Timo

El timo es un rgano bilobulado que est situado en el mediastino anterior, por arriba del corazn y por delante de los grandes vasos. Deriva bilateralmente de la tercera (o a veces tambin la cuarta) bolsa farngea. Durante el desarrollo embrionario el epitelio endodrmico farngeo se invagina y el rudimento tmico crece caudalmente como una prolongacin tubulardentro del mediastino del trax. El extremo de avance prolifera y al final pierde la conexin con el epitelio farngeo. Clulas madre linfoides multipotenciales (CFU-L) de la mdula sea cuyo destino es convertirse en linfocitos T inmunocompetentes ivaden el rudimento epitelial y ocupan los espacios entre las clulas epiteliales de manera que el timo se transforma en un rgano linfoepitelial. En el momento del nacimiento el timo est completamente formado y es funcional. Persiste como un rgano grande ms o menos, alcanzando un peso absoluto de 30-40 hasta el momento de la pubertad, cuando la proliferacin y la diferenciacin de los linfocitos T se reducen y la mayor parte del tejido linftico es reemplazada por tejido adiposo (involucin). El timo puede ser reestimulado en situaciones en las que se necesite una proliferacin rpida de los linfocitos T.

Organizacin histolgica El timo posee una fina cpsula de tejido conjuntivo laxo desde la cual se extienden tabiques o trabculas hacia el interior del parnquima del rgano. La cpsula y las trabculas contienen vasos sanguneos, vasos linfticos eferentes (pero no aferentes) y nervios. Adems de fibras colgenas y fibroblastos el tejido conjuntivo del timo contiene cantidades variables de plasmocitos, granulocitos, linfocitos, mastocitos, adipocitos y macrfagos. Las trabculas delimitan regiones del parnquima llamadas lobulillos tmicos, que ms bien parecen casquetes de corteza sobre porciones del tejido medular ms profundo, muy retorcido pero contino. El parnquima tmico contiene linfocitos T en desarrollo en una malla extensa formada por las clulas epiteliorreticulaes. La porcin externa del parnquima o sea la corteza tmica, es muy basfila en los cortes teidos con H-E por la gran cantidad de linfocitos T en desarrollo que estn muy juntos. Estos linfocitos T, tambin denominados timocitos, ocupan los espacios en una malla extensa de clulas epiteliorreticulares o reticuloepiteliales. Entre las clulas corticales tambin hay macrfagos dispersos. Los linfocitos T en

desarrollo derivan de CFU-L que se originan en la mdula sea. Conforme avanza el desarrollo en el timo las clulas derivadas de las CFU-L atraviesan una seria de etapas evolutivas que se distinguen por la expresin de molculas CD diferentes. Las clulas epiteliorreticulares tienen caractersticas tanto de clulas epiteliales como de clulas reticulares. Proveen una armazn o estroma para los linfocitos T en desarrollo por lo tanto son los equivalente de las clulas reticulares y sus fibras reticulares asociadas de los otros tejidos y rganos linfticos. Sin embargo, el timo carece de clulas reticulares del tejido conjuntivo y de sus fibras. Las clulas epiteliorreticulares exhiben ciertas caractersticas distintivas de los epitelios, como las uniones intercelulares y los filamentos intermedios. Se reconocen seis tipos de clulas epiteliorreticulares segn su funcin: tres tipos en la corteza y tres en la mdula. En la corteza estn los tipos siguientes: Clulas epiteliorreticulares de tipo I, que estn ubicadas en el lmite entre la corteza y la cpsula de tejido conjuntivo as como en el lmite entre el parnquima cortical y las trabecular. Tambin rodean la abvertida de los vasos sanguneos corticales. En esencia, las clulas epiteliorreticulares de tipo I sirven para separar el parnquima tmico del tejido conjuntivo del rgano. La zonulae occludentes entre estas clulas son un reflejo de su funcin como barrera que asla los linfocitos T en desarrollo del tejido conjuntivo del timo, es decir la cpsula, las trabculas y el tejido conjuntivo perivascular. Clulas epiteliorreticulares de tipo II, que estn situadas en la corteza, con el MET se pueden ver maculae adherentes (desmosomas) que unen las largas prolongaciones citoplasmticas contienen filamentos intermedios abundantes. A causa de sus prolongaciones, estas clulas tienen forma estrellada. Poseen un ncleo grande que se tie plidamente con H-E por su eucromatina abundante. Las clulas del tipo II compartimentan la corteza en regiones aisladas para los linfocitos T en desarrollo. A diferencia de las clulas del tipo I, las clulas del tipo II expresan molculas del MHC I y del MHC II, que participan en la educacin de los timocitos. Clulas epiteliorreticulares de tipo III, que estn ubicadas en el lmite entre la corteza y la mdula. El MET permite detectar zonulae occludentes entre las prolongaciones citoplasmticas laminares de clulas contiguas. Al igual que las clulas del tipo I, las clulas epiteliorreticulares del tipo III crean una barrera funcional, en este caso entre la corteza y la mdula. Con las clulas del tipo II, poseen molculas del MHC I y del MHC II.

