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Ipotermia terapeutica nella prevenzione della HIE: nuove categorie da arruolare

Paolo Gancia, Giulia Pomero TIN-Neonatologia ASO S. Croce e Carle, Cuneo

Selezione dei pazienti


EG et 1 Criterio Apgar 10 pH BE <5 <7,00 -16 >36W < 5,5H

Necessit di ventilazione/rianimazione a 10

Encefalopatia moderata/grave o convulsioni


Anormalit aEEG

Simbruner G, et Al. Pediatrics. 2010;126:e771-8


GdS Neurologia Neonatale SIN 2009

Criteri di Reclutamento
EG
ICE 2011 neo.nEURO Network Zhou 2010 35 36 37

Indicatori
pH <7, BE 12 pH <7, BE 16 pH <7, BE 16

EEG/aEEG

Criteri di esclusione
> 6 H < 2000 g

anomalie moderategravi

> 5,5 H < 1800 g

Infezioni, altre encefalopatie


attivit di base normale + convulsioni anomalie moderate o gravi

Toby Trial 2009

36

pH <7, BE 16

>6H

NICHD 2005 Eicher 2005

36 35 36

pH 7.0, BE 16 pH 7.0, BE 13 pH 7.0, BE 16

< 6H < 1800 g sepsi, IUGR

Cool Cap Trial 2005

anomalie moderate o gravi, convulsioni

>5,5 H, IUGR, CC -2SD

HIE (apparentemente) lieve


HIE grado 1: esclusa dai principali RCT
Scarsa evidenza di associazione con problemi di neurosviluppo Non evidenza di benefici dellipotermia

Una minoranza di neonati con asfissia perinatale significativa appare normale nelle prime ore
Possibile deterioramento nel tempo da progressiva insufficienza energetica secondaria

Raccomandata osservazione clinica e esame neurologico per almeno 12 H, con CFM in continuo per identificare leventuale deterioramento
Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Encefalopatia Ipossico-Ischemica nel Pretermine


Incidenza HIE perinatale non nota (difficolt di definizione dei casi)
Vanderbilt University - Nashville 2002-2008: 1325 EG 32-36W 52 Apgar a 5 < 6 (3.9%), 12/52 con HIE (23%) Incidenza totale 12/1325 (0.9%, C.I. 0.5-1.6%)
Schmidt JW, et Al. J Neonat Perinat Med 2010; 3:277-84

Fattori antecedenti e outcome


Hammersmith Hospital 1990 2005 Non fattori prenatali precoci distacco di placenta (n=15) distocia (n= 5), preeclampsia (n = 3), trauma materno (n = 2), prolasso di funicolo (n = 2), convulsioni materne, altre emorragie antepartum (n = 3). Non fattori identificati in 20 neonati

Logitharajah P, et Al. Pediatr Res 2009;66: 2229

Hypothermia (WHO Definitions)


Normal range: 36.537.5 C Potential cold stress: 36.036.5; cause for concern Moderate hypothermia: 32.036.0; danger, immediate warming of the baby needed

Severe hypothermia: less than 32.0; outlook grave; skilled care urgently needed.
World Health Organization (WHO). Thermal protection of the newborn: a practical guide 1997, www.who.int/reproductive-health/publications/MSM_97_2_Thermal_ protection_of_the_newborn/index.htmAccessed 8/13/07

Pierre Budin

Le Nourrisson, alimentation et hygine, enfants dbiles, enfants ns terme, leons cliniques. Doin, Paris 1900

De l'Abaissement de temprature chez les enfants dbiles, ses consquences. Lev, Paris 1899

Influence of the thermal environment on the survival of preterm newborns

Silverman WA, et Al. Pediatrics 1958;22:876-86 Thoresen M. Hypothermia after Perinatal Asphyxia: Selection for Treatment and Cooling Protocol. J Pediatr 2011;158:e45-9

Neonati <36 settimane

I neonati pretermine possono tollerare periodi prolungati di ipotermia?

Ipotermia e NEC
15 pretermine 27W (26 -30), peso 1,1 kg (1,0 -1,7), et 31 gg (12- 45) con NEC e MODS (almeno 3 organi)

Tre gruppi: 35,5C (0,5C), 34,5C e 33,5C per 48 H Controlli (n=10) con NEC chirurgica avanzata
Differenze significative tra T core e frequenza cardiaca (P <0 ,0001), pH (P <0,0001), BE (P =0,003) e formazione del coagulo (P <0,001). Non effetti avversi maggiori in raffreddamento e riscaldamento

Non differenze di mortalit, emorragie, infezioni, fabbisogno di inotropi vs gruppo in normotermia


Hall NJ, et Al. Pediatrics 2010;125:e300-e308

Head Cooling in Preterm Infants With Hypoxic Ischemic Encephalopathy


Criteri di inclusione: 32-36 W Almeno 1 criterio standard di HIE:
Apgar 0-3 a 1,5,10 min pH < 7.0, BE - 15 Necessit di rianimazione protratta a 10 minuti

AND ipotonia o letargia o convulsioni (HIE in evoluzione) Intubati et < 6 ore


Status: Recruiting (n: 5) Estimated Completion Date: February 2013 Vanderbilt University NCT00620711

