il 70 % da una sostanza minerale, di questo 70% circa il 95% costituito da idrossiapatite. Il restante 5% costituito da altri ioni quali Mg, Na, K, F e Cl. Il 30% invece costituito da una sostanza organica che nel complesso viene chiamata osteoide. Di questo 30% abbiamo un 98% che formata da fibrille ossee, che sono sostanzialmente costituite da collagene di tipo I, che conferisce allosso elasticit, e il restante % (dice 5% a casa mia fa 103%, n.d.A.) formato da altre proteine tra cui le pi importanti e pi studiate sono i proteoglicani, losteocalcina e losteonectina. Una piccolissima percentuale di questo 30% che costituisce la sostanza organica, il 2%, formato dalle cellule ossee. Per queste cellule hanno importanza cruciale per i processi di fomazione e disfacimento dellosso, perch sono proprio queste cellule che sono implicate nella sintesi delle fibrille. In particolare gli osteoblasti formano losso, gli osteoclasti lo distruggono e gli osteociti mantengono il funzionamento del tessuto. Gli osteociti sono quelli che si trovano nella parte pi intera dellosso, mentre osteoblasti e osteoclasti si trovano pi in superficie. Queste celule ossee hanno una morfologia molto diversa tra loro. Gli osteoblasti hanno forma allungata, di tipo fibroblastoide. Gli osteoclasti hanno struttura tondeggiante e in superficie presentano un orletto a spazzola che serve proprio per il disfacimento del tessuto osseo. Gli osteociti invece hanno corpo cellulare con molte ramificazioni, e attraverso questi prolungamenti mantengono la struttura dellosso stesso. Queste cellule hanno origini diverse. Gli osteoblasti e quindi gli osteociti (che sono osteoblasti maturi) originano da cellule mesenchimali pluripotenti. Queste cellule staminali, che recentemente sono studiate nellambito dellimplantologia e dei materiali implicati, facendo trapianti autologhi di queste cellule che, opportunamente stimolate, possono favorire la formazione dellosso intorno allimpianto. Queste cellule mesenchimali totipotenti danno anche origine a fibroblasti e adipociti. Queste cellule hanno una vita media di 3 mesi, quindi piuttosto lunga, dopodich vanno incontro ad apoptosi. Gli osteoclasti invece hanno origine completamente diversa: originano da cellule staminali della linea ematopoietica, in particolare quelle da cui originano i macrofagi. Gli osteoclasti, come anche gli osteoblasti, vengono sintetizzati sottoforma di precursori non maturi, pre-osteoclasti e preosteoblasti, che opportunamente vengono indotti alla maturazione e quindi alla attivazione. Gli osteoclasti hanno generalmente vita pi breve degli osteoblasti, circa 2 settimane, e poi vanno incontro spontaneamente ad apoptosi. In un osso normale e sano, c un equilibrio dinamico tra produzione di osso e distruzione di osso. In caso di malformazioni o patologie, questo equilibrio viene spostato verso luno o laltro processo, come ad esempio nellosteoporosi, dove prevale lattivit degli osteoclasti,oppure come nei casi ipercalcemie, anche maligne, dove prevale lattivit degli osteoblasti. Nel processo di rimodellamento osseo quindi sono implicati questi due tipi di

cellule, ma anche altri fattori come citochine, minerali (in particolare fosfati di calcio) e diversi ormoni. Tra questi, particolarmente importanti sono il paratormone, la vitamine D, dellormone della crescita, degli steroidi e della calcitonina. Vediamo come avviene il fenomeno del rimodellamento osseo a livello molecolare partendo dal riassorbimento. Dalle cellule staminali ematopoietiche vengono prodotti i precursori degli osteoclasti. Questi precursori vengono reclutati nel sito dove deve avvenire il riassorbimento. Il reclutamento avviene per mezzo di citochine (in particolare IL-6) e il paratormone. Il paratormone non importante solo nel processo di riassorbimento ma, come vedremo, anche nel processo di formazione dellosso. Poi abbiamo il calcitriolo, egualmente importante in entrambi i processi di formazione e riassorbimento osseo. Una volta che questi precursori si posizionano nel sito di riassorbimento devono essere indotti al differenziamento in osteoclasti maturi e successivamente alla loro attivazione. In questo intervengono gli osteoblasti, Quindi c un meccanismo a feedback tra osteoblasti e osteoclasti. Gli