sumario

EUROPEAN JOURNAL OF

obstetrics &
GYNECOLOGY
AND REPRODUCTIVE BIOLOGY

European Journal of Obstetrics & Gynecology and

Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 142-146

Apoptosis en la placenta humana durante el primer trimestre: papel para mantener el

privilegio inmune en la superficie materno-fetal y en el remodelado del trofoblasto

Malgorzata Jerzaka,b, Paul Bischofc

Laboratorio de Inmunología Reproductiva, Instituto de Inmunología y Terapia Experimental, Academia de Ciencias Polish, 12 R. Weigl St., 53-114 Wroclaw, Polonia
a

Departamento de Obstetricia y Patología de la Gestación, Facultad de Medicina de la Universidad, Lublín, 16 S. Staszic St., 20-081, Lublín, Polonia
b

c
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital de la Universidad de Ginebra, Bd de la Cluse, 32, CH-1211, Ginebra, Suiza

Aceptado: 28 mayo 2001

Resumen

Se ha propuesto que la apoptosis es un mecanismo para mantener el privilegio inmune. Se cree que la expresión del ligando Fas (FasL)
en el trofoblasto humano es un mecanismo que protege frente a la acción lítica de las células inmunes activadas de la decidua que expresan
el receptor Fas (Fas-R). Por esto, el objetivo de esta revisión fue determinar el papel de la apoptosis en el mantenimiento de la gestación
precoz, de acuerdo con los últimos trabajos publicados. Realizamos una búsqueda de todos los artículos sobre el tema publicados en MED-
LINE. Los datos indican que la apoptosis puede servir como un mecanismo no sospechado antes que permite la tolerancia del feto frente al
sistema inmune materno. La apoptosis de células inmunes maternas se produce en la decidua humana principalmente por medio de señales
Fas-FasL o del receptor del ligando inductor de la apoptosis relacionado con TNF (TRAIL-R)-ligando inductor de la apoptosis relacionado
con TNF (TRAIL). Esto podría ser un mecanismo de defensa frente al rechazo del injerto fetal por el sistema inmune materno. Además, en
esta revisión también se discute la contribución de la muerte celular programada al recambio celular placentario y al remodelado durante el
primer trimestre de la gestación. © 2002 Elsevier Science Ireland Ltd. Reservados todos los derechos.

Palabras clave: Apoptosis; Lingando fas; Células natural killer; Placenta; Células T.

Introducción La inducción de la muerte de las células apoptósicas

Durante la gestación, el útero y la placenta son zonas
inmunológicamente privilegiadas, en las cuales la actividad
inmune disminuye eficazmente [1]. Se han descrito varios
mecanismos protectores de las células del trofoblasto de la
destrucción inmune mediada por linfocitos T activados y
células natural killer (NK) CD16+. Entre ellos, los más
importantes son: separación parcial del embrión de la
madre, niveles bajos del complejo de histocompatibilidad
principal (MHC) en las células fetales [2], fenómeno de
citocinas de Th2 inducido por la gestación [3-6], privilegio
inmune de la superficie materno-fetal [1,2,7]. El privilegio
inmune se expresa sistemáticamente, puede ser transitorio
(durante la gestación) y es necesario para la supervivencia
del implante del feto hata llegar al período a término, a
pesar de que haya linfocitos T maternos específicos frente
a los antígenos MHC heredados del padre [1]. Se ha pro-
puesto que la apoptosis de las células inmunes es un meca-
nismo para mantener el privilegio inmune [8].
puede ser también un factor que limita la proliferación de
los linfocitos después de la activación [9]. Las caracterís-
ticas de la apoptosis son: contracción celular, reorganiza-
ción del núcleo celular, desarrollo de ampollas activas en la
membrana y fragmentación en vesículas unidas a las mem-
branas conocidas como cuerpos apoptósicos. Estos cuer-
pos, después, son fagocitados por los macrófagos, sin que
se produzca una respuesta inflamatoria (al contrario que la
necrosis). La apoptosis se asocia con fragmentación del
ADN oligonucleosómico que produce una forma de "esca-
lera" en la electroforesis en gel de agarosa [10,11]. La
regulación de la apoptosis es compleja y afecta a una fami-
lia de proteínas relacionadas que pueden promover o inhi-
bir este proceso. La susceptibilidad de la célula para some-
terse a apoptosis está controlada a través de la interacción
de inhibidores relacionados con bcl-2 (por ejemplo, pro-
ducto del protooncogen bcl-2) y promotores de la apopto-
sis (por ejemplo, bax) [11-13]. Algunos datos recientes
indican que Fas (CD95), un receptor de superficie que per-