Macrfagos, que estn en la corteza tiene a cargo la fagocitosis de los linfocitos T que no cumplen con las exigencias de la educacin timocitica. Estos linfocitos T estn programados para morir antes de abandonar la corteza. Alrededor del 98% de los linfocitos T sufren esta apoptosis y luego son fagoscitados por los macrfagos. Los macrfagos de la corteza son difciles de identificar en los preparados teidos con H-E pero la reaccin del PAS permite verlos con facilidad porque tie sus numerosos lisosomas grandes. A causa de esta propiedad tintorial se dice que los macrfagos son PAS positivos. Aunque las clulas epitelio reticulares de la corteza tmica desempean un funcin importante en el desarrollo de los linfocitos T inmunocompetentes, varios datos recientes indican que los linfocitos T en las distintas etapas de la diferenciacin controlan la microarquitectura de las clulas epiteliorreticulares tmicas, un fenmeno llamado intercomunicacin. En consecuencia durante el desarrollo de las clulas T tanto estas clulas como las clulas epiteliorreticulares ejercen influencia unas sobre otras.

La medula tmica, o sea la porcin interna o profunda del parnquima, contiene una gran cantidad de clulas epiteliorreticulares y linfocitos T agrupados laxamente. La medula se tie con menos intensidad que la corteza porque, al igual que los centros germinativos de los ndulos linfticos, contiene principalmente linfocitos grandes. Estos linfocitos tienen ncleos plidos y cuantitativamente ms citoplasma que los linfocitos pequeos. Al igual que la corteza, la mdula posee tres tipos de clulas epiteliorreticulares: Clulas epiteliorreticulares de tipo IV, que estn situadas entre la corteza y la mdula cerca de las clulas de tipo III. Poseen prolongaciones laminares con zonulae occludentes entre clulas del tipo IV contiguas as como entre estas y las clulas del tipo IIII. En cooperacin con las clulas de tipo III crean la barrera a la altura del lmite corticomedular. Clulas epiteliorreticulares de tipo V, que se distribuyen por toda la mdula. Como ocurre con las clulas del tipo II de la corteza, las prolongaciones de las clulas contiguas estn unidad por desmosomas para proveer la armazn celular de la mdula y para compartimentar grupos de linfocitos. Sus ncleos contrastan mucho con los ncleos de los linfocitos que se tien con gran intensidad. Clulas epiteliorreticulares de tipo VI, que forman la caracterstica ms tpica de la mdula tmica, los corpsculos de hassall o crpusculos tmicos. Los corpsculos tmicos son masas aisladas de clulas epiteliorreticulares del tipo VI muy juntas, dispuestas concntricamente, que exhiben ncleos aplanados. Los

estudios de estas clulas con el MET permiten la deteccin de grnulos e inclusiones lipdicas en el citoplasma. Las clulas estn unidas por medios de desmosomas. En el centro de un corpsculo tmico pueden hallar indicios de queratinizacin, lo cual no es sorpresa dado que estas clulas derivan del epitelio farngeo. Los corpsculos tmicos son compontens multicelulares activos desde el punto de vista antignicos y exclusivos de la mdula del timo. Aunque su funcin no se conoce bien, se cree que los corpsculos de las halladas en el tejido conjuntivo laxo; donde es delgada puede contener slo fibras reticulares y fibroblasticas ocasionales..

