Trastornos del estado de nimo: Neurobiologa Michael E. Thase M.D.

Desde la antigedad, los factores biolgicos se han implicado en la patognesis de la depresin. Mtodos de estudio de estos procesos han estado disponibles desde la dcada de 1960. Los mtodos experimentales se han vuelto ms sofisticados y han avanzado a partir de ensayos de los metabolitos en las muestras de monoamina perifricos a la medicin directa del metabolismo cerebral y la actividad de los genes. Esto ha llevado a avances en los fundamentos conceptuales de la neurobiologa de los trastornos depresivos. Diversas presentaciones clnicas son examinados como resultado de la evidencia de alteraciones en la funcin cerebral, cursos longitudinal, y una amplia gama de terapias disponibles para tratar los trastornos depresivos. La fenomenologa clnica Los signos, sntomas, y las experiencias subjetivas asociadas a la depresin han sugerido durante mucho tiempo la disfuncin bsica del sistema nervioso central P.1665 sistema (CNS) los procesos. Con respecto a la funcin cortical, la depresin consiste en trastornos mltiples de procesamiento de la informacin. Las personas ms deprimidas de forma automtica interpretar las experiencias desde una perspectiva negativa, y su acceso a la memoria es sesgada negativamente. En ms estados depresivos graves, la cognicin y las habilidades de resolucin de problemas son an ms comprometida por la falta de concentracin y disminucin de la capacidad de utilizar el pensamiento abstracto. Un monlogo virtual de pensamientos negativos y las imgenes se parece funcionar en piloto automtico, y, a diferencia de los estados normales de tristeza, de ventilacin para una persona de confianza tiene poco efecto beneficioso. En casos ms extremos, ideas delirantes o alucinaciones, o ambos, groseramente distorsionan prueba de la realidad. Estos cambios apuntan a una disfuncin neurocognitiva que implican el hipocampo, la corteza prefrontal (PFC), y otras estructuras lmbicas. Otra caracterstica basada en la biologa de la depresin consiste en disminuir el inters y la prdida de la reactividad del estado de nimo: disminuir las actividades espontneas, dirigida a una meta, y los eventos que deben mejorar el estado de nimo tienen poco o ningn efecto. Un correlato de la prdida de inters es menor relevancia refuerzo. Funciones del apetito, incluso bsicos, como el apetito y la libido, estn disminuidos en la depresin severa. Anhedonia y la disminucin de comportamiento de punto de consumacin de la disfuncin de los circuitos neuronales implicados en la anticipacin y la consumacin de los premios, que incluyen el tlamo, hipotlamo, ncleo accumbens, y PFC. Alteraciones en la iniciacin, la expresin y la espontaneidad del movimiento son comunes en la depresin severa. Disminucin de la animacin, o retraso psicomotor, es a veces acompaado por un estado de agitacin superpuestas. Adems de los cambios de ritmo y frecuencia postural, seales estereotipadas o comportamientos, como el ceo fruncido, tirones de pelo, mordindose los labios o las uas, y el rascado compulsivo, se observan en los estados depresivos severos. Anhedonia y trastornos psicomotores son ms pronunciados con la edad avanzada, con la agitacin general, se limitan a los sndromes depresivos ms severos. Estos signos observables punto a la disfuncin de los

circuitos de conexin subcortical del tlamo, los ganglios basales, y el cuerpo estriado. Casi todas las personas deprimidas se quejan de fatiga e incapacidad para sentirse renovado por el sueo, si tienen insomnio o dormir demasiado. Aunque el insomnio es ms comn, la hipersomnolencia no es raro antes de los 40 aos de edad y se asocia con otros signos de reversin vegetal, tales como aumento del apetito y aumento de peso. Insomnio, especialmente despus de 50 aos de edad, incluye los trastornos del sueo ms especficos, tales como dificultad para mantener el sueo y despertar temprano. Insomnio terminal, es decir, a su vez, vinculada a la variacin diurna del estado de nimo, en la que maana es el peor momento del da. Alteraciones de estos normalmente bien arrastrado ritmos circadianos son indicativos de la desregulacin de los ncleos del tlamo y el tronco cerebral. El coaggregation o agrupacin de estos signos y sntomas es la base para varios de los subtipos clsicos de la depresin, que a su vez se han relacionado con los modelos biolgicos de la causalidad. Por ejemplo, anhedonia, prdida de la reactividad del estado de nimo y trastornos psicomotores son ms comnmente asociados con la prdida de peso, insomnio terminal, o trastorno del estado de nimo durante el da, o una combinacin de estos. Esta constelacin es la base del sndrome de la melancola (tambin conocido en los ltimos cinco aos como autnomo, psicticos biolgicos, o de formas endgenas de la depresin). A medida que estas depresiones se repiten a menudo sin la provocacin de un factor de estrs importante, que se presume que un interno (es decir, neurobiolgicos) etiologa. El hecho de que tales depresiones eran lentos a remitir espontneamente sin embargo, eran muy sensibles a la terapia electroconvulsiva (TEC) ms reforzada la percepcin de la disfuncin biolgica subyacente. La naturaleza estable de este sndrome largo de los siglos ha sido reconocido por el uso contemporneo de la melancola, trmino griego antiguo, a pesar de que la bilis negro fue hace mucho tiempo descartado como un factor etiolgico! En contraste con la melancola, las depresiones ms frecuentes en la edad adulta a menudo parecan indisolublemente ligada a los problemas interpersonales y otras dificultades psicosociales. El nonendogenous trminos y reactivos fueron utilizados para representar la observacin de que los jvenes deprimidos tienden a ser afectado por eventos estresantes de la vida, como lo sugieren sus nombres, estas depresiones se presume que es mediada por factores no biolgicos. La asociacin de una edad temprana de inicio con ansiedad comrbida solidificado an ms las impresiones que los pacientes ms jvenes deprimidos tenan un trastorno neurtico. Otra caracterstica de un trastorno neurtico supuestamente, la cronicidad, tambin se caracteriza muchas de inicio temprano depresiones. La primaca presume de los factores psicosociales en la depresin neurtica o nonendogenous se sugiri por menos de respuestas gratificante TEC y antidepresivos tricclicos (ATC). Que el inicio de la depresin en la infancia pueden, por supuesto, distorsionar desarrollo de la personalidad, lmite de un repertorio de habilidades de afrontamiento, y alterar la capacidad de respuesta de drogas (es decir, patoplastia) no se aprecia todava. Tampoco se sabe an que las depresiones de inicio precoz se asocia con la mayor carga familiar (es decir, una caracterstica de un trastorno mediado biolgicamente). Del mismo modo, ni la heredabilidad de la neurosis, ni la base neural de la sensibilidad tpicamente mayor a los estmulos emocionales se haban establecido.