Jerzak M, Bischof P. Apoptosis in the first trimester human placenta: the role in maintaining inmune privilege at the maternal-joetal interface and
in the trophoblast remodeling. European Journal of Obstetrics & Gynecology and reproductive Biology 2002;100:138-142 (usen esta cita al refe-
rirse al artículo).
 M. Jerzak, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 142-146 143

tenece a la familia de los receptores del factor de necrosis TRAIL-R1

tumoral (TNFR) es un mediador de la apoptosis por medio FAS DR4 TRAIL-R2
TNFR1 DR5
de su unión a su ligando FasL [8,9,14]. Fas se expresa
mucho en los linfocitos T activados y en las células NK THANK DR6
[14]. Se ha sugerido la importancia del sistema Fas-FasL
en el mantenimiento del privilegio inmune de diferentes
compartimentos tisulares, incluidos los testículos [15], ojos
[16] y placenta [1]. TRADD

La incidencia del papel de la apoptosis en el manteni- TRADD

miento del privilegio inmune en la superficie materno-
fetal
Algunos estudios indican que la capa citotrofoblástica
interna (CTB) y sinciotiotrofoblástica externa (STB) de
anclaje y las vellosidades flotantes de la placenta en el pri-
mer trimestre expresan FasL [17-29]. La expresión de FasL
por el trofoblasto humano se ha propuesto como un meca-
nismo para dar protección frente a la acción lítica de las
células inmunes de la decidua [17,19,20,25]. En ratones,
FasL se posiciona para evitar el intercambio de células
inmunes activadas entre la madre y el feto. FasL impide el
tráfico de células inmunes activadas Fas+ en la superficie
materno-fetal [19]. Fas se expresa en linfocitos CD45+ (antí-
geno común de leucocitos), encontrados en la decidua
materna [26-28]. Se ha observado que los linfocitos de san-
gre periférica, activados por fitohemaglutinina e interleuci-
na-2, que fueron cocultivados con trofoblasto, experimenta-
ron apoptosis [28]. De acuerdo con Coumans et al., la
frecuencia de muerte celular en la población de linfocitos
CD3+ en sangre periférica es mayor cuando estas células lin-
foides se cocultivan con trofoblasto que expresa FasL que
cuando se cultivaron solas [24]. Nuestros datos demuestran
la expresión de Fas en linfocitos T CD3+ de la decidua en el
primer trimestre de la gestación humana [21]. Se ha demos-
trado recientemente que el Fas expresado por las células de
la CTB de la placenta humana no regula la apoptosis. Esto
indica que la respuesta Fas se inactiva por un mecanismo
desconocido que evita la muerte por FasL expresado consti-
tutivamente en la capa CTB o STB vecinas [29]. Por tanto,
el FasL de la superficie materno-fetal probablemente prote-
ge a la placenta contra un efecto de los leucocitos maternos.
El papel de las moléculas reclutadas por el sistema de
señales Fas-FasL, como, por ejemplo, las caspasas, parece
ser importante en el desarrollo de la placenta humana. Las
caspasas son una familia de cisteína-proteasas itracelulares
que dividen sus sustratos específicos en residuos de ácido
aspático [30-32]. Estas proteasas participan en el proceso y
regulación de la apoptosis por las citocinas. Los miembros
de la familia similares a la caspasa-3 (caspasa-2, caspasa-3,
caspasa-6, caspasa-8, caspasa-9, caspasa-10) son responsa-
bles de la apoptosis. Se ha demostrado recientemente la
expresión de las caspasas iniciadoras 8 y 10 y la actividad
de la caspasa-8 en la capa CTB villosa y también se expre-
san en esta zona las proformas de las caspasas ejecutoras 3
FADD
CASPADE-8
(CASPASE-10)
APOPTOSIS
Figura 1. Activación de las caspasas por la familia TNFR en la placenta huma-
na. Se han identificado seis miembros de la familia TNFR que contienen
dominios de muerte citosólicos en la placenta humana. En la agrupación indu-
cida por ligandos, estos dominios citosólicos reclutan a las proteínas adapta-
doras: TRADD y/o proteína de dominio de muerte asociada a Fas (FADD) y,
probablemente, a otras que no se han descubierto todavía. Entonces FADD se
une al dominio del efector de muerte (DED) que contiene procaspasas, pro-
caspasa-8 y quizás procaspasa-10, lo que produce la activación de las caspa-
sas y desencadena la cascada apoptósica. La proteasa en esta vía puede dividir
y activar a la procaspasa-3. La caspasa-3 es una protesa clave que se activa
durante los estadios precoces de la muerte celular programada, por lo que es
un marcador de las células que van a someterse a apoptosis.
PS-flip
Otras L
Familia
FasL caspasa-1 Bcl-2
Otros R PS-flip
Activación de
Fas nucleasas Procaspasa-3
Degradación del Caspasa-3
ADN
