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Ipotermia terapeutica nella prevenzione della HIE: nuove categorie da arruolare
Ipotermia terapeutica nella prevenzione
della HIE: nuove categorie da arruolare
Paolo Gancia, Giulia Pomero TIN-Neonatologia ASO S. Croce e Carle, Cuneo
Paolo Gancia, Giulia Pomero
TIN-Neonatologia ASO S. Croce e Carle, Cuneo
Selezione dei pazienti
Selezione dei pazienti

EG

>36W

età

< 5,5H

1 Criterio

Apgar 10’

<5

pH

<7,00

BE

-16

-16

Necessità di ventilazione/rianimazione a 10’

Encefalopatia moderata/grave o convulsioni

Anormalità aEEG

Simbruner G, et Al. Pediatrics. 2010;126:e771-8

GdS Neurologia Neonatale SIN 2009

Criteri di Reclutamento Criteri di EG Indicatori EEG/aEEG esclusione ICE 2011 ≥ 35 pH <7, BE
Criteri di Reclutamento
Criteri di
EG
Indicatori
EEG/aEEG
esclusione
ICE 2011
≥ 35
pH <7, BE ≥ 12
> 6 H < 2000 g
neo.nEURO
≥ 36
pH <7, BE ≥ 16
> 5,5 H < 1800 g
Network
anomalie moderate-
gravi
Infezioni,
Zhou 2010
≥ 37
pH <7, BE ≥ 16
altre encefalopatie
attività di base normale
+ convulsioni
Toby Trial 2009
≥ 36
pH <7, BE ≥ 16
> 6 H
anomalie moderate o
gravi
NICHD 2005
≥ 36
pH £ 7.0, BE ≥16
< 6H < 1800 g
Eicher 2005
≥ 35
pH £ 7.0, BE ≥13
sepsi, IUGR
Cool Cap Trial
anomalie moderate o
≥ 36
pH £ 7.0, BE ≥16
>5,5 H, IUGR, CC -2SD
2005
gravi, convulsioni
HIE (apparentemente) lieve
HIE (apparentemente) lieve

HIE grado 1: esclusa dai principali RCT

Scarsa evidenza di associazione con problemi di neurosviluppo Non evidenza di benefici dell’ipotermia

Una minoranza di neonati con asfissia perinatale significativa appare “normale” nelle prime ore

Possibile deterioramento nel tempo da progressiva insufficienza energetica secondaria

Raccomandata osservazione clinica e esame

neurologico per almeno 12 H, con CFM in continuo

per identificare l’eventuale deterioramento

Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Encefalopatia Ipossico-Ischemica nel Pretermine
Encefalopatia Ipossico-Ischemica
nel Pretermine

Incidenza HIE perinatale non nota (difficoltà di definizione dei

casi)

Vanderbilt University - Nashville 2002-2008: 1325 EG 32-36W

52 Apgar a 5’ < 6 (3.9%), 12/52 con HIE (23%) Incidenza totale 12/1325 (0.9%, C.I. 0.5-1.6%)

Schmidt JW, et Al. J Neonat Perinat Med 2010; 3:277-84 Fattori antecedenti e outcome – –
Schmidt JW, et Al. J Neonat Perinat Med 2010; 3:277-84
Fattori antecedenti e outcome
Hammersmith Hospital 1990 – 2005
Non fattori prenatali precoci
distacco di placenta (n=15)
– distocia (n= 5), preeclampsia (n = 3), trauma materno (n = 2),
prolasso di funicolo (n = 2), convulsioni materne, altre emorragie
antepartum (n = 3). Non fattori identificati in 20 neonati
Logitharajah P, et Al. Pediatr Res 2009;66: 222–9
Hypothermia (WHO Definitions)
Hypothermia (WHO Definitions)

Normal range: 36.537.5 °C

Potential cold stress: 36.036.5°; cause for concern

Moderate hypothermia: 32.036.0°; danger, immediate warming of the baby needed

Severe hypothermia: less than 32.0°; outlook grave; skilled care urgently needed.