osteoblasti producono sostanze che inducono differenziamento e attivazione degli osteoclasti. Come? Sugli osteoclasti sono presenti diversi recettori, in particolare quelli implicati nella maturazione degli osteoclasti sono detti RANK, Attivatori Recettoriali di Nf-Kb, Nf-kB un fattore di trascrizione presente allinterno di numerose cellule tra cui osteoblasti e osteoclasti. Questi recettori RANK sono presenti anche sugli osteoblasti, ma in maggioranza sugli osteoclasti. Gli osteoblasti secernono ed espongono sulla loro superficie il ligando per i recettori RANK, tale ligando si chiama OPGL (OPC Ligand) che altro non che una proteina, Osteoprotegerina. Linduzione e lesposizione in superficie di questa proteina indotta da calcitriolo, paratormone e IL-6, che sono gli stessi fattori implicati nel reclutamento dei precursori degli osteoclasti. Il ligando interagisce con il proprio recettore presente alla superficie dei progenitori degli osteoclasti, gli osteoclasti vengono indotti alla maturazione e cambiano la loro morfologia, che da tondeggiante diventa a superficie frastagliata, formando quello che viene chiamato orletto a spazzola, che importante perch coinvolto nellassorbimento dellosso. Inoltre questi osteoclasti maturi si ingrandiscono (al limite si fondono: puttana! N.d. A.) dando origine a dei sincizi polinucleati. Lorletto a spazzola importante perch a livello di questo che vengono rilasciate alcune sostanze come ad esempio IGF (Insulin-like Growth Factor) o TGF- , che come vedremo sono importanti nello step successivo, dove intervengono gli osteoblasti a ricostruire. Per a livello degli orsetti a spazzola vengono rilasciati anche molti ioni idrogeno che creano un ambiente acido e permettono allosso di essere scavato. Un po lambiente acido formato dagli ioni H+, un po il movimento stesso di questi orsetti a spazzola che camminano e quindi vanno proprio a mangiucchiare losso nella sede in cui deve esserci il rimodellamento, e permettono poi, successivamente, agli osteoblasti di andare a ricostruire attraverso il rilascio di queste altre citochine. Quindi, gli osteoclasti hanno scavato losso, e rilasciato questi fattori, IGF e TGF- , che a loro volta sono importanti perch vanno a stimolare lattivit degli osteoblasti che quindi vanno a ricostruire laddove c il buco lasciato dagli osteoclasti. Ovviamente anche gli osteoblasti, pur avendo origine diversa (cellule staminali mesenchimali), vengono sintetizzati come precursori, e anche loro devono essere attivati e indotti a differenziarsi in osteoblasti maturi. In questo caso interviene ancora il paratormone, che quindi implicato nella maturazione di

entrambi i tipi di cellule, ma in aggiunta intervengono altre citochine diverse da quelle coinvolte nella maturazione degli osteoclasti, come ad esempio, tra le pi importanti le BMP2 (Bone Morphological Protein di tipo due 2) che dunque vanno ad indurre differenziamento e maturazione degli osteoblasti. Gli osteoblasti cominciano a depositarsi nel sito in cui devesserci rimodellamento, quindi ricostruzione dellosso. Man mano che gli osteoblasti si depositano in superficie viene formato il nuovo osteoide, quindi nuovo osso. Alcune di queste cellule vengono inglobate dalla nuova matrice ossea che si sta formando e maturano in osteociti, che stabilizzano e mantengono la struttura ossea. Di questi ormoni e citochine che sono implicati nel rimodellamento osseo, alcuni di questi vengono detti regolatori principali dellomeostasi ossea, altri invece sono detti regolatori secondari. Tra i regolatori principali troviamo, ovviamente, il paratormone, che come abbiamo detto implicato in entrambi i processi, poich coinvolto nellattivazione sia degli osteoclasti sia degli osteoblasti. Il paratormone, prodotto a livello delle ghiandole paratiroidee, normalmente sintetizzato e accumulato in vescicole per essere secreto quindi non immediatamente ma quando necessario. Questo ormone ha, come abbiamo visto, come effetto principale il riassorbimento e formazione dellosso poich attiva le cellule coinvolte nei due processi. Quindi, la sua attivit principale quella di mobilizzare il calcio dallosso, perch con il riassorbimento osseo si ha la liberazione di calcio ionico e quindi un aumento della concentrazione