Timo El timo es el rgano linftico primario de los linfocitos T. Desarrollo En los nios y en los adultos el timo se encuentra en la regin antesuperior del trax, por arriba del corazn. Se origina en el epitelio endodrmico ventral de las terceras bolsas farngeas, derecha e izquierda. Este epitelio se disgrega y forma el esqueleto (la estroma) epitelial del timo, cuyas clulas estn unidas por desmosomas. A partir del tercer mes de vida embrionaria la estroma es invadida por linfocitos T provenientes de la medula sea. En la formacin de la estroma, que desempea un papel importante en el desarrollo del rgano,

tambin participan clulas de las cresta neurales. El rgano se encuentra hendido por tabiques de tejido conjuntivo que provienen de la superficie, de modo que en los cortes da la impresin de estar divididos en lobulillos. Sin embargo, el timo es un rgano unificado. En la cspide de su desarrollo, la pubertad, el timo pesa entre 35 y 50 g. Timo infantil El tejido del timo infantil se divide en una corteza externa y una medula interna. En la corteza los linfocitos T estn muy hacinados mientras que en la mdula estn distribuidos en forma relativamente ms laxa. Corteza El tejido fundamental de la corteza est compuesto por clulas epiteliales de origen ectodrmico que emiten prolongaciones, estn unidas por desmosomas (clulas epiteliales reticulares, clulas retiloepiteliales o cellulas epiteliorreticulares) y forman una lmina epitelial limtrofe en la superficie del rgano. Las clulas epiteliales contienen abundantes filamentos de citoqueratina y cumplen un papel en la diferenciacin de los linfocitos T, que ocupan totalmente los espacios entre ellas. Las clulas epiteliales poseen protenas MHC de las clases I y II en su membrana y sintetizan las hormonas timopoyetina y timosina. En toda la corteza y tambin en la medula hay muchos macrfagos que participan en la diferenciacin de los linfocitos

T. Con frecuencia estn concentrados en la profundidad de la corteza, donde tambin comienzan a aparecer clulas dendrticas. En el timo aparecen algunas clulas musculares estriadas que por lo general muestran signos de degeneracin y cuyas miofibrillas suelen estar desordenadas en el citoplasma. Es probable que deriven de las clulas epiteliorreticulares o de las clulas de las crestas neurales. En el timo de los reptiles y las aves estas clulas musculares representan un hallazgo frecuente. Mdula La medula contiene linfocitos T maduros, clulas dendrticas, macrfagos y clulas epiteliales de origen endodrmico. En la mdula estas ltimas tiene tendencia a formar grupos y a organizarse en espirales. Estos grupos celulares reciben el nombre de corpsculos de Hassal. Son de tamaos diversos y en su interior estn compuestos por aglomeraciones de clulas epiteliales cornificadas en proceso de degeneracin. En los nios los corpsculos de Hassall son relativamente pequeos, mientras que en los adultos claramente ms grandes. Su funcin no se conoce. Vasos sanguneos Hay vasos sanguneos grandes que transcurren por los tabiques de tejido conjuntivo hacia la profundidad del rgano hasta el lmite

n entre la corteza y la medula desde donde por ramificacin

en pequea cantidad se introducen en el tejido medular e irrigan tanto la medula como la cortez. Es el limite entre la corteza y la medula tambin hay vnulas a travez de las cuales los linfocitos se introducen en el tejido timico o lo abandonan. Barrera hematotmica. La llamada barrera hematotmica esta particularmente desarrollada en la regin de la corteza e impide la entrada de los antgenos extraos. La barrera esta compuesta por el endotelio de la pared vascular, una delgada cubierta pervascular de tejido conjuntivo y una capa cerrada o hermtica de las clulas epiteliales tmicas que est en continuidad con la capa cerrada de clulas epiteliales timicas de la superfice del rgano. Los capilares y las vnulas de la mdula son permeables a los antgenos transportados por la sangre. Diferenciacin de los linfocitos T En una etapa temprana del desarrollo las clulas precusoras de los linfocitos T, que se originan en la medula sea y an no expresan el complejo receptor del linfocito T (al cual, adems del receptor antignico, tambin pertenecen CD y CD4 o CD8 colonizan la zona externa de la corteza timica. Su maduracin ocurre bajo la influencia de las clulas epiteliales timicas corticales (ectodrmicas), las cuales expresan protenas MHC tanto de clase I como de clase II. Los pptidos sealizadores y los factores de crecimiento de las clulas epiteliales timicas corticales conducen a una multiplicacin rpida de las clulas