World Health Organization (WHO). Thermal protection of the newborn: a practical

guide 1997, www.who.int/reproductive-health/publications/MSM_97_2_Thermal_ protection_of_the_newborn/index.htmAccessed 8/13/07

Pierre Budin

Pierre Budin Le Nourrisson, alimentation et hygiène, enfants débiles, enfants nés à terme, leçons cliniques. Doin,
Le Nourrisson, alimentation et hygiène, enfants débiles, enfants nés à terme, leçons cliniques. Doin, Paris 1900
Le Nourrisson, alimentation et
hygiène, enfants débiles,
enfants nés à terme, leçons
cliniques. Doin, Paris 1900
Influence of the thermal environment on the survival of preterm newborns
Influence of the thermal environment on
the survival of preterm newborns
Influence of the thermal environment on the survival of preterm newborns Silverman WA, et Al. Pediatrics
Influence of the thermal environment on the survival of preterm newborns Silverman WA, et Al. Pediatrics

Silverman WA, et Al. Pediatrics 1958;22:876-86

Thoresen M. Hypothermia after Perinatal Asphyxia: Selection for Treatment and Cooling Protocol. J Pediatr 2011;158:e45-9
Thoresen M. Hypothermia after Perinatal Asphyxia:
Selection for Treatment and Cooling Protocol.
J Pediatr 2011;158:e45-9
Neonati <36 settimane
Neonati <36 settimane

I neonati pretermine possono tollerare

periodi prolungati di ipotermia?

Ipotermia e NEC
Ipotermia e NEC
• 15 pretermine 27W (26 -30), peso 1,1 kg (1,0 -1,7), età 31 gg (12- 45)
• 15 pretermine 27W (26 -30), peso 1,1 kg (1,0 -1,7), età
31 gg (12- 45) con NEC e MODS (almeno 3 organi)
• Tre gruppi: 35,5°C (±0,5°C), 34,5°C e 33,5°C per 48 H
Controlli (n=10) con NEC chirurgica avanzata
• Differenze significative tra T° core e frequenza
cardiaca (P <0 ,0001), pH (P <0,0001), BE (P =0,003) e
formazione del coagulo (P <0,001). Non effetti avversi
maggiori in raffreddamento e riscaldamento
• Non differenze di mortalità, emorragie, infezioni,
fabbisogno di inotropi vs gruppo in normotermia
Hall NJ, et Al. Pediatrics 2010;125:e300-e308
Hall NJ, et Al. Pediatrics 2010;125:e300-e308

Head Cooling in Preterm Infants With

Hypoxic Ischemic Encephalopathy

Criteri di inclusione: 32-36 W Almeno 1 criterio standard di HIE:

Apgar 0-3 a 1,5,10 min

pH < 7.0, BE

Head Cooling in Preterm Infants With Hypoxic Ischemic Encephalopathy Criteri di inclusione: 32-36 W Almeno 1

- 15

Necessità di rianimazione protratta a 10 minuti

AND

ipotonia o letargia o convulsioni (HIE in evoluzione)

Intubati età < 6 ore

Status: Recruiting (n: 5) Estimated Completion Date: February 2013

Vanderbilt University NCT00620711

Selective Head Cooling: Limiti teorici

Condizioni normali: T° delle regioni profonde poco maggiore della T° del sangue arterioso

Regioni superficiali: T° varia a causa dello scambio termico con l’ambiente

Effetto isolante del flusso ematico che minimizza le variazioni di T°

Limiti teorici di SHC

Ipotermia efficace con SHC se:

  • 1. CBF relativamente basso

  • 2. Alto valore di h (scambio termico tra scalpo e cooling device)

Condizione 1: criterio di eleggibilità Condizione 2: specifiche tecniche

Sukstanskii AL, et Al. Eur J Appl Physiol 2007; 101: 419

Neonati 33-36W

While awaiting publication of further data, we

consider that where there is a clear history of a

hypoxic-ischaemic insult (eg, placental abruption) in an encephalopathic infant between 33 and 36 weeks gestation who meets appropriate HIE screening criteria it would not be unreasonable to offer cooling in full discussion with the parents.

Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Neonati <33W

Oggi non è raccomandata l’ipotermia terapeutica nei neonati di EG <33 W

Differenti meccanismi del danno cerebrale dopo ipossia-ischemia

Scarse prove di efficacia

Maggiori rischi vs benefici ipotetici nel neonato asfittico very preterm

…hypothermia and other innovative therapies should

first be tested in older preterm infants, at 31 to 36 weeks, who have metabolic acidosis and clinical

encephalopathy.

These infants present the closest clinical parallel to term infants who have acute encephalopathy and thus

are the most likely to benefit while being least at risk

for intracranial hemorrhage.