di calcio plasmatico. Altri due effetti del paratormone interessano lintestino e il rene. A livello intestinale aumenta lassorbimento di calcio dalla dieta e a livello reale aumenta il riassorbimento di Ca2+, che viene rimesso in circolo e che viene nuovamente sequestrato dalle ossa e, cosa importante, va a stimolare e regolare la sintesi del calcitriolo, che sarebbe la vitamina D. Anche la Vitamina D classificata tra i regolatori principali dellomeostasi delle ossa. Una parte di vit.D, in particolare la vit.D2, deriva dallalimentazione, precisamente da aldosteroli vegetali. Unaltra parte, invece, viene sintetizzata a livello epiteliale, ed la vit.D3, che viene sintetizzata e fissata grazie allazione dei raggi ultravioletti. La vit.D3 viene a sua volta convertita, a livello epatico, in calcifediolo, e a livello renale successivamente in calcitriolo, che poi la forma attiva utilizzata dallorganismo, la cui sintesi indotta e regolata dal paratormone. Leffetto della vit.D principalmente a livello osseo, perch assieme al paratormone va ad aumentare la formazione sia di osteoblasti che di osteoclasti. Sempre assieme al paratormone, a livello renale, il riassorbimento del calcio, e anche a livello intestinale. Quindi paratormone e vit.D sono sinergici. Abbiamo poi i cosiddetti regolatori secondari del metabolismo del calcio, tra questi abbiamo la calcitonina, i glucocorticoidi e gli estrogeni. I glucocorticoidi sono importanti per la maturazione degli osteoblasti, quindi per la formazione di nuovo osso, ma se somministrati in maniera esogena, in concentrazioni troppo elevate o per troppo tempo, tra gli effetti collaterali danno fenomeni di antagonismo nella formazione di nuovo osso e quindi si va a stimolare lattivit degli osteoclasti e quindi si pu avere come effetto ultimo una osteoporosi indotta da glucocorticoidi. Gli estrogeni sono quelli la cui carenza, nelle donne in menopausa, da luogo alla osteoporosi appunto da carenza di estrogeni, perch l estrogeno stimola la produzione di osteoblasti e mantiene il giusto equilibrio tra osteoblasti ed osteoclasti. Il calo della concentrazione di estrogeni durante la menopausa ha

diversi effetti sul metabolismo della donna, e uno di questi questa osteoporosi. La calcitonina un ormone prodotto dalle cellule C dei follicoli tiroidei che impedisce il riassorbimento osseo legandosi ad un recettore specifico presente sugli osteoclasti che inibisce lattivit osteoclastica stessa. Inoltre, a livello renale, riduce il riassorbimento sia del calcio sia dei fosfati. E importante perch, insieme a paratormone e vit.D mantiene un equilibrio tra riassorbimento ed eliminazione di calcio: un eccesso di calcitonina causa una perdita eccessiva di calcio mentre un eccesso di vit.D o paratormone causa un aumento del riassorbimento di calcio. Le patologie a carico dellosso possono essere divise in patologie a carico della struttura ossea e patologie relative al metabolismo minerale osseo. Tra le prime abbiamo principalmente osteoporosi, che comporta una riduzione della massa ossea, con distorsione della microarchitettura del tessuto osseo; osteopenia: riduzione del contenuto minerale; osteomalacia (adulto) e rachitismo (bambino): difetti nella mineralizzazione del tessuto osseo dovuti a carenza di vit.D; morbo di Paget: alterazione del rapporto riassorbimento/neoformazione. Tra le patologie del metabolismo minerale osseo abbiamo ipo- o ipercalcemia, che possono manifestarsi a seguito di diverse situazioni. Ad esempio una ipocalcemia si pu avere in seguito a ipoparatiroidismo mentre una ipercalcemia si pu avere per alcune forme di tumore o nei casi di alcuni tumori principali che metastatizzano alle ossa. I farmaci che vengono utilizzati nelle malattie dellosso sono diversi. Alcuni vanno ad inibire lattivit degli osteoclasti, tra questi lestrogeno e il raloxifene, che inibiscono lattivit degli osteoclasti maturi. Abbiamo poi i bifosfonati, che agiscono sia sullattivit degli osteoclasti, sia sul loro differenziamento a cellule mature. I glucocorticoidi, che agiscono a vari livelli: da una parte,come abbiamo visto, potenziano lattivit degli osteoclasti, dallaltro inibiscono la sintesi e il rilascio di citochine come IGF e TGF- che sono importanti, come abbiamo visto, nella