Dentro del grupo relativamente amplio de la depresin nonendogenous un subgrupo caracterizado por revertir los sntomas neurovegetativos (es decir, aumento del apetito, aumento de peso, y la hipersomnolencia). Como los pacientes tratados por el psicopatlogos en hospitales de la dcada de 1940 y 1950 rara vez tenan estos sntomas, esta presentacin se describe como la depresin atpica. La nocin de atipicidad se vio reforzada por la respuesta a la terapia electroconvulsiva relativamente ms pobres y los ATC en comparacin con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Sin embargo, como la investigacin clnica pas a pacientes ambulatorios, y un mayor nmero de jvenes y con menos severidad sintomtica la gente comenz a buscar tratamiento, se reconoci que, a pesar del nombre, esta presentacin de la depresin no fue tan atpica. Factores de Riesgo Influencias genticas Los trastornos del humor y el suicidio con claridad en las familias, sin embargo, las contribuciones de naturaleza y crianza han provocado intensos debates durante dcadas. Es bien sabido ahora que el trastorno afectivo bipolar es ms heredable que los trastornos del estado de nimo, aumenta la heredabilidad en proporcin a la cantidad de material gentico compartido, y que la temprana edad de inicio se asocia con una mayor heredabilidad. Por lo tanto, los gemelos idnticos tienen un mayor riesgo hereditario que los mellizos, que se encuentran en aproximadamente el mismo riesgo de otros parientes de primer grado (es decir, hermanos y padres). Familiares de primer grado, a su vez, tienen mayor riesgo compartido de la mitad-hermanos, abuelos o primos. Las investigaciones que comparan personas del mismo sexo y los mellizos idnticos y los estudios que utilizan el paradigma adoptado, ms lejos demostrado que el riesgo hereditario trasciende las influencias ambientales. La investigacin a travs de modernos mtodos de gentica molecular eventualmente conducir a la identificacin de los productos genticos que transmiten este riesgo. Ya est claro que un nmero de alelos se asocian con un mayor riesgo de depresin, y otros pueden estar asociados a la resiliencia familiar. Entre los varios alelos implicados es el gen que codifica para la regin del promotor del transportador de serotonina (5-HTT), que ha sido encontrado por un nmero de investigadores para moderar la relacin entre acontecimientos estresantes de la vida y el riesgo de depresin (Fig. 13.4 -1). A pesar de la importancia de la gentica no se puede negar, existe una considerable variabilidad dentro y entre grupos comparables con los riesgos hereditarios. Por ejemplo, los gemelos idnticos no garantizan al 100 por ciento de concordancia del trastorno afectivo bipolar. Depresiones de inicio precoz son ms heredables, y, por el contrario, de inicio tardo trastornos del humor (es decir, despus de 60 aos de edad) tienen las tasas ms bajas de la heredabilidad, presumiblemente P.1666 debido al impacto de los factores de riesgo adquiridos, como la enfermedad cerebrovascular. En algunas genealogas, los hombres estn en mayor riesgo de alcoholismo y sociopata, y las mujeres estn en mayor riesgo de depresin. Existe alguna evidencia de que las experiencias ambientales pueden influir en si una mujer desarrolla la depresin o un trastorno de ansiedad generalizada. Gentica constituyen, pues, slo una

va de vulnerabilidad, o quizs ms exactamente, una plataforma en la que otros factores de riesgo biopsicosocial se expresan. Figura 13.4-1. Interaccin de transportador de la serotonina (5-HTT) y polimorfismo del gen de estrs de la vida en el riesgo de depresin. Los resultados del anlisis de regresin mltiple estimar la asociacin entre el nmero de eventos estresantes de la vida (entre las edades de 21 y 26 aos) y los resultados de la depresin a los 26 aos en funcin del genotipo 5-HTT. s / s, a corto / corto alelo, s / l, a corto / largo alelo, l / l, largo / largo alelo. (Datos de Caspi A, K Sugden, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW: Influencia de estrs de la vida sobre la depresin: la moderacin de un polimorfismo en el gen 5-HTT Ciencia 2003; 301 (5631):... 386) Predisposicin a diferentes estados de nimo (por ejemplo, puntos de humor o temperamento conjunto) tambin parecen ser en parte hereditaria. De particular importancia es un temperamento caracterizado por la excesiva reactividad emocional y la inhibicin conductual. Las teoras modernas de temperamento y personalidad convergen en torno a varias dimensiones relacionadas, incluyendo altos niveles de evitacin del dao (neuroticismo) y bajos niveles de bsqueda de la novedad (introversin). Estos temperamentos, que pueden ser reconocidos en la infancia, estn asociados con una mayor vulnerabilidad a la depresin y la ansiedad, presumiblemente a travs de una mayor reactividad lmbico y el aumento de la sensibilidad al impacto de los acontecimientos vitales estresantes. Inicio en la infancia de la distimia similar presagia muy altas tasas de depresin y trastorno bipolar en la edad adulta. Etiologa de las emociones Algunos consideran que la depresin es una expresin extrema de la tristeza, un estado de nimo normal, con la alegra de ser la contraparte ms saludable de la euforia de la mana. Esa continuidad entre los estados de nimo normal y lo patolgico es ilustrado por el duelo. Por un lado, el duelo es una experiencia universal, pero, por otro lado, puede ramificarse en un estado depresivo grave e incapacitante. Aunque hay paralelismos menos evidentes a la mana, la intensidad de un nuevo amor romntico o de otras experiencias emocionales pico se asocia con cambios en la percepcin, la cognicin, la conducta y el juicio que rayan en la excitacin manaca. Los efectos euforizantes de la cocana y otros psicoestimulantes documentan ampliamente que el cableado de los estados manacos existe en muchos si se exponen al medio neuroqumicos derecha. En la actualidad existe acuerdo de que varias emociones bsicas se observan en todas las culturas humanas. Tristeza y llanto, por ejemplo, puede ser una seal universalmente reconocidos malestar interpersonal. Por otra parte, la capacidad de reconocer los estados emocionales de los dems se desarrolla a una edad tan temprana que los procesos innatos son, sin duda implicados. A riesgo de antropomorfizacin en exceso, los estados emocionales bsicos son tambin observables en todas las especies de mamferos. Predisposiciones de comportamiento hacia la agresividad (o pasividad) y la dominacin social (o subordinacin) parecen extenderse en todas las especies de vertebrados. Sin embargo, en virtud de un neocrtex grandes, los seres humanos se distinguen por una mayor capacidad para modificar la

expresin de estados emocionales bsicos a travs de la abstraccin, la integracin y sntesis de las representaciones simblicas complejas, la comunicacin de experiencias a los dems en forma directa o elaborados, y el desarrollo de s mismo los conceptos que guan el comportamiento, tanto en relacin con los dems, as como un futuro anticipado. Los mbitos de competencia son igualmente amplias y diversas. Mientras que un primate muy competentes actuar con rapidez puede obtener una posicin de dominio si se colocan en un grupo nuevo, slo los humanos pueden tergiversar intencionalmente su competencia, ocultar motivaciones, o ser frustrados por la documentacin de archivo de comportamientos pasados. En comparacin con otros mamferos, la mayor importancia relativa y la intensidad de los vnculos de apego facilitar la tarea de prolongada crianza de los nios humanos y mejorar las ventajas de parentesco. De hecho, durante cientos de miles de aos, los antepasados del hombre viva en un mundo en el que la supervivencia en la edad adulta era raro. De hecho, es slo en los ltimos siglos que la esperanza media de vida ha superado los 40 aos. Los seres humanos jvenes son sin duda los ms vulnerables de mamferos y ciertamente siguen siendo dependientes de sus cuidadores durante el mayor perodo de tiempo. Ciertas divisiones de trabajo necesario sin duda aument las posibilidades de una descendencia viable y puede haber diferencias de gnero en forma lenta en la afectividad y la conducta afiliativa que sustentan las diferencias de gnero en el riesgo de trastornos depresivos. Consideraciones etolgicas tambin puede ayudar a explicar por qu las tasas de depresin parecen P.1667 en aumento. Los profundos cambios en los sistemas sociales y estilos de vida que han tenido lugar en los ltimos siglos han obligado a las adaptaciones que son demasiado rpidos para la seleccin natural. En trminos relativos, los cambios socioculturales y tecnolgicos impresionantes del siglo pasado han tenido lugar en menos de 0,00001 de la experiencia de homnidos! Los factores estresantes que enfrentan en la vida moderna por lo tanto la complejidad actual que, a pesar de un neocrtex grandes y complejos sistemas sociales, a veces abruman la capacidad de adaptacin bsica. Procesamiento de las emociones y el cerebro Moderna neurociencia afectiva se centra en la importancia de las cuatro regiones del cerebro en la regulacin de las emociones normales: El PFC, la corteza cingulada anterior, el hipocampo y la amgdala (Fig. 13.4-2). El PFC es visto como la estructura que sostiene las representaciones de los objetivos y las respuestas apropiadas para obtener estos objetivos. Estas actividades son muy importantes cuando las respuestas mltiples, de comportamiento en conflicto posible o cuando es necesario para anular la excitacin afectiva. Hay evidencia de una cierta especializacin hemisfrica en funcin de PFC. Por ejemplo, en el lado izquierdo de la activacin de las regiones del PFC est ms involucrado en conductas dirigidas a un fin o apetitiva, mientras que las regiones de la derecha PFC estn implicados en conductas de evitacin y la inhibicin de actividades del apetito. Subregiones en el PFC parecen localizar representaciones de conductas relacionadas con la recompensa y el castigo. Figura 13.4-2. Compuesto secciones coronal y sagital de positrones por emisin de