Selective Head Cooling: Limiti teorici


Condizioni normali: T delle regioni profonde poco maggiore della T del sangue arterioso Regioni superficiali: T varia a causa dello scambio termico con lambiente Effetto isolante del flusso ematico che minimizza le variazioni di T

Limiti teorici di SHC


Ipotermia efficace con SHC se:
1. CBF relativamente basso 2. Alto valore di h (scambio termico tra scalpo e cooling device)

Condizione 1: criterio di eleggibilit Condizione 2: specifiche tecniche

Sukstanskii AL, et Al. Eur J Appl Physiol 2007; 101: 419

Neonati 33-36W
While awaiting publication of further data, we consider that where there is a clear history of a hypoxic-ischaemic insult (eg, placental abruption) in an encephalopathic infant between 33 and 36 weeks gestation who meets appropriate HIE screening criteria it would not be unreasonable to offer cooling in full discussion with the parents.
Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Neonati <33W
Oggi non raccomandata lipotermia terapeutica nei neonati di EG <33 W
Differenti meccanismi del danno cerebrale dopo ipossia-ischemia Scarse prove di efficacia

Maggiori rischi vs benefici ipotetici nel neonato asfittico very preterm

hypothermia and other innovative therapies should first be tested in older preterm infants, at 31 to 36 weeks, who have metabolic acidosis and clinical encephalopathy. These infants present the closest clinical parallel to term infants who have acute encephalopathy and thus are the most likely to benefit while being least at risk for intracranial hemorrhage. It is now time to consider careful safety studies and then large randomized trials in this highly vulnerable population.
Gunn AJ, Bennet L. Clin Perinatol 2008; 35: 735-48

Neonati >6 H
Studi sperimentali: raffreddamento immediato dopo linsulto ipossico-ischemico Finestra arbitraria di 6 H Ipotermia precoce vs tardiva: differenza di outcome NS nella finestra di 6 ore ma trend a favore dellearly cooling

Ragionevole iniziare lipotermia tra 6 e12 H


Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Late Hypothermia for HypoxicIschemic Encephalopathy


Criteri di inclusione
Et postnatale 6-24 ore Alta probabilit di compromissione emodinamica acuta:

Evento perinatale acuto (abruptio placentae, prolasso di cordone, grave anomalia FCF) Apgar 5 a 10 Ventilazione/rianimazione a 10 pH cordonale o primo EGA a 1 H 7.0 BE -16 mEq/L Encefalopatia moderata - grave

Ipotermia sistemica (T target 33.5C) per 96 H


Status: Recruiting (n: 168) Estimated Primary Completion Date:March 2014

NICHD- NCT00614744

Stroke ischemico perinatale


Causa pi comune di CP nei neonati a termine o prossimi al termine
Pi frequente nel neonato che nelle et pediatriche successive Lo stroke insorto nei 3 giorni intorno alla nascita responsabile del 50% - 70% delle CP emiplegiche congenite

Modelli animali di stroke

of duration of cooling on the efficacy of hypothermia EffectEffect of delay to initiation of treatment on the efficacy of hypothermia Effect of target temperature on the efficacy of hypothermia in improving infarct volume in animal models of stroke in improving infarct volume in animal models of stroke in improving infarct volume in animal models of stroke
van der Worp HB, et Al. J Cereb Blood Flow Metab 2010; 30, 1079-93

Stroke Neonatale
15/315 (5%) neonati HIE: casi di stroke
5 trattati con ipotermia terapeutica Convulsioni 0/5 trattati, 7/ 10 non trattati

Outcome migliore nei trattati

Harbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:112630

Effetti dellipotermia sullattivit convulsiva


Effetto desincronizzante in vitro
Motamedi GK, et Al. Neurotherapeutics 2012:9:199209

Attivit convulsiva ridotta vs non trattati nella HIE moderata


Low E, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F267F272

Stroke Neonatale
Diagnosi precoce problematica
Eco non indicativo CFM biemisferico: sospetto se asimmetria marcata e convulsioni monolaterali RMN: spesso eseguita dopo 6 ore

Neonato trattato per HIE, diagnosi successiva di stroke: ragionevole continuare per 72 H

Harbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:112630

Postnatal collapse
postnatal hypoxic-ischemic event with oxygen desaturation <70% or arterial oxygen tension <35 mmHg for 20 minutes with evidence of ischemia Senza impegno respiratorio: encefalopatia grave, danno ai gangli della base e talami, outcome sfavorevole Con impegno respiratorio: anomalie lievi/moderate della sostanza bianca, outcome favorevole

Eicher DJ, et Al. Pediatr Neurol 2005;32:11-7 Foran A, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F168-77

Postnatal collapse
Dati scarsi (26 casi descritti fino al 2008) Incidenza 0.030.5
Eicher 2005: 2 soggetti (controlli) Foran 2009: 12 casi (19932006) 2006-2007: 2 casi (0,032) Dageville 2008 2008-2009: 45 casi (0.05 ) Becher 2012

Fattori di rischio:
Madre primipara Skin-to-skin Posizione prona Assente sorveglianza in sala parto