It is now time to consider careful safety studies and then large randomized trials in this highly vulnerable

population.

Gunn AJ, Bennet L. Clin Perinatol 2008; 35: 735-48
Gunn AJ, Bennet L. Clin Perinatol 2008; 35: 735-48

Neonati >6 H

Studi sperimentali: raffreddamento immediato dopo l’insulto ipossico-ischemico Finestra arbitraria di 6 H Ipotermia precoce vs tardiva: differenza di

outcome NS nella finestra di 6 ore ma trend a

favore dell’early cooling “Ragionevole” iniziare l’ipotermia tra 6 e12 H

Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Late Hypothermia for Hypoxic- Ischemic Encephalopathy
Late Hypothermia for Hypoxic-
Ischemic Encephalopathy

Criteri di inclusione

Età postnatale 6-24 ore

Alta probabilità di compromissione emodinamica acuta:

Evento perinatale acuto (abruptio placentae, prolasso di cordone, grave anomalia FCF)

Apgar ≤ 5 a 10’ Ventilazione/rianimazione a 10’

pH cordonale o primo EGA a ≤ 1 H Encefalopatia moderata - grave

≤ 7.0 BE ≥ -16 mEq/L

Late Hypothermia for Hypoxic- Ischemic Encephalopathy Criteri di inclusione • Età postnatale 6-24 ore • Alta
Late Hypothermia for Hypoxic- Ischemic Encephalopathy Criteri di inclusione • Età postnatale 6-24 ore • Alta

Ipotermia sistemica (T° target 33.5°C) per 96 H

Status: Recruiting (n: 168) Estimated Primary Completion Date:March 2014

NICHD- NCT00614744

Stroke ischemico perinatale • Causa più comune di CP nei neonati a termine o prossimi al

Stroke ischemico perinatale

• Causa più comune di CP nei neonati a termine o prossimi al termine • Più
• Causa più comune di CP nei neonati a
termine o prossimi al termine
• Più frequente nel neonato che nelle età
pediatriche successive
• Lo stroke insorto nei 3 giorni intorno alla
nascita è responsabile del 50% - 70% delle
CP emiplegiche congenite
Modelli animali di stroke
Modelli animali di stroke

Effect Effect of delay of duration to initiation of cooling of treatment on the on efficacy the efficacy of hypothermia of hypothermia

Effect of target temperature on the efficacy of hypothermia

in improving in improving infarct infarct volume volume in animal in animal models models of stroke of stroke

in improving infarct volume in animal models of stroke

Stroke Neonatale

15/315 (5%) neonati “HIE”: casi di stroke

5 trattati con ipotermia terapeutica Convulsioni 0/5 trattati, 7/ 10 non trattati

Outcome migliore nei trattati

Harbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:112630

Effetti dell’ipotermia sull’attività convulsiva

Effetto desincronizzante in vitro

Motamedi GK, et Al. Neurotherapeutics 2012:9:199209

Attività convulsiva ridotta vs non trattati nella HIE moderata

Low E, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F267−F272

Stroke Neonatale

Diagnosi precoce problematica

Eco non indicativo CFM biemisferico: sospetto se asimmetria marcata e convulsioni monolaterali RMN: spesso eseguita dopo 6 ore

Neonato trattato per HIE, diagnosi successiva di

stroke: “ragionevole” continuare per 72 H

Harbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:112630

Postnatal collapse
Postnatal collapse

…postnatal hypoxic-ischemic event with oxygen desaturation <70% or arterial oxygen tension <35 mmHg for 20 minutes with evidence of ischemia

Postnatal collapse …postnatal hypoxic -ischemic event with oxygen desaturation <70% or arterial oxygen tension <35 mmHg
Postnatal collapse …postnatal hypoxic -ischemic event with oxygen desaturation <70% or arterial oxygen tension <35 mmHg
• Senza impegno respiratorio: encefalopatia grave, danno ai gangli della base e talami, outcome sfavorevole •
• Senza impegno respiratorio: encefalopatia grave,
danno ai gangli della base e talami, outcome
sfavorevole
• Con impegno respiratorio: anomalie lievi/moderate
della sostanza bianca, outcome favorevole
Eicher DJ, et Al. Pediatr Neurol 2005;32:11-7 Foran A, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Eicher DJ, et Al. Pediatr Neurol 2005;32:11-7
Foran A, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F168-77
Postnatal collapse Dati scarsi (26 casi descritti fino al 2008) Incidenza 0.03 – 0.5 ‰ Eicher
Postnatal collapse
Postnatal collapse
Postnatal collapse Dati scarsi (26 casi descritti fino al 2008) Incidenza 0.03 – 0.5 ‰ Eicher