positrones muestra reas en las que se reduce el metabolismo de la glucosa cerebral en los pacientes deprimidos en relacin con los controles sanos. PFC, la corteza prefrontal; VLPFC, la corteza prefrontal ventrolateral. (Lmina en color) (de Wayne Drevets, MD,.. Y de Annu Rev Med 2002:49 por Annual Reviews, http://annualreviews.org, con permiso) La corteza cingulada anterior (ACC) se cree que servir como punto de integracin de los insumos de atencin y emocional. Dos subdivisiones han sido identificados: una subdivisin afectiva en las regiones rostral y ventral de la ACC y una de sus subdivisiones cognitivas implican el dorsal ACC. Las acciones de la subdivisin anterior amplias conexiones con otras regiones del sistema lmbico, y la segunda relaciona ms con el PFC y otras regiones corticales. Se propone que la activacin de la ACC facilita el control voluntario de la activacin emocional, especialmente cuando el logro de metas se ha visto frustrada o cuando los nuevos problemas se han encontrado. El hipocampo es ms claramente implicados en las distintas formas de aprendizaje y la memoria, incluyendo el condicionamiento del miedo, as como la regulacin inhibitoria de la actividad del eje hipotlamo-hipofisario-adrenal (HPA). Es importante destacar que el hipocampo es tambin uno de los pocos sitios del cerebro capaces de neurognesis (es decir, el proceso de diferenciacin de clulas madre en neuronas potencialmente funcionales). Aprendizaje emocional o contextual parece implicar una conexin directa entre el hipocampo y la amgdala. La amgdala parece ser una estacin de paso fundamental para el procesamiento de estmulos nuevos de significado emocional y la coordinacin o la organizacin P.1668 respuestas corticales. Situado justo encima del hipocampo bilateral, la amgdala ha sido durante mucho tiempo considerada como el centro funcional del sistema lmbico. Aunque la mayora de la investigacin se ha centrado en el papel de la amgdala en respuesta a los estmulos de miedo o dolor, la novedad y la ambigedad tambin puede traer la amgdala "on line". El estrs y Modelos Animales de Depresin Los estudios de roedores, perros, gatos y primates no humanos han demostrado que las respuestas de estrs agudo implican la activacin de los componentes centrales y perifricos de dos sistemas de psychoneuroendocrine interactivo: La corteza del eje HPA y el eje sympathomedullary (SM). Las respuestas agudas al estrs son fenomenolgicamente y neurobiolgica ms parecido al miedo y la ansiedad de la depresin. Sin embargo, mientras que el estrs inicialmente seales de amenaza, es la anticipacin de la prdida y el significado de la prdida, as como la prdida de la esperanza, que puede provocar la transicin de la ansiedad a la tristeza y la desesperacin. El estrs agudo activa los cuerpos celulares de la norepinefrina (NE), las neuronas en el locus coeruleus, cuyos axones ascendentes de la seal aumenta noradrenergically mediado en la activacin cortical y cuyos axones descendentes de la seal adrenrgica aumentada (predominantemente epinefrina) la produccin en el sistema nervioso simptico y la mdula suprarrenal. Comportamiento, la percepcin de estrs agudo provoca la vigilancia de percepcin, la preparacin para la respuesta, y la inhibicin de las

actividades de consumacin, como la alimentacin y ejercicio de la actividad sexual. El estrs provoca al mismo tiempo y libera hormona liberadora de corticotropina (CRH) de las neuronas en el hipotlamo y la corteza cerebral. CRH hipotalmica activa la sntesis y liberacin de la hormona corticotropina (ACTH) de la pituitaria anterior, que a su vez, provoca la liberacin de cortisol y otros glucocorticoides (a partir de la corteza suprarrenal). CRH tambin sinrgicamente aumenta el locus coeruleus y la actividad, directa o indirectamente, aumenta la sntesis de otros productos de los genes reactiva al estrs y las respuestas anti-inflamatorias y disminuye la sntesis de neuropptidos clave, tales como el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF). El glutamato excitatorio de aminocidos puede aumentar sinrgicamente la excitacin del SNC en respuesta al estrs. La respuesta aguda al estrs se ve contrarrestada por los mecanismos homeostticos o de adaptacin. Estas incluyen la inhibicin por retroalimentacin de los receptores de glucocorticoides en el hipocampo y la regulacin a la baja la hipfisis, de los receptores noradrenrgicos postsinpticos, y auto-inhibicin y heterorreceptores en las neuronas presinpticas NE. Como se ver ms adelante, de entrada paralelo de serotoninrgico, -aminobutrico (GABA), y las neuronas glycinergic ejerce efectos moderadores o inhibitorios. La exposicin a estrs prolongado e inevitable se asocia con numerosas adaptaciones en las respuestas neuroconductuales. Aunque los niveles de CRH en el cerebro y los niveles de corticosteroides en la periferia permanecen elevados, los niveles de NE, la serotonina (5-HT), la dopamina (DA), y GABA en el tronco enceflico y el prosencfalo con el tiempo disminuir. Los animales atrapados en un estado con el tiempo dejar de tratar de resistir o escapar y muestran disminucin de aseo personal y comportamiento apetitivo. El comportamiento persiste fuera de la situacin experimental. Existen importantes diferencias individuales en el desarrollo de la impotencia como aprendidas, as como las diferencias entre los rboles genealgicos, las cepas y especies. Es importante destacar que los medicamentos antidepresivos han demostrado para prevenir, atenuar o revertir la indefensin aprendida a travs de especies. Los estudios de las experiencias de los primates en su hbitat natural, por supuesto, son ms relevantes para las tensiones que enfrentan las personas que la respuesta de una rata a escapar, shock doloroso, elctrico. Estos estudios naturalistas demostrar no slo que el centro de la actividad de 5-HT est en parte bajo control gentico, pero tambin que la prdida de un papel dominante dentro de una jerarqua de los resultados sociales de primates en una disminucin de 5-HT y el aumento de la neurotransmisin HPA. En los animales salvajes, con bajos niveles de la serotoninrgico metabolito cido 5hidroxiindolactico (5-HIAA) es probable que sean ms agresivos, ms socialmente subordinados, y menos activos sexualmente. Cuando el estatus social es manipulada por la creacin de una nueva compaa de un grupo de primates subordinado, una jerarqua de dominacin surgen nuevas, y los animales ms dominantes experimentan un aumento correspondiente en funcin de la 5-HT. Por el contrario, en tiempos de adversidad, como la sequa o el hambre, es socialmente dominante de los primates que la experiencia de los mayores aumentos en la actividad HPA. Maltrato y la adversidad temprana El abuso fsico, verbal, sexual y negligencia de los padres tiene un efecto indeleble en la