Becher JC, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F30F34

Postnatal collapse
Mancano trial clinici sullipotermia dopo EPC Danno ipossico-ischemico al neuroimaging possibile beneficio dellipotermia

Altre condizioni associate con danno ipossico-ischemico cerebrale (near-miss, near-drowning) potrebbero beneficiare del trattamento
Ruolo del CFM nel reclutamento e nella valutazione della risposta

Neonati con pH arterioso ombelicale <7,0 in buone condizioni cliniche


pH Ao<7,0: correla con rischio di danno ipossico-ischemico cerebrale e CP
Alcuni neonati con grave acidosi metabolica rispondono bene alla rianimazione e possono non presentare encefalopatia Mancano dati di outcome a breve e lungo termine ragionevole non trattare questi neonati ma raccomandata una stretta osservazione per almeno 24 ore, possibilmente con CFM

Altre situazioni cliniche


Neonati con HIE, condizioni cliniche in miglioramento entro 6 H di vita
Valutazione neurologica (escludere encefalopatia) Se ha iniziato ipotermia, pu essere indicato il riscaldamento Necessaria osservazione stretta per almeno 24 h, preferibilmente con CFM

Attenzione:
Neonato in rapido miglioramento ma CFM indisponibile

Altre situazioni cliniche


Neonati con HIE, condizioni cliniche in miglioramento dopo 6 H di vita:
Continuare il trattamento per 72 h Eleggibili, buona prognosi se trattati

Abbreviare un trattamento validato non indicato e pu essere dannoso

Convulsioni rebound in riscaldamento


Possibile riattivazione dellinsufficienza energetica secondaria

Limitazione teorica del danno cerebrale con + 24 h di cooling


Mancano prove di un miglioramento delloutcome con una durata totale di 96 h
Shankaran S, Higgins RD. Optimizing (longer, deeper) cooling for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01192776

Optimizing (longer, deeper) cooling for neonatal HIE


36 W con HIE: 4 gruppi in ipotermia sistemica
1. 2. 3. 4. cooling per 72 H e 33.5C cooling per 120 H a 33.5C cooling per 72 H a 32.0C cooling per 120 H a 32.0C

Obiettivo: valutare se lipotermia per 120 H e/o a T 32.0C riduce mortalit e disabilit a 18-22 mesi di et corretta
Status: Recruiting Estimated Enrollment:726 Estimated Study Completion Date:March 2017
NCT01192776

Diagnosi incerta di HIE


Altre encefalopatie (metaboliche, infettive) possono simulare una HIE Continuare lipotermia nelle encefalopatie nonHIE?
Spesso i neonati encefalopatici tollerano male il travaglio e il parto Pu essere presente un danno ipossico-ischemico che risponde al cooling Lipotermia pu continuare, tenuto conto della diagnosi e della prognosi complessiva

Further trials to determine the appropriate method of providing therapeutic hypothermia, including comparison of whole body with selective head cooling with mild systemic hypothermia, are required
Jacobs S, et Al. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003311

NPI

INFERMIERE TIN

MEDICI TIN

GRUPPONE EEG

NEURORADIOLOGO FISIOTERAPISTE

Pieter Bruegel il Vecchio: Cacciatori nella neve (1565)

Arctic Ground Squirrel


body temperature of the arctic ground squirrel drops from 98.6F to 26.4F - that's below the freezing point of water and is the lowest known body temperature of any living mammal have developed a unique mechanism that allows their body fluids to become supercooled - to fall below the freezing point without crystallizing into ice and damaging cell tissue.

ADF&G Wildlife Conservation www.wildlife.alaska.gov Advanced Hypothermic Life Support Dr. Eric Harrison, MD. American Society of Hypothermic Medicine Slide 36

AHA Guidelines 2010


Therapeutic hypothermia and treatment of the underlying cause of cardiac arrest impacts survival and neurological outcomes
Programs should include as part of structured interventions therapeutic hypothermia Because therapeutic hypothermia is the only intervention demonstrated to improve neurological recovery, it should be considered for any patient who is unable to follow verbal commands after ROSC

American Heart Association. Circulation. 2010;122:S768-S786

Arresto cardiaco e ipotermia


Canadian Critical Care Trial Groups: 79 pazienti in 5 centri (4 Canada, 1 UK) 2001 - 2003
Soggetti in ipotermia: maggiore gravit vs normotermici (durata CA: 30 min vs. 10 min) non differenze di mortalit nei due gruppi Doherty DR, et Al. Circulation 2009;119;1492-500

Retrospettiva di 181 pazienti 2000 - 2006 in un singolo centro USA


ipotermia (n=40) o normothermia (n=141) non differenze di mortalit nei due gruppi Fink EL, et Al. Pediatr Crit Care Med 2010

Limiti teorici di SHC


Ipotermia efficace con SHC se:
1. CBF relativamente basso 2. Alto valore di h (scambio termico tra scalpo e cooling device)

Condizione 1: criterio di eleggibilit Condizione 2: specifiche tecniche

Sukstanskii AL, et Al. Eur J Appl Physiol 2007; 101: 419