Figura 2. Moléculas que participan en la cascada apoptósica de las células
trofoblásticas. Parte del dominio extracelular de FasL se divide para unirse
al receptor Fas, activando así a la familia de las caspasas, que inicia la cas-
cada apoptósica. La activación de las caspasas origina que el extremo supe-
rior de la fosfatidilserina de la cubierta membranosa interna se proyecte
hacia la externa y, finalmente, en la secuencia de la vía de la apoptosis está
la activación de la caspasa-3, que es la ejecutora de la apoptosis. Bcl-2 codi-
fica las proteínas de la membrana mitocondrial externa y puede inhibir la
activación de la caspasa-3. La caspasa-3 divide el citoplasma y las proteí-
nas nucleares e inicia los estadios reversibles de la cascada apoptósica.
y 6. Sin embargo, la activación de las caspasas 3 y 6 sólo
pudo demostrarse en la capa STB después de la fusión sin-
citial [30,31,33]. La activación de las caspasas por los
miembros de la familia TNFR se muestran en las Figuras 1
y 2. El ligando inductor de la apoptosis relacionado con
TNF (TRAIL), como FasL, es un miembro de la familia
144 M. Jerzak, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 142-146
TNFR y por medio de la unión a su receptor (TRAIL-R)
controla las vías de transducción de la señal apoptósica.
TRAIL-R activa la vía de señales de TRAIL, por ejemplo,
DR4 (TRAIL-R1) y DR5 (TRAIL-R2) o puede actuar como
reclamo, por ejemplo, DcR1/TRID y DcR2/TRUNDD [32].
Phillips et al. demostraron la presencia de ARNm codifica-
dores de TRAIL, así como los cuatro receptores de TRAI-L
(DR4, DR5, DcR1, DcR2) en la placenta humana [34]. La
proteína TRAIL abunda en la capa STB, que está en con-
tacto cercano con la sangre materna que contiene células
inmunes, y la expresión de TRAIL-R aumenta en presencia
de INF-γ. Recientemente, se ha identificado en la placenta
un nuevo dominio de muerte que contiene a TNFR, deno-
minado receptor de muerte-6 (DR6), que interacciona con el
dominio de muerte asociado con TNFR1 (TRADD) [35].
Otra nueva citocina, que pertenece a la familia TNF, lla-
mada THANK (un homólogo de TNF que activa la apop-
tosis), parece activar la apoptosis en la placenta, pero se
expresa en este órgano en valores bajos [36].
La apoptosis de células inmunes maternas activadas en la
decidua humana, principalmente a través de Fas-FasL o de
señales de TRAIL-R-TRAIL, puede ser un mecanismo de
defensa contra el rechazo del injerto fetal por el sistema
inmune materno. Los FasL o TRAIL expresados por las
células trofoblásticas fetales pueden inducir la apoptosis en
linfocitos activados y constituir un mecanismo para el privi-
legio inmune materno del feto [17,19,20,25]. Sin embargo,
en estudios con ratones deficientes en interacciones Fas-
FasL se ha indicado que este defecto no tiene ningún efecto
adverso sobre el resultado de la gestación [6,37]. Por otra
parte, los ratones linfoproliferativos (lpr), que carecen de
Fas, y los ratones con enfermedad linfoproliferativa genera-
lizada (gld), que carecen de FasL, se caracterizan por el
desarrollo de autoinmunidad parecida a la del lupus eritema-
toso sistémico [8,38,39] que se sabe que tiene una influencia
negativa sobre la gestación [40]. Además, los ratones gld
que muestran infiltrados de leucocitos en la superficie de
contacto de decidua y la placenta tienen más abortos [19].
Actualmente, se sabe que TRAIL coopera con FasL, limi-
tando la proliferación de linfocitos en un proceso denominado
muerte celular activada [41,42]. Esto supone un posible meca-
nismo potencial de la muerte de los linfocitos activados y pue-
de establecer un privilegio inmune en la placenta [41,42].
Evidencia del papel de la apoptosis en el remodelado
placentario
Hay evidencias que indican que la regulación de la apop-
tosis puede ser importante durante la implantación y el desa-
rrollo embrionario precoz. Recientemente, se ha demostrado
que la apoptosis en las glándulas endometriales puede servir
como marcador del endometrio receptivo para la implanta-
ción. Von Rango et al. detectaron la apoptosis en el epitelio
glandular del basalis al comienzo de la ventana de implanta-
ción que se extendía hacia el funcionalis en la fase lútea [43].
La proliferación y la expresión de bcl-2, que son predomi-
nantes en el compartimento glandular durante la fase prolife-
rativa, están limitadas al compartimento estrómico durante la
fase lútea del ciclo menstrual [43,44]. Además, la apoptosis
puede estar relacionada con la pérdida del efecto protector de