trayectoria de la vida de uno. Aunque se ha sabido por dcadas que esos malos tratos juega un papel clave en la patognesis del trastorno de estrs postraumtico (TEPT) y trastorno de personalidad limtrofe, que slo recientemente se ha demostrado que tal resultado en la historia de dos a triple aumento en el riesgo de la depresin y se asocia con importantes diferencias fenomenolgicas y biolgicas en los estados depresivos. Los estudios de modelos animales confirman que las alteraciones duraderas en las respuestas neuroendocrinas y de comportamiento pueden resultar del estrs temprano graves. Los estudios en animales indican, adems, que incluso el perodo transitorio de la privacin materna puede alterar las respuestas posteriores a la tensin. Esta vulnerabilidad se ha demostrado que es el resultado de cambios duraderos en la expresin gnica. Por ejemplo, el estrs prolongado por lo tanto puede inducir cambios en el estado funcional de las neuronas y suprimir la neurognesis. Recientes estudios en humanos indican que la depresin una historia de trauma temprano se asocia con aumento de la actividad HPA acompaado de cambios estructurales (por ejemplo, la atrofia o disminucin del volumen) en el hipocampo y tal vez otras regiones focales dentro de la corteza cerebral. Sistemas de monoamina: funcin y disfuncin Un rea de investigacin cientfica que se elija, en parte, debido a la base de conocimientos y paradigmas experimentales a disposicin de los investigadores. En la dcada de 1960, premio Nobel de la investigacin ha dilucidado slo la importancia de las monoaminas en la neurotransmisin. Adems, era posible medir los metabolitos de las catecolaminas NE en los fluidos corporales diferentes y 5-HIAA, el principal metabolito de la 5-HT, en el lquido cefalorraqudeo (LCR). Visualizacin del cerebro funcional, por el contrario, se han limitado esencialmente por la baja sensibilidad de registro de la actividad neuronal de los electrodos de superficie utilizada para electroencefalogramas (EEG). En concreto, mientras que los picos en la actividad paroxstica elctrica causada por los focos epileptgenos o la disminucin difusa asociada con el delirio puede ser documentado por el EEG, los cambios ms sutiles en la actividad cerebral o el metabolismo cerebral regional asociado con estados afectivos no poda. Adems, hay varias lneas de evidencia de los estudios farmacolgicos que implican a las perturbaciones de los sistemas de monoaminas en los efectos teraputicos y iatrognica de varios medicamentos. Los tratamientos farmacolgicos relevantes de la poca, los antidepresivos tricclicos y los IMAO, se sabe que aumenta la cantidad de neurotransmisor en las sinapsis disponibles monoamina. Por el contrario la reserpina compuestos que agotan la monoamino se sabe que causan la depresin como efecto secundario durante el tratamiento de la hipertensin. Intoxicacin con agonistas noradrenrgicos potentes, como la anfetamina y la cocana, tambin se sabe que inducen estados de euforia insomnio y la psicosis activa, seguido de un crujido, como la depresin-retirada. La hiptesis de la monoamina principios formulados por Joseph J. Schildkraut, Alexander H. Glassman, Arthur J. Prange, Jr., John Davis, P.1669 Herman van Praag, Jonathan Cole, y otros han sufrido una revisin mucho ms, y ahora se sabe que estos sistemas neuromoduladores antiguas representan slo una pequea

fraccin de las neuronas del cerebro. Sin embargo, la importancia de la neurotransmisin NE y 5-HT en la fisiopatologa y el tratamiento de los trastornos del estado de nimo sigue siendo incuestionable. Un tercer aspecto importante de la monoaminooxidasa, el fiscal de catecolaminas, se cree que desempean un papel ms importante en la fisiopatologa y el tratamiento de la esquizofrenia y, por tanto reciben menos atencin. Sin embargo, con el tiempo, la evidencia de disfuncin DA en al menos algunas formas de depresin se ha convertido. El conocimiento sobre las familias de los receptores de monoaminas, segundos mensajeros, neuroquininas, aminocidos excitatorios, y los factores de transcripcin gentica ha aadido capas de complejidad a la hiptesis de la monoamina original. Como resultado, ha habido un cambio progresivo lejos de centrarse en las perturbaciones de los sistemas neurotransmisores nica en favor del estudio de los sistemas neurolgico, los circuitos neuronales, y los mecanismos de neuroregulatory ms intrincados. Los sistemas monoaminrgicos son por lo tanto ahora se ve principalmente como sistemas ms amplios de neuromoduladores, y los trastornos son ms propensos a haber efectos secundarios o un epifenmeno, ya que estn directa o causalmente relacionados con la etiologa y la patogenia. Sistemas noradrenrgico Los cuerpos celulares de casi todas las neuronas noradrenrgicas en el cerebro se encuentra en el locus coeruleus del tronco cerebral y el proyecto en el hipotlamo rostral, los ganglios basales, el sistema lmbico y la corteza cerebral. Esta distribucin contrasta con el papel difuso de NE para iniciar y mantener la excitacin cortical y lmbica, as como la modulacin de otros sistemas neuronales. Proyecciones noradrenrgicas a la amgdala y el hipocampo estn implicados en la memoria emocional y la sensibilizacin conductual al estrs, y la activacin prolongada del locus coeruleus contribuye al estado de indefensin aprendida. El paquete del prosencfalo medial (MFB) es la va clave para ascender NE anterior las estructuras corticales. La estimulacin de los MFB provoca aumento de los niveles de meta-dirigida y recompensar el comportamiento de bsqueda. Tensin sostenida con el tiempo los resultados en la neurotransmisin MFB disminuido, lo que puede dar cuenta de anergia, anhedonia, disminucin de la libido y en la depresin. El locus coeruleus tambin es el origen de las neuronas que se proyectan rostral para interactuar con los cuerpos de las clulas del sistema nervioso simptico y, por tanto, la mdula suprarrenal. El locus coeruleus es fsica activo. Aumento de la actividad es provocado por la percepcin de los estmulos novedosos, disminucin de la actividad acompaa a comer y dormir. Como se seal anteriormente, existe una interaccin aditiva (es decir, bucle de retroalimentacin positiva) entre las neuronas noradrenrgicas en el locus coeruleus y la CRH en el hipotlamo, as como las regiones corticales. Otros circuitos de retroalimentacin negativa que ejercen control inhibitorio sobre el sinergismo de alerta para evitar la activacin patolgica sostenida. Por ejemplo, el aumento de la produccin noradrenrgico 2 heterorreceptores estimula el inhibidor colocalized neuronas 5-HT, y un aumento sostenido de CRH impulsa los resultados en el menor liberacin hipotalmica de ACTH, que embota la actividad HPA. Los cambios en el procesamiento cognitivo de la informacin sensorial puede frenar an ms las respuestas corticolmbicas y simptica sostenida a estmulos amenazantes o doloroso. Serotoninrgico Sistemas

Las neuronas serotoninrgicas del proyecto de los ncleos del tronco cerebral rafe dorsal a la corteza cerebral, el hipotlamo, el tlamo, los ganglios basales, el tabique, y el hipocampo. Las vas de la 5-HT tienen funciones inhibidoras y de facilitacin en el cerebro. Por ejemplo, la evidencia sugiere que 5-HT es un importante regulador del sueo, apetito, temperatura corporal, el metabolismo, y la libido. Por otra parte, la 5-HT inhibe la conducta agresiva en todas las especies de mamferos y reptiles. Neuronas serotoninrgicas que se proyectan hacia el ncleo supraquiasmtico (NSQ) del hipotlamo, ayudan a regular los ritmos circadianos (por ejemplo, ciclos vigilia-sueo, la temperatura corporal y la funcin del eje HPA). La 5-HT tambin permite o facilita dirigido a un objetivo de motor y los comportamientos de consumacin, en relacin con NE y DA. Como se seal anteriormente, existe cierta evidencia de que la neurotransmisin 5-HT est en parte bajo control gentico, y un polimorfismo funcional de la 5-HTT se ha demostrado que el riesgo de depresin moderada en el contexto de estrs de la vida. La 5-HT "tono" tambin muestra una fluctuacin estacional y muestra una respuesta caracterstica temporal ante el estrs. Especficamente, el estrs agudo aumenta la liberacin de 5-HT de forma transitoria, mientras que el estrs crnico provoca finalmente disminuy la actividad de 5-HT y el agotamiento de las tiendas de la 5-HT. El estrs crnico tambin puede aumentar la sntesis de 5-HT 1A tipo (5-HT 1A) autorreceptores en el ncleo dorsal del rafe, que reducen an ms la transmisin 5-HT. Los niveles elevados de glucocorticoides tienden a mejorar el funcionamiento de 5-HT y por lo tanto puede tener efectos compensatorios en el estrs crnico. Sistemas dopaminrgicos Hay cuatro vas DA relativamente discreta en el cerebro. Los proyectos de sistemas de tuberoinfundibular de los cuerpos celulares en el hipotlamo al tallo hipofisario, ejerciendo un control inhibitorio sobre la secrecin de prolactina. El sistema nigroestriatal se origina en los cuerpos celulares en la sustancia negra y los proyectos en los ganglios basales, que regulan la actividad motora involuntaria. Los cuerpos celulares de la va mesolmbica se encuentran en el tegmento ventral y el proyecto de forma difusa en el ncleo accumbens, la amgdala, el hipocampo, ncleo medial dorsal del tlamo y giro cingulado.Esta va modula la expresin emocional, el aprendizaje y refuerzo, y la capacidad hednica. La cuarta va DA, tambin originarios de la ventral tegmento, es la va mesocortical, que se proyecta a la orbitofrontal y las regiones corticales prefrontal. La va mesocortical ayuda a regular la motivacin, la concentracin y el inicio del dirigidas a objetivos y tareas cognitivas complejas ejecutivo. Disminucin de la actividad DA mesolmbica mesocortical y tiene implicaciones obvias en el desarrollo cognitivo, motor y trastornos hednicos asociados con la depresin y es un objetivo para la accin de algunos compuestos en investigacin. A travs de las vas, aumento de la actividad fiscal se potencia por las entradas nicotnico y los glucocorticoides y los niveles de DA estn inversamente correlacionados con los ndices del cerebro de la actividad de 5-HT. Resumen de la investigacin sobre monoaminas en la depresin Despus de casi 30 aos de investigacin, se puede concluir que los subgrupos de personas con depresin manifiestan una o ms anomalas de la neurotransmisin de monoaminas. Disminucin de la actividad central NE se puede deducir, en parte, de disminucin de la excrecin urinaria del metabolito 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol

(MHPG). Sin embargo, un subgrupo de pacientes que se superponen parcialmente manifiestan elevados niveles circulantes de NE y de sus metabolitos. Esto sugiere una disociacin de la actividad de NE en los sistemas de MFB y SM. Actividad funcional mayor noradrenrgico tambin se refleja en 1 embotado, , y -mensajero, junto segundos (es decir, monofosfato de adenosina cclico [campo]) las respuestas. El tratamiento crnico con inhibidores de la recaptacin NE (NRI) (la desipramina antidepresivos [Norpramin], nortriptilina [Aventyl], maprotilina [Ludiomil], bupropion [Wellbutrin], y reboxetina [Vestra]) provoca una disminucin dependiente del tiempo de disparo de las neuronas NE y regulacin a la baja de los receptores postsinptica. Los efectos antidepresivos de NRI se invierten transitoriamente por la disminucin de la disponibilidad de NE en P.1670 el cerebro mediante la administracin del inhibidor de la sntesis NE -metil-p-tirosina (AMPT). 5-HT disfuncin se ha documentado en la superposicin de los subgrupos de pacientes con una variedad de mtodos, que van desde los niveles bajos de LCR 5-HIAA a la disminucin del metabolismo cerebral regional en respuesta a un agonista 5-HT, como Dfenfluramina. 5-HT disfuncin tambin se refleja en las respuestas a embotado especficos (por ejemplo, los especficos 5-HT 1A ipsapirona compuesto) y selectivo (por ejemplo, L-triptfano o fenfluramina-D) los agonistas, la disminucin de las respuestas neuroendocrinas, y la disminucin de 5-HT en los sitios de captacin plaquetas de la sangre. Como se analiza posteriormente, la disminucin de la neurotransmisin de 5-HT tambin se puede deducir de los resultados de la HPA y los estudios de EEG del sueo.El agotamiento de la dieta de L-triptfano 5-HT induce alteraciones mediadas en un subgrupo de individuos vulnerables. Asimismo, L-triptfano agotamiento invierte respuestas a los IMAO y los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS). Los bajos niveles de cido homovanlico DA metabolito han sido implicados en el retraso psicomotor. Algunas evidencias sugieren que una mayor actividad DA, quiz mediado por los niveles elevados de glucocorticoides o niveles ms bajos de la enzima -DA hidroxilar, pueden contribuir al desarrollo de delirios y alucinaciones. Otras alteraciones de neurotransmisores La acetilcolina (ACh) se encuentra en las neuronas que estn distribuidas de forma difusa en toda la corteza cerebral. Las neuronas colinrgicas que las relaciones de reciprocidad o interactiva con los tres sistemas de monoaminas. Los niveles anormales de la colina, que es un precursor de la acetilcolina, se han encontrado en la autopsia de los cerebros de algunos pacientes con depresin, tal vez reflejando alteraciones en la composicin de fosfolpidos de la clula. Agonistas colinrgicos y antagonistas han diferenciado los efectos clnicos de la depresin y la mana. Agonistas puede producir letargo, anergia, y retraso psicomotor en los sujetos normales, puede exacerbar los sntomas de la depresin, y puede reducir los sntomas de mana. Estos efectos generalmente no son lo suficientemente slidas para que las aplicaciones clnicas, y los efectos adversos son problemticos. Los antidepresivos, a travs de sus efectos serotoninrgicos o adrenrgicos, pueden indirectamente disminuir la funcin colinrgica, y los posibles efectos antidepresivos de los agentes activos a nivel central como la escopolamina estn

siendo reevaluadas. En un modelo animal de depresin, las cepas de ratones que son super-o subsensitive a agonistas colinrgicos se han encontrado para ser propenso o ms resistentes al desarrollo de la indefensin aprendida. Agonistas colinrgicos pueden inducir cambios en la actividad HPA y del sueo que son similares a los asociados con la depresin severa. De hecho, algunos pacientes remitidos con los trastornos del humor, as como a sus familiares de primer grado que nunca se enferma, tiene un aumento en rasgos como en la sensibilidad a los agonistas colinrgicos. Hipersensibilidad colinrgica es atenuado por las manipulaciones que aumentan la actividad noradrenrgica y se intensifica por las intervenciones que reducen la inhibicin de 5-HT de entrada. GABA tiene un efecto inhibitorio sobre las vas de la monoamino ascendente, en particular los sistemas de mesocortical y mesolmbico. Reducciones de GABA se han observado en el plasma, LCR y el cerebro los niveles de GABA en la depresin. Los estudios en animales tambin han encontrado que el estrs crnico puede reducir y, eventualmente, reducir los niveles de GABA. Por el contrario, los receptores de GABA son upregulated por los antidepresivos, y algunos medicamentos GABArgicas tienen dbiles efectos antidepresivos. Los amino cidos glutamato y glicina son los principales neurotransmisores excitatorios e inhibitorios en el SNC. Glutamato y glicina se unen a sitios asociados con la N-metil-Daspartato (NMDA), y un exceso de estimulacin glutamatrgica puede causar efectos neurotxicos. Es importante destacar que existe una alta concentracin de receptores NMDA en el hipocampo. El glutamato puede as trabajar en conjunto con hipercortisolemia para mediar los efectos neurocognitivos nocivos de la depresin recurrente grave y puede ser proximal implicados en los cambios atrficos documentado en algunas regiones de la corteza cerebral. Empieza a ser evidente que la ketamina (Ketalar) y otros frmacos que antagonizan los receptores NMDA tiene efectos antidepresivos. Segundos mensajeros y cascadas intracelulares La unin de un neurotransmisor y un receptor postsinptico desencadena una cascada de procesos de membrana e intracelular mediada por sistemas de segundos mensajeros. Los receptores de las membranas de las clulas interactan con el medio intracelular a travs de nucletidos de guanina-protenas de unin (protenas G). Las protenas G, a su vez, conectarse a varias enzimas intracelulares (por ejemplo, la adenilato ciclasa, la fosfolipasa C y la fosfodiesterasa) que regulan la utilizacin de la energa y la formacin de segundos mensajeros, tales como los nucletidos cclicos (AMPc, por ejemplo, y monofosfato de guanosina cclico [GMPc] ), as como fosfatidilinositoles (trifosfato por ejemplo, inositol y diacilglicerol) y calcio-calmodulina. Segundos mensajeros regulan la funcin de canales inicos de membrana neuronal, la sntesis de neurotransmisores y liberacin, y la actividad de la protena quinasa. La protena quinasa, por ejemplo, cataliza la fosforilacin, un proceso liberador de energa implicada en la sntesis y degradacin de los neuro-receptores, canales inicos, las protenas G, y la transcripcin de genes y los factores de traduccin. Algunos estudios han reportado anormalidades en la actividad de las plaquetas adenilato ciclasa, la hidrlisis de fosfoinostidos, el metabolismo del calcio intracelular, y la protena G en funcin de los trastornos depresivos. Por otra parte, los efectos de los antidepresivos