precursoras. En la zona central de la corteza timica se convierten en clulas relativamente grandes (blastos) que son positivas dobles) y comienzan a expresar el receptor del linfocito T (con una gran cantidad de sitios de fijacin antignica diferentes). Ahora estas clulas aprenden a diferenciar entre elo propio y lo no propio, pero deben aprender a reconocer lo propio sin atacarlo (con la ayuda de configuraciones moleculares propias presentadas por protenas MHC de clase I). asi se someten a un complicado proceso de seleccin de dos pasos: En el primer paso los linfocitos T que reconocen las protenas MHC sobreviven; todos los dems son eliminados por apoptosis. En esta seleccin positiva desempean un papel importante las clulas epiteliales timicas corticales (clulas epiteliorreticulares corticales). En el segundo paso los linfocitos T que reaccionan contra lo propio, es decir que lo atacan, son eliminados por apoptosis y una fagocitosis ulterior por los macrfagos. En esta seleccin negativa cumplen un papel importante las clulas dentricas. El timo esta compuesto por dos poblaciones celulares

fundamentales: las clulas epiteliales tmicas (aveces llamadas clulas de la estroma) y los linfocitos del timo (linfocitos T o con frecuencia, tambin llamados timocitos) Entre las clulas epiteliales timicas se encuentran:

1. Las clulas epiteliales que forman la superficie del rgano, incluidos los limites de las trabculas y de los espacion perivasculares. 2. Las clulas epiteliales corticales, ubicadas en la corteza del rgano, que son de origen ectodrmico. 3. Las clulas epiteliales medulares, situadad en la medula, que son de origen endodrmico y puede transformase en corpsculos de Hassal. 4. Otras clulas importantes en el timo son los macrfagos y las clulas dendrticas. Los macrfagos yse encuentran tanto en la corteza como en la medula y fagocitan los timocitos destruidos por apoptosis en el proceso de seleccin clonal. Las clulas dendrticas se originan en la mdula sea y en el timo se encuentran en la mdula. los linfocitos timicos aparecen en etapas diversas de su maduracin. Los linfocitos T inmaduros linfocitos T negativos dobles-alcanzan la corteza del timo a travs de la sangre y proliferan en una zona cercana a la superficie. Los linfocitos T positivos dobles (CD4+CD8) se encuentran en la zona central de la corteza timica, donde entran en contacto con clulas epiteliales corticales que tienen en si superficie molculas MHC-I y MHC-II, las que cumplen un papel decisivo en la seleccin clonal. Las clulas que son solo CD4positivas o CD8-positivas (linfocitos T positivos simples) se encuentran en la zona interna de la corteza y en la medula.

El 80-85% de los linfocitos T esta en la corteza mientras que solo el 15-20% se encuentra en la medula. Los linfocitos T apoptsicos estn en la corteza.

Los linfocitos T sobrevivientes (alrededor del 10%) no reaccionan contra los antgenos propios (autotolerancia) y son CD4-positivos o CD8-positivos; se encuentran en la zona interna de la corteza y en la mdula del timo. Son inmunocompetentes y pueden exportarse. Despus de la pubertad, produccin de linfocitos T en el timo declina. Timo del adulto El timo del adulto esta atrofiado en gran parte. La involucion comienza con la pubertad y se mantiene durante toda la vida. La causa de la atrofia pospuberal no se conoce. La involucion se relaciona con el aumento de las hormonas sexuales. La corteza desaparece con lentitud. Siempre persisten restos de la mdula y, en la mayora de los casos, tambin de la corteza. En la vejez la medula suele consistir solo en cordones de las clulas epiteliales. El espacio generado por la atrofia senil se llena de tejido adiposo (cuerpo adiposo timico).