bcl-2, que va acompañado de un aumento de la expresión de
la proteína bax [43,45]. Sin embargo, el descenso de la expre-
sión de bcl-2 y el aumento de la expresión de bax en la deci-
dua caracteriza el fallo de las gestaciones en el primer tri-
mestre [46]. Los datos de Yui et al. indican que el papel
fisiológico de la expresión del factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α) y del interferón gamma (IFN-γ) en las vellosidades
placentarias puede ser inducir la muerte apoptósica de la capa
CTB [47,48]. Ambos receptores de TNF-α se localizan en el
trofoblasto fibrovilloso, sin embargo, la muerte apoptósica
del CBT primario está regulada casi exclusivamente por el
receptor de TNF-α p55 (TNFR-1), mientras que el receptor
de TNF-α p75 (TNFR-2) parece ejercer escaso efecto sobre
este proceso (47). El factor de crecimiento epidérmico (EGF)
inhibe la apoptosis inducida por las citocinas (TNF-α o INF-
γ) del trofoblasto humano primario [48].
La cascada apoptósica parece iniciarse en el CTB villoso
que, como consecuencia, promueve la fusión sincitial [49].
Además, los datos de Ho et al. demuestran que TNF-α e INF-
γ estimulan la apoptosis en el CTB de las vellosidades pla-
centarias que expresan niveles bajos de proteína bcl-2 [50].
Chan et al. describieron la apoptosis en agrupaciones princi-
palmente confinadas a STB que no estaban en división, mien-
tras que la actividad proliferativa se limita a los CTB [51]. Se
ha demostrado la fragmentación del ADN apoptósico en
CTB, siendo más abundante al principio de la gestación [52].
Por el contrario, se ha encontrado la expresión de proteína
bcl-2 en STB, siendo menos abundante al comienzo de la
gestación [13,52]. Estos datos indican que la placenta se
caracteriza inicialmente por una actividad muy proliferativa
de las células de la capa CTB asociada con aumento de la
incidencia de apoptosis [52]. Por tanto, bcl-2 puede evitar la
apoptosis en la capa STB [53,54]. Al contrario que en la ges-
tación normal, las células apoptósicas predominan en la capa
STB en casos de aborto espontáneo [55]. Además, la expre-
sión de bcl-2 es uniformemente más baja en STB de mujeres
que sufren abortos espontáneos o recurrentes [13]. La apop-
tosis placentaria aumenta al avanzar la gestación, lo que indi-
ca que es un fenómeno fisiológico normal a lo largo de la
gestación [56]. TRAIL, como FasL, parece regular la home-
ostasis placentaria durante la invasión trofoblástica [20,34].
Estos resultados explican potencialmente el remodelado
villoso durante la placentogénesis [20,34].
Conclusiones
Es evidente que en el mantenimiento de la homeostasis
tisular normal desempeña un papel fundamental el equili-
brio entre la muerte y la proliferación celular.
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Esto puede ser particularmente importante para el desa-
rrollo satisfactorio de la gestación humana. La apoptosis en
la decidua materna parece ser importante para establecer el
privilegio inmune en el útero gestante para proteger a las
células fetales de la muerte por las células maternas, mien-
tras que, en la parte villosa de la placenta, la muerte celu-
lar programada parece participar en la regulación del creci-
miento placentario [27,31]. Sin embargo, el papel exacto
de las interacciones Fas-FasL o TRAIL-R-TRAIL durante
la gestación humana no se ha determinado todavía.
La cascada de la apoptosis se regula en paralelo con la
diferenciación del trofoblasto, la función sincitial y el
recambio trofoblástico. La diferenciación de la placenta
depende de la incorporación continua de la CTB villosa
mediante fusión en STB a través de las vías apoptósicas
[30,31,49]. Por tanto, la apoptosis es un proceso fisiológi-
co normal a lo largo de la gestación [56].
Las alteraciones de la muerte celular programada en la
placenta parecen asociarse con una alteración del resultado
de la gestación. La disminución de la función de las molé-
culas reclutadas por el sistema de señal Fas-FasL puede
tener influencia en el resultado de la gestación humana
[17,19,20,25]. En conjunto, el conocimiento completo de
las vías apoptósicas de la placenta puede ser importante
para entender la patogenia de los abortos y otras enferme-
dades relacionadas con la gestación. No puede excluirse
que la influencia sobre este proceso puede también permi-
tir la introducción de nuevas modalidades de tratamiento.
Agradecimientos
Este trabajo fue financiado por una beca del Comité de
Investigación (KBN) nº 4 PO5E 005 18 (a M. Jerzak).
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