sinptica iniciar una serie de reacciones intracelulares que finalmente altera la actividad del gen, lo que resulta en la regulacin negativa de algunos receptores de monoaminas y aumento de la sntesis de BDNF. Hay evidencia creciente de que los medicamentos estabilizadores del humor similar actuar sobre las protenas G y otros segundos mensajeros. Alteraciones de la regulacin hormonal HPA Actividad Como se seal anteriormente, elevacin de la actividad HPA es una caracterstica de las respuestas al estrs de mamferos y uno de los ms claros vnculos entre la depresin y la biologa del estrs crnico. Hipercortisolemia en la depresin sugiere que uno o ms de los disturbios centrales: Disminucin de la inhibicin de 5-HT tono, aumento del deseo de la NE, ACh, o CRH, o disminucin de la inhibicin por retroalimentacin del hipocampo. La evidencia de aumento de la actividad HPA es evidente en 20 a 40 por ciento de los pacientes ambulatorios con depresin y de 40 a 60 por ciento de los pacientes hospitalizados deprimidos. Pacientes de edad avanzada, especialmente aquellos con trastornos depresivos o psicticos muy recurrente, son los ms propensos a manifestar mayor actividad HPA. A pesar de hipercortisolismo es uno de los mejores correlatos biolgicos replica de la melancola o la depresin endgena, no es una anormalidad especfica. Por ejemplo, un corto perodo de inanicin o de varias semanas de privacin parcial de sueo puede inducir hipercortisolismo en personas sanas. Elevada actividad HPA en la depresin se ha documentado a travs de la excrecin de cortisol libre urinario (UFC), las 24 horas (o segmentos ms cortos de tiempo) por va intravenosa (IV) las colecciones de los niveles de cortisol en plasma, los niveles de cortisol en saliva, y las pruebas de la integridad de la inhibicin por retroalimentacin.Una alteracin de la inhibicin por retroalimentacin es probado por la administracin de dexametasona (Decadron) (0,5 hasta 2,0 mg), un potente glucocorticoide sinttico, que normalmente suprime la actividad del eje HPA durante 24 horas. No supresin de la secrecin de cortisol a las 8:00 de la maana del da siguiente o subsiguiente escapar de la represin a las 4:00 pm o 11:00 pm es un indicador de deterioro de la inhibicin por retroalimentacin. Hipersecrecin de cortisol y P.1671 no supresin con dexametasona son imperfectamente correlacionados (aproximadamente el 60 por ciento de concordancia), lo que sugiere que ellos pueden medir la superposicin, sino diferentes aspectos de la disfuncin HPA. Un desarrollo ms reciente para mejorar la sensibilidad de la prueba utiliza una inyeccin de CRH para estimular la secrecin de cortisol despus de supresin con dexametasona. Ni la sensibilidad ni la especificidad de estas pruebas de inhibicin de la retroalimentacin es suficiente para su uso como prueba diagnstica, y la hiperactividad adrenocortical (aunque suelen ser menos frecuentes) se observa en la mana, la esquizofrenia, la demencia y otros trastornos psiquitricos. No supresin podra implicar una prdida de receptores de glucocorticoides inhibitorio del hipocampo ms que un aumento en coche CRH, que tambin puede explicar la dependencia de la edad de los fuertes no supresin de cortisol. Como se seal anteriormente, no supresin con dexametasona en la edad adulta se asocia tambin con una historia de trauma temprano, que puede ser

consecuencia de una reduccin duradera en la sntesis de receptores de glucocorticoides, la muerte celular del hipocampo, y / o la hipersecrecin crnica de CRH. Elevada actividad HPA en la depresin no suele ser asociado con los estigmas fsicos del sndrome de Cushing, pero es suficiente para estar implicado en la gnesis de los trastornos neurocognitivos y neuroinmunolgicas. Los pacientes con aumento de la actividad HPA son generalmente menos sensibles a la atencin de las intervenciones placebo y psicoterapia. Hypercortisolemic pacientes deprimidos por lo tanto puede tener una necesidad relativamente mayor para la farmacoterapia activa o TEC.Hipercortisolismo, sin embargo, generalmente se resuelven con un tratamiento efectivo.Cuando persistente a pesar de un tratamiento eficaz, aumento de la actividad HPA est asociada con un riesgo elevado de recada. Esta es probablemente una consecuencia de la resolucin incompleta de la fisiopatologa de los episodios depresivos. Una de las consecuencias de estas relaciones es que las intervenciones que suprimen la actividad HPA, incluyendo la dexametasona y la sntesis de cortisol inhibidor de ketoconazol (Nizoral), se utilizan a veces para tratar a pacientes con trastornos depresivos ms resistente al tratamiento. Los intentos de desarrollar compuestos que antagonizan directamente los receptores centrales de CRH como los antidepresivos estn en curso. Tiroidea la actividad del eje Aproximadamente de 5 a 10 por ciento de las personas evaluadas para la depresin tiene hipotiroidismo no detectado previamente, como se refleja en bajos niveles de hormona tiroidea circulante, una basal elevada hormona estimulante del tiroides (TSH), o un aumento de la respuesta de TSH a la infusin de 500 mg de la neuropptido hipotalmico hormona liberadora de la tiroides (TRH). Estas anomalas se asocian a menudo con niveles elevados de anticuerpos antitiroideos y, si no se corrige con la terapia de reemplazo hormonal, pueden comprometer la respuesta a la medicacin antidepresiva. Un subgrupo an mayor de pacientes con depresin (20 a 30 por ciento) muestra una respuesta embotada TSH a TRH desafo. Este tipo de respuesta por lo general sugieren hipertiroidismo, sin embargo, pocos pacientes deprimidos presentan una elevacin clnicamente significativa de las hormonas tiroideas. Una respuesta embotada de TSH en una persona eutiroideo as puede resultar de regulacin a la baja como consecuencia la hipfisis a la TRH mayor "unidad." A medida que las neuronas que contienen TRH se han identificado en una variedad de regiones corticales, esta anomala puede tener un origen suprahypothalamic. Aumento de la secrecin central de TRH, a su vez, podra resultar de una respuesta homeosttica a la disminucin de la neurotransmisin noradrenrgica.Joffe y sus colegas an especulan que el beneficio teraputico de la 1-triyodotironina (T3) terapia de reemplazo, est mediada por un moderador de esta respuesta no homeostticos. Hasta la fecha, la mayor implicacin teraputica de una respuesta de la TSH embotado es evidencia de un mayor riesgo de recada a pesar de la terapia antidepresiva preventiva. Es de destacar que a diferencia de la prueba de supresin con dexametasona (DST), embotado respuesta de TSH a la TRH a menudo no normaliza con el tratamiento eficaz. Hormona de Crecimiento La hormona del crecimiento (GH) es secretada por la hipfisis anterior despus de la

estimulacin por el NE y DA. La secrecin es inhibida por la somatostatina, un neuropptido hipotalmico, y CRH. La secrecin pulstil de GH sigue un ritmo circadiano de 24 horas, con un aumento de secrecin caracterstica durante las primeras horas de sueo. El hallazgo ms consistente en la depresin es una respuesta embotada de GH a clonidina, un agonista de los receptores 2. Respuestas secretoras despus del inicio del sueo o la administracin de agonistas adrenrgicos no selectivos, tales como desipramina, tambin estn debilitados en la depresin. Aunque el hipotlamo tiene la mayor concentracin de somatostatina, concentraciones significativas tambin se encuentran en la amgdala, el hipocampo, ncleo accumbens, PFC, y el locus ceruleus. Adems de la inhibicin de la liberacin de GH, la somatostatina inhibe la liberacin o antagoniza los efectos de la CRH, el GABA, y TSH.Disminucin de los niveles de somatostatina CSF se han reportado en la depresin, y aumento de los niveles se han observado en la mana. Prolactina La prolactina es liberada por la hipfisis por 5-HT estimulacin e inhibida por la DA. La mayora de los estudios no han encontrado anomalas significativas de la secrecin de prolactina basal o circadianos en la depresin, a pesar de una respuesta de prolactina embotada a varios agonistas 5-HT ha sido descrito. Esta respuesta es comn entre las mujeres premenopusicas, lo que sugiere que el estrgeno tiene un efecto moderador. Alteraciones del sueo Neurofisiologa El sueo es regulado por interacciones complejas, el tiempo y en el medio ambiente con claves entre los sistemas neuromoduladores monoaminas, secrecin neuroendocrina, y neuropptidos. En el ms amplio nivel, hay una tendencia estacional para dormir ms y ms en invierno y una propensin circadiano para el inicio del sueo (es decir, despus del medioda y despus de la oscuridad). Inicio del sueo es promovido por un aumento en la secrecin de la hormona pineal melatonina (despus de la aparicin de la oscuridad). El inicio del sueo es seguido por el aumento nocturno de la secrecin de GH, lo que ocurre dentro de los primeros 90 minutos de sueo. Una reduccin de la temperatura corporal y los niveles bajos diurnas de la secrecin de cortisol promover an ms el mantenimiento del sueo. Orquestada a travs de cada perodo de 24 horas es una oscilacin de 90 minutos, el ciclo de infraradian definida por movimientos oculares rpidos (REM). Dentro de cada ciclo, hay una progresin caracterstica de la luz a niveles ms profundos de sueo (que se define por los diferentes tipos de actividad EEG), que culmina en la activacin paradoja central del sueo REM, durante el cual la mayora de los sueos de la noche se produce. Una noche de 8 horas de sueo por lo tanto generalmente incluye cuatro o cinco ciclos que consiste en el movimiento ocular no rpido (NREM) y sueo REM. La propensin al sueo profundo es mayor en las primeras 3 horas despus del inicio del sueo. Perodos de sueo REM, por el contrario, tienden a ser ms largos y ms intensos como la noche avanza de dormir. Metabolismo cortical prefrontal es normalmente disminuye durante el sueo NREM, un tiempo de descanso fsico y metablico. La corteza frontal es esencialmente fuera de lnea durante el sueo profundo, y el ritmo caracterstico de la actividad del cerebro consiste en ondas desincronizado lenta (delta) de origen talamocortical. El sueo REM, por el contrario, se caracteriza por un rpido, de baja amplitud la actividad elctrica y