formazione di nuovo osso. Inoltre i glucocorticoidi inibiscono anche il differenziamento degli osteoblasti. Dunque leffetto globale dei glucocorticoidi quello di ridurre la formazione di osso sia potenziando lattivit degli osteoclasti sia inibendo quella degli osteoblasti. Abbiamo poi il calcitriolo che viene somministrato esternamente e va a potenziare il reclutamento dei pre-osteoclasti e il paratormone ricombinante che induce invece un potenziamento del differenziamento degli osteoblasti. (discorso sul fatto che estrogeni e glucocorticoidi li tratterete anche dopo mentre i bifosfonati no, per cui vuole soffermarsi su questi) I bifosfonati sono potenti inibitori del riassorbimento osseo, perch riducono differenziamento e attivit degli osteoclasti. Inibiscono la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite. Hanno struttura molto simile ad una molecola endogena che il pirofosfato inorganico con la differenza che lossigeno centrale sostituito da un carbonio a cui sono legate due catene laterali che conferiscono le caratteristiche specifiche in base a cui vengono poi distinte le varie classi di bifosfonati. Il pirofosfato endogenamente inibisce la calcificazione e impedisce la precipitazione di calcio fosfato e generalmente regola sia i meccanismi di calcificazione sia di decalcificazione del tessuto osseo.

Lattivit e soprattutto la concentrazione del pirofosfato inorganico regolata da una fosfatasi. Nei bifosfonati, le due catene laterali hanno funzioni diverse. La catena R1 importante perch induce un aumento delladesione allosso. Quindi il bifosfonato si attacca allosso attraverso questa catena R1, mentre la catena R2 la parte attiva del farmaco che conferisce al farmaco la capacit antiriassorbitiva. La catena R2 ha diverse strutture, e in base a questa possiamo classificare i bifosfonati come di Ia e di IIa generazione. I bifosfonati di Ia generazione sono principalmente letidronato. Clodronato e tiludronato sono di IIa generazione e sono i pi utilizzati e abbiamo anche una IIIa generazione, da poco sintetizzata e messa in commercio, di cui il pi utilizzato lo zolendronato. Quelli di IIIa generazione hanno attivit molto pi potente, fino a 10.000 volte pi di quelli di Ia e IIa. Il meccanismo dazione fondamentalmente di due tipo. Intanto attraverso la catena R1 si attaccano, si ancorano, ai cristalli di idrossiapatite e questo legame molto forte anche il responsabile degli effetti collaterali dei bifosfonati. Una volta che si sono legati ai cristalli, i bifosfonati vanno ad accumularsi tra gli osteoclasti, in particolare a livello dellorletto a spazzola dove vanno a svolgere la loro funzione. Questi bifosfonati sono ancora molto saldamente legati ai cristalli di idrossiapatite e vengono liberati lentamente nel momento in cui si ha il riassorbimento osseo. Il fatto che i bifosfonati si leghino saldamente a livello dellorletto a spazzola fa si che perdurino molto a lungo nellorganismo, infatti, quando si effettuano terapie con bifosfonati, questi possono continuare ad essere presenti ed essere lentamente rilasciati anche per anni. Tant che gli effetti collaterali, soprattutto a livello mandibolare, quella che viene chiamata osteonecrosi, li possiamo osservare anche a distanza di 10 anni dalla terapia con bifosfonati, proprio perch vengono accumulati e liberati molto lentamente nel tempo. Quando vengono attivati i processi di riassorbimento osseo, i bifosfonati agiscono in due modi: Da una parte riducono lattivit degli osteoclasti andando a ridurre lorletto a spazzola che, come detto, molto importante perch gli osteoclasti proprio attraverso lorletto che rilasciano gli ioni H+ ed anche perch lorletto a spazzola serve proprio meccanicamente per scavare losso. Riducendo lorletto a spazzola si ha un appiattimento della superficie e le cellule non possono pi svolgere la loro attivit, essendo ridotta la superficie attraverso cui vengono rilasciati gli ioni H+ che quindi diminuiscono la loro concentrazione. Si riduce anche lattivit enzimatica degli enzimi presenti alla superficie dellorletto. Si riduce la prenilazione, che un processo secondario che avviene durante i meccanismi post-trasduzionali successivi alla sintesi proteica. Inoltre viene ridotta la incorporazione di nucleotidi