Dati scarsi (26 casi descritti fino al 2008) Incidenza 0.030.5

Postnatal collapse Dati scarsi (26 casi descritti fino al 2008) Incidenza 0.03 – 0.5 ‰ Eicher
Postnatal collapse Dati scarsi (26 casi descritti fino al 2008) Incidenza 0.03 – 0.5 ‰ Eicher
Postnatal collapse Dati scarsi (26 casi descritti fino al 2008) Incidenza 0.03 – 0.5 ‰ Eicher

Eicher 2005: 2 soggetti (controlli) Foran 2009: 12 casi (19932006) 2006-2007: 2 casi (0,032) Dageville 2008 2008-2009: 45 casi (0.05 ) Becher 2012

Fattori di rischio:

Madre primipara Skin-to-skin Posizione prona Assente sorveglianza in sala parto

Postnatal collapse
Postnatal collapse

Mancano trial clinici sull’ipotermia dopo EPC Danno ipossico-ischemico al neuroimaging possibile beneficio dell’ipotermia Altre condizioni associate con danno ipossico-ischemico cerebrale (near-miss, near-drowning) potrebbero beneficiare del trattamento

Postnatal collapse • Mancano trial clinici sull’ipotermia dopo EPC • Danno ipossico-ischemico al neuroimaging p ossibile

Ruolo del CFM nel reclutamento e nella valutazione della risposta

Neonati con pH arterioso ombelicale <7,0

in buone condizioni cliniche

Neonati con pH arterioso ombelicale <7,0 in buone condizioni cliniche • pH Ao<7,0: correla con rischio

pH Ao<7,0: correla con rischio di danno ipossico-ischemico cerebrale e CP

Alcuni neonati con grave acidosi metabolica rispondono bene alla rianimazione e

possono non presentare encefalopatia

Mancano dati di outcome a breve e lungo termine

È “ragionevole” non trattare questi neonati ma è raccomandata una stretta osservazione

per almeno 24 ore, possibilmente con CFM

Altre situazioni cliniche

Neonati con HIE, condizioni cliniche in

miglioramento entro 6 H di vita

Valutazione neurologica (escludere encefalopatia)

Se ha iniziato ipotermia, può essere indicato il riscaldamento

Necessaria osservazione stretta per almeno 24 h, preferibilmente con CFM

Attenzione:

Neonato in rapido miglioramento ma CFM indisponibile

Altre situazioni cliniche
Altre situazioni cliniche

Neonati con HIE, condizioni cliniche in miglioramento dopo 6 H di vita:

Continuare il trattamento per 72 h Eleggibili, buona prognosi se trattati

Abbreviare un trattamento validato non è

indicato e può essere dannoso

Convulsioni rebound in riscaldamento
Convulsioni rebound in riscaldamento

Possibile riattivazione dell’insufficienza energetica secondaria

Limitazione teorica del danno cerebrale con + 24 h di cooling

Mancano prove di un miglioramento dell’outcome con una durata totale di 96 h

Shankaran S, Higgins RD. Optimizing (longer, deeper) cooling

for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy.

http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01192776

Optimizing (longer, deeper) cooling for neonatal HIE

Optimizing (longer, deeper) cooling for neonatal HIE 36 W con HIE: 4 gruppi in ipotermia sistemica

36 W con HIE: 4 gruppi in ipotermia sistemica

  • 1. cooling per 72 H e 33.5°C

  • 2. cooling per 120 H a 33.5°C

  • 3. cooling per 72 H a 32.0°C

  • 4. cooling per 120 H a 32.0°C

Obiettivo: valutare se l’ipotermia per 120 H

e/o a T° 32.0°C riduce mortalità e disabilità

a 18-22 mesi di età corretta

Status: Recruiting

Estimated Enrollment:726

Estimated Study Completion Date:March 2017

NCT01192776

Diagnosi incerta di HIE
Diagnosi incerta di HIE

Altre encefalopatie (metaboliche, infettive…)

possono simulare una HIE

Continuare l’ipotermia nelle encefalopatie non- HIE?