aumento de metabolismo de la glucosa en el sistema lmbico. REM se encuentran bajo el control directo de las neuronas colinrgicas en el puente, que son tnica inhibida por el sistema de activacin reticular (principalmente por la neurotransmisin histaminrgicos y noradrenrgico) durante la vigilia. Durante el sueo, inhibidores de 5-HT proyecciones de los ncleos del rafe dorsal fsica P.1672 suprimir REM. Manipulaciones farmacolgicas que aumentan la actividad colinrgica central aligerar el sueo y aumentar la actividad REM fsico. El agotamiento de la dieta del 5-HT y la administracin exgena de glucocorticoides pueden aumentar los ndices de manera similar fsica REM. Las inyecciones de CRH y la ingesta de agonistas noradrenrgicos potente disminuir el tiempo total de sueo, reducir el sueo de ondas lentas, y suprimen el sueo REM. La depresin se asocia con una prdida prematura de sueo profundo (de ondas lentas) y un aumento en la excitacin nocturna. Este ltimo se refleja en cuatro tipos de trastornos: (1) un incremento de despertares nocturnos, (2) una reduccin del tiempo total de sueo, (3) aumento del sueo REM fsico, y (4) aumento de la temperatura corporal central. La combinacin del aumento de REM "unidad" y la disminucin de los resultados sueo de onda lenta en una reduccin significativa en el primer perodo de sueo NREM, un fenmeno que se conoce como latencia REM reducido. Resultados de la familia y los estudios en gemelos sugieren que estas anomalas son en parte hereditarios relacionados. De acuerdo con el comportamiento esperado de un rasgo hereditario, la reduccin de la latencia REM y el dficit de sueo de ondas lentas por lo general persisten despus de la recuperacin de un episodio depresivo. La secrecin de GH embotado despus del inicio del sueo se asocia con la disminucin del sueo de ondas lentas y muestra un comportamiento similar del estado independiente o como rasgo.Dificultades para mantener el sueo y el aumento de sueo REM fsico se asocian con hipercortisolismo y aumento del flujo sanguneo lmbico y metabolismo de la glucosa, aunque algunas formas de farmacoterapia pueden distorsionar los perfiles del sueo, la recuperacin de la depresin por lo general se acompaa de al menos una reversin parcial de estas anomalas. La combinacin de la reduccin de la latencia REM, aumento de la densidad REM y disminucin del mantenimiento del sueo, identifica aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes ambulatorios con depresin y un 80 por ciento de los pacientes deprimidos. Falsos negativos los estudios se observan con frecuencia en pacientes jvenes y hypersomnolent, que en realidad pueden experimentar un aumento en el sueo de ondas lentas durante los episodios de depresin.Aproximadamente el 10 por ciento de las personas sanas tienen perfiles anormales del sueo, y, como no supresin con dexametasona, perfiles asociados con la depresin no es raro ver en otros trastornos psiquitricos. A pesar de las limitaciones claras como una prueba de diagnstico, las grabaciones de EEG del sueo siguen siendo una importante herramienta de investigacin. Por ejemplo, los pacientes presentan un perfil caracterstico del sueo anormales se han encontrado para ser menos sensible a la psicoterapia y que tienen un mayor riesgo de recada y se pueden beneficiar preferentemente a partir de la farmacoterapia. La mayora de los antidepresivos suprimen el sueo REM, probablemente, directa o indirectamente la

activacin postsinptica receptores 5-HT1A. La eficacia de los antidepresivos que no suprimen el sueo REM, como el bupropin, la nefazodona (Serzone), y la agomelatina (Valdoxan), en pacientes con aumento patolgico de rdenes de sueo REM estudio.Los efectos de los antidepresivos en el mantenimiento del sueo y el sueo de ondas lentas son ms variables y son en gran parte mediada por efectos antihistamnicos y el antagonismo de 5-HT 2 y, posiblemente, los receptores de la melatonina. Cerebrales estructurales y funcionales de imagen Moderna de imgenes por resonancia magntica (IRM) permite la visualizacin del cerebro de los vivos, con una alta resolucin de las estructuras corticales como el hipocampo y la corteza cingulada anterior, as como lesiones en sustancia blanca. Una anomala se observa comnmente en los trastornos depresivos se incrementa la frecuencia de hiperintensidad en las regiones subcorticales, como las regiones periventricular, los ganglios basales y el tlamo. Ms comunes en el trastorno bipolar I y entre los ancianos, estos hiperintensidades parecen reflejar el cambio aterosclertica y, como tal, ilustran los efectos nocivos de la interaccin de la edad y recurrentes episodios afectivos. Dilatacin ventricular, atrofia cortical, y la ampliacin de surcos se han observado en algunos estudios de pacientes con ms severas la enfermedad afectiva recurrente. Los estudios ms recientes que utilizan alta resolucin de las exploraciones de resonancia magntica han documentado volumen reducido en una serie de regiones relevantes, incluyendo el hipocampo, la corteza orbital medial y la corteza cingulada anterior. reas difusas y focales de atrofia se han asociado con mayor severidad de la enfermedad, la bipolaridad, y aumento de los niveles de cortisol. En varios estudios la reduccin del volumen del hipocampo se ha asociado con las medidas de la cronicidad de la enfermedad, tales como das de vida de la depresin no tratada. La reduccin del volumen se cree que al menos en parte resultado de la reduccin de la materia gliales que apoya las neuronas en lugar de la muerte neuronal real, a pesar de una supresin prolongada de BDNF mediada la neurognesis tambin puede estar implicado. Sin embargo, tambin es cierto que el volumen reducido del hipocampo se ha documentado en un estudio de las personas que sufren un primer episodio depresivo y, por lo menos en los primates, es en parte heredable bajo control. Tomografa por emisin de positrones (PET) y resonancia magntica funcional (fMRI) se utilizan ampliamente para la investigacin destinada a la visualizacin de la actividad cerebral durante el descanso y varios estados de activacin. La tristeza normal se asocia con un aumento del flujo sanguneo y la actividad neuronal en el tlamo medial y PFC, que puede ser pensado como un cambio no especficos asociados con diversas respuestas emocionales. Activacin ms especfica se ve en la amgdala izquierda, la formacin del hipocampo, y la circunvolucin del hipocampo. La tristeza generada por los propios pensamientos (en comparacin con un escenario de vdeo) y la ansiedad anticipatoria se asocian con un aumento relativo en el flujo sanguneo a la corteza insular anterior. El PET ms imitado por encontrar en la depresin es la disminucin del metabolismo del cerebro anterior, que generalmente es ms pronunciada en el lado izquierdo. Por lo tanto, la depresin puede ser caracterizado por un aumento relativo de la actividad del hemisferio no dominante. Disminuido de la sangre y el metabolismo cerebral de glucosa