e quindi la proliferazione di queste cellule. Dallaltra parte i bifosfonati agiscono sul numero degli osteoclasti sia agendo sulla maturazione degli osteoclasti che quindi si riducono in numero sia inducendo un aumento dellapoptosi. Questi due diversi meccanismi dazione, sullattivit o sulla formazione di nuove cellule, dipendono dalla struttura chimica del bifosfonato. I non-aminobifosfonati, cio quelli non contenenti gruppi amminici, vanno a ridurre il numero egli osteoclasti maturi. Invece gli amino-bifosfonati, che contengono nella loro struttura un gruppo amminino, sono quelli che si accumulano maggiormente nel tessuto osseo e sono maggiormente responsabili degli effetti collaterali, e sono quelli che vanno ad agire sullorletto a spazzola

inibendo lattivit degli osteoclasti. Questi farmaci hanno emivita molto breve, che va dai 20 minuti alle 2-3 ore, quindi devono essere somministrati pi volte durante il giorno, perch il loro effetto svanisce abbastanza in fretta, per lemivita a livello osseo, come gi spiegato, molto lunga, con effetti che possono perdurare per 10 anni. Generalmente non sono farmaci che vengono metabolizzati a livello epatico, vengono somministrati per via orale, e il loro assorbimento avviene a livello intestinale. Somministrati per via orale vengono impiegati principalmente per osteoporosi primaria o secondaria. Primaria se legata alla menopausa, secondaria se conseguente a terapia di lungo periodo con glucocorticoidi o malattia di Paget. Bifosfonati somministrati per via endovenosa sono invece utilizzati principalmente, ed questo lutilizzo principale per cui oggi vengono utilizzati i bifosfonati, sono le metastasi ossee da tumori solidi. Per losteoporosi invece dopo liniziale utilizzo, avendone visto gli effetti collaterali, non vengono quasi pi utilizzati. Quindi ormai lutilizzo principale per le metastasi ossee e soprattutto nel mieloma multiplo. Gli effetti indesiderati sono diversi, ma quello pi interessante per gli odontoiatri losteonecrosi mascellare, individuata nel 2003 da un gruppo di chirurghi di San Francisco, poich questi farmaci erano stati messi in commercio nel 98-99 e gli effetti collaterali hanno cominciato ad apparire a distanza di 5-6 anni. Perch i bifosfonati inducono osteonecrosi? Perch oltre ad avere attivit sugli osteoclasti hanno anche propriet anti-angiogenetiche, quindi inibiscono langiogenesi e quindi alterano il microcircolo allinterno dellosso. La microcircolazione importante a livello del tessuto osseo in generale, ma lo particolarmente a livello mascellare e mandibolare perch il tessuto molto irrorato. Questa loro attivit anti-angiogenica per li rende efficaci sulle metastasi ossee oppure nel mieloma multiplo perch impedisce la crescita del tumore. Per questa attivit sfavorevole a livello mascellare e mandibolare dove viene a crearsi una osteonecrosi definita avascolare. I sintomi di esordio di questa osteonecrosi sono dolore fisso con insorgenza spontanea, inabilit nella masticazione, formazione di ascessi orali, sapore di pus in bocca, e in alcuni casi parestesia. I segni clinici sono zone di esposizione ossea, con infezione batterica e formazione di pus continua, fistole, alitosi. In questi casi, la cosa fondamentale una corretta igiene orale con antisettici orali, anche a base di antibiotici, generalmente si usa clorexidina anche a percentuali elevate, e poi si imposta una terapia antinfiammatoria e antibiotica. Ultimamente sono stati individuati anche degli utilizzi positivi dei bifosfonati in campo odontoiatrico, precisamente in implantologia, proprio per il loro effetto sugli sullattivit e sulla formazione degli osteoclasti. Leffetto collaterale dellosteonecrosi un effetto che vediamo a lungo termine, per linibizione dellangiogenesi. Oltre a questo c anche il loro effetto positivo sugli osteoblasti che si somma alla limitazione sugli osteoclasti. In sede di impianto, localmente, sono stati somministrati i bifosfonati in ununica o al massimo due somministrazioni. Essendo stati somministrati localmente, i bifosfonati non hanno effetti sistemici, cos localmente inibiscono lattivit degli osteoclasti e stimolano quella degli osteoblasti e cos stimolano una maggiore formazione di osso e quindi un miglior attecchimento dellimpianto.