Spesso i neonati encefalopatici tollerano male il travaglio e il parto

Può essere presente un danno ipossico-ischemico che risponde al cooling

L’ipotermia può continuare, tenuto conto della diagnosi e della prognosi complessiva

Further trials to determine the

appropriate method of providing

therapeutic hypothermia, including

comparison of whole body with selective

head cooling with mild systemic hypothermia, are required

Jacobs S, et Al. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003311

INFERMIERE TIN GRUPPONE EEG NPI MEDICI TIN NEURORADIOLOGO FISIOTERAPISTE Pieter Bruegel il Vecchio: Cacciatori nella neve
INFERMIERE TIN GRUPPONE EEG NPI MEDICI TIN NEURORADIOLOGO FISIOTERAPISTE Pieter Bruegel il Vecchio: Cacciatori nella neve

INFERMIERE TIN

GRUPPONE EEG
GRUPPONE EEG
INFERMIERE TIN GRUPPONE EEG NPI MEDICI TIN NEURORADIOLOGO FISIOTERAPISTE Pieter Bruegel il Vecchio: Cacciatori nella neve
NPI
NPI
INFERMIERE TIN GRUPPONE EEG NPI MEDICI TIN NEURORADIOLOGO FISIOTERAPISTE Pieter Bruegel il Vecchio: Cacciatori nella neve

MEDICI TIN

INFERMIERE TIN GRUPPONE EEG NPI MEDICI TIN NEURORADIOLOGO FISIOTERAPISTE Pieter Bruegel il Vecchio: Cacciatori nella neve
NEURORADIOLOGO
NEURORADIOLOGO
FISIOTERAPISTE
FISIOTERAPISTE

Pieter Bruegel il Vecchio: Cacciatori nella neve (1565)

Arctic Ground Squirrel
Arctic Ground Squirrel
  • body temperature of the arctic ground squirrel drops from 98.6°F to 26.4°F - that's below the freezing point of water and is the lowest known body temperature of any living mammal

  • have developed a unique mechanism that allows their body fluids to become supercooled - to fall below the freezing point without crystallizing into ice and damaging cell tissue.

Arctic Ground Squirrel body temperature of the arctic ground squirrel drops from 98.6°F to 26.4°F -
Arctic Ground Squirrel body temperature of the arctic ground squirrel drops from 98.6°F to 26.4°F -

ADF&G Wildlife Conservation

www.wildlife.alaska.gov

Advanced Hypothermic Life Support

Dr. Eric Harrison, MD. American Society of Hypothermic Medicine

Slide 36

AHA Guidelines 2010
AHA Guidelines 2010

Therapeutic hypothermia and treatment of the underlying cause of cardiac arrest impacts survival and neurological outcomes

Programs should include as part of structured interventions therapeutic hypothermia

AHA Guidelines 2010 • Therapeutic hypothermia and treatment of the underlying cause of cardiac arrest impacts

Because therapeutic hypothermia is the only intervention demonstrated to improve neurological recovery, it should be considered for any patient who is unable to follow verbal commands after ROSC

AHA Guidelines 2010 • Therapeutic hypothermia and treatment of the underlying cause of cardiac arrest impacts

American Heart Association. Circulation. 2010;122:S768-S786

Arresto cardiaco e ipotermia

Canadian Critical Care Trial Groups: 79 pazienti in 5 centri (4 Canada, 1 UK) 2001 -
Canadian Critical Care Trial Groups: 79 pazienti in 5
centri (4 Canada, 1 UK) 2001 - 2003
– Soggetti in ipotermia: maggiore gravità vs normotermici
(durata CA: 30 min vs. 10 min)
– non differenze di mortalità nei due gruppi
Doherty DR, et Al. Circulation 2009;119;1492-500
Retrospettiva di 181 pazienti 2000 - 2006 in un singolo
centro USA
– ipotermia (n=40) o normothermia (n=141)
– non differenze di mortalità nei due gruppi
Fink EL, et Al. Pediatr Crit Care Med 2010

Limiti teorici di SHC

Ipotermia efficace con SHC se:

  • 1. CBF relativamente basso

  • 2. Alto valore di h (scambio termico tra scalpo e cooling device)

Condizione 1: criterio di eleggibilità Condizione 2: specifiche tecniche

Sukstanskii AL, et Al. Eur J Appl Physiol 2007; 101: 419