reducido en regiones como la corteza prefrontal dorsolateral parece ser un proceso dependiente de la severidad y se correlaciona con dificultades inhibiendo la expresin afectiva con los procesos cognitivos superiores como la abstraccin y el ejecutivo de habilidades para resolver problemas. Anormalidades en el metabolismo cerebral regional se han observado en las depresiones unipolares y bipolares, y parecen ser un tanto del Estado dependientes. Adems, hay una inversin de hipofrontalidad despus de los turnos de la depresin en la hipomana, de tal manera que hay una mayor reduccin del hemisferio izquierdo en la depresin en comparacin con una mayor reduccin del hemisferio derecho en la mana. Otros estudios han observado una reduccin ms especficas de reduccin del flujo sanguneo cerebral o del metabolismo, o ambos, en el tracto dopaminergically inervacin de los sistemas de mesocortical y mesolmbico en la depresin. Una vez ms, hay evidencia de que los antidepresivos, al menos parcialmente normalizar estos cambios. Adems de una reduccin global del metabolismo cerebral anterior, el aumento del metabolismo de glucosa se ha observado en varias regiones lmbicas, en especial entre los pacientes con depresin recurrente relativamente severa y una historia familiar de trastorno del humor (Fig. 13.4-3). Durante los episodios de depresin, aumento del metabolismo de glucosa se correlaciona con reflexiones intrusiva. Es de destacar, el aumento de la actividad metablica la amgdala y la disminucin de la actividad en la corteza prefrontal dorsolateral parecen ser disfunciones independientes. Aumento del metabolismo paralmbicas parece ser reversible con el tratamiento farmacolgico eficaz, pero, en un estudio, la anormalidad resurgi cuando los pacientes remitidos recientemente se volvieron a estudiar fuera de la medicacin. Si realmente es estado independiente, hipermetabolismo paralmbicas podra representar un amplificador emocional que ayuda a distorsionar la seal de estrs relativamente menor en aquellos con alto riesgo para la depresin recurrente. Consistente con esto, los estudios que utilizaron resonancia magntica funcional han demostrado que la actividad de la amgdala aument en respuesta a estmulos emocionalmente relevante est asociado con el alelo corto o menos funcional s del gen que codifica para la regin del promotor del transportador de 5-HT. P.1673

Figura 13.4-3. Las principales regiones del cerebro implicadas en el afecto y los trastornos del humor. A: la corteza prefrontal orbital y la corteza prefrontal ventromedial. B: la corteza prefrontal dorsolateral. C: hipocampo y la amgdala. D: corteza cingulada anterior. Trastornos inmunolgicos Los trastornos depresivos estn asociados con varias alteraciones inmunolgicas, incluyendo disminucin de la proliferacin de linfocitos en respuesta a mitgenos y otras formas de deterioro de la inmunidad celular. Estos linfocitos producen neuromoduladores, como el factor liberador de corticotropina (CRF), y citoquinas, pptidos conocidos como interleucinas. No parece haber una asociacin con la severidad clnica, hipercortisolismo, y la disfuncin inmune, y la citoquina interleucina-1 puede inducir la actividad de genes

para la sntesis de glucocorticoides. Hay evidencia creciente de que la depresin es una enfermedad pro-inflamatorias, lo que puede explicar en parte el aumento en la incidencia de los trastornos comrbidos como la obesidad, la diabetes y la aterosclerosis. Resumen El trastorno depresivo mayor se asocia con mltiples alteraciones neurobiolgicas, quizs tan variados como la gama de presentaciones clnicas y tratamientos. Cuando ampliamente vistos como rasgos (heredada o adquirida) o estados (anomalas slo aparente durante los episodios de la enfermedad), estos trastornos comienzan a mostrar cierto grado de coherencia. Estado dependiente de anomalas, por ejemplo, tienden a coaggregate en pacientes con sndromes ms graves, clasificados como depresin endgena o melancola. Estos sndromes ms clsico son ms comunes en las personas mayores, particularmente aquellos con depresin recurrente o psicticos. Los cambios en la funcin del cerebro asociadas con la depresin severa incluyen el sueo REM fsico mayor, el mantenimiento del sueo pobre, hipercortisolismo, la inmunidad celular alterada, la reduccin del flujo sanguneo cerebral anterior y el metabolismo de la glucosa y metabolismo de la glucosa aument en la amgdala. Estos cambios sugieren, casi sin excepcin, las consecuencias de una respuesta al estrs exagerada y sostenida. Una vez que se manifiestan en esta forma, el episodio depresivo tiende a ser ms largo, ms desagradable, ms propensos a las recadas, y ms probabilidades de beneficiarse de la farmacoterapia o la terapia electroconvulsiva (vis--vis las intervenciones inespecficas o psicoteraputico). Como rasgo anomalas incluyen la disminucin de sueo de ondas lentas, la reduccin de la latencia REM, y embotado la secrecin de GH nocturna. Estas anomalas estn asociadas a una edad temprana de aparicin y la mayor vulnerabilidad a la enfermedad recurrente. La heredabilidad de estas anomalas, que al menos en parte refleja la disminucin de 5-HT inhibicin de las respuestas al estrs exagerada, es a la vez deducida de los estudios de la familia y otras personas en riesgo los paradigmas y se ha relacionado con la herencia del alelo s del transportador de 5-HT. Entre los ejemplos de ms persistente, pero adquiri anomalas pueden incluir los cambios globales y focales, atrofia cortical, la hipertrofia de la corteza suprarrenal, hiperintensidad periventricular y alteraciones en la sntesis de CRH. Respuesta de la TSH roma (a una infusin de TRH) y la no supresin de dexametasona puede representar hbridos, en los que estas anormalidades pueden ser lentos para normalizar y, cuando persiste despus de la remisin, transmitir un alto riesgo de recada. Aunque los genes especficos no han sido identificados, no hay duda de que la vulnerabilidad a los trastornos del humor es, para algunos, hereditarias. Este tipo de herencia polignica es ms probable y, con toda probabilidad, se entender mejor a travs de modelos que incluyen interacciones gen-ambiente. Sin embargo, la heredabilidad mayor est asociada con una edad ms temprana de inicio, mayor comorbilidad, mayor riesgo de enfermedad recurrente, y una mayor probabilidad de episodios hipomanacos o manacos. Es irnico que dos de las formas ms heredable de trastorno de humor, depresiones de inicio precoz crnica y la depresin bipolar, son relativamente menos probabilidades de estar asociada con trastornos dependientes del estado neurobiolgico? Diferentes vulnerabilidades genticas, diferentes presentaciones

clnicas, y dependiente de la edad las diferencias en los efectos de la depresin sobre la depresin de la funcin cerebral es probable para explicar esta aparente paradoja. El envejecimiento y las consecuencias de la acumulacin de episodios depresivos recurrentes estn conectados inextricablemente. Sin embargo, las enfermedades del envejecimiento que causan estragos en las funciones cerebrales sin duda aumentar el riesgo de la depresin y la capacidad de respuesta disminuye a las formas convencionales de tratamiento. La forma de inicio tardo de la depresin asociada con la aterosclerosis cerebral ilustra la sutil interaccin entre la funcin cerebral y trastornos del humor. En ltima instancia, la depresin sigue siendo una experiencia fundamentalmente humanos, en parte porque todas las personas pueden relacionarse con la tristeza, el dolor y la angustia del amor perdido y en parte debido a la naturaleza artificial P.1674 de los experimentos que los animales sometidos a estrs prolongado, ineludible.Vnculos afectivos fuertes y el mantenimiento y persiste la sensacin de autoestima y la competencia son tan importantes, y los ataques a estos aspectos fundamentales del bienestar son demasiado frecuentes para algunos seres humanos para resistir sin deprimirse. Que algunas son ms vulnerables a la depresin que otros, es sin lugar a dudas, como es la asociacin de estrs, la depresin, y numerosos cambios reproducibles en la funcin cerebral. Comprensin de los mecanismos de adaptacin exitosas y no exitosas y dilucidar las alteraciones en la funcin del cerebro que predisponen a los trastornos depresivos y mantener representan la mejor esperanza para prevenir y aliviar la miseria y el sufrimiento de decenas de millones de personas