INTRODUCCIN Las seales intercelulares se dan mediante los siguientes pasos: sntesis, liberacin de la molcula seal por la clula

productora, transporte de la molcula seal a la clula objetivo, deteccin de la seal por protena receptora especfica en la clula objetivo, cambio en el metabolismo, funcin o desarrollo de la clula inducidos por el complejo receptor-seal y por ltimo eliminacin de la seal. Las molculas seal de acuerdo a su naturaleza qumica son muy variables, pueden ser pptidos, polipptidos, glucopptidos, aminocidos, derivados de aminocidos, protenas o de estructura esteroidea, entre muchas otras, de acuerdo a esta naturaleza qumica y propiedades y caractersticas fsicoqumicas pueden o no atravesar la membrana celular, las molculas hidrosolubles por ejemplo no pueden atravesar la membrana por lo que las clulas deben expresar receptores en la superficie celular para poder recibir la seal de los cuales mencionaremos a profundidad los tipos y mecanismos de activacin e inactivacin; para las molculas liposolubles que pueden atravesar la membrana las clulas expresan receptores que se encuentran dentro de ella. CONTENIDO CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS DISTINTOS TIPOS DE RECEPTORES DE MEMBRANA MS IMPORTANTES Los receptores de la superficie celular o de membrana citoplasmtica se pueden clasificar en cuatro tipos bsicos: 1. Receptores acoplados a canales de iones 2. Receptores acoplados a Protenas G 3. Receptores acoplados a Enzimas 4. Receptores de Citoquinas 1. RECEPTORES ACOPLADOS A CANALES DE IONES - Respuesta: muy rpida (mili segundos) - Ligandos: molculas orgnicas pequeas. Los ms importantes son NEUROTRANSMISORES - Unin (afinidad): de baja afinidad, con una KD (concentracin a la cual se produce la mitad de la unin de receptores con sus ligandos) que est en el rango micro-milimolar. Si tiene baja afinidad significa que se necesitan concentraciones altas para alcanzar la respuesta Cuando el receptor se une con su ligando se produce un cambio de conformacin que se traduce en la apertura de un canal que permite la entrada de iones, lo que produce finalmente un cambio en el potencial de membrana

- Transmisin de la seal: mediante la regulacin de otros canales, es decir, modulan canales dependientes de voltaje (Ca2+). Abren otros canales por ese cambio en el potencial de membrana Tipos ms importantes de receptores acoplados a canales de iones. Se pueden dividir en 2 grupos:

- Acetilcolina - Glutamato - Serotonina - ATP (2) Aquellos que permiten el paso de ANIONES (seal. - GABA (cido Gamma-AminoButrico) - Glicina Ejemplo para explicar el funcionamiento del canal: Receptor Nicotnico de acetilcolina (se llama nicotnico porque tambin se le puede unir nicotina).

Son receptores formados por varias subunidades proteicas (este en concreto tiene 5) que se disponen de forma concntrica.

Cada una de las subunidades (protenas independiente) est formada a su vez por protenas que tienen varios dominios transmembrana (trozos de la protena que estn atravesando completamente la membrana). *Los cilindros representan alfa-hlices. Va haber uno de los dominios que siempre estar orientado hacia el interior y hacia el centro. En el caso de este receptor la subunidad II es la que est orientada hacia el interiorcentro y posee residuos de leucina (aa hidrfobo). La presencia de las leucinas en la alfa-hlice del dominio de ese receptor hace que el canal pueda estar cerrado para que no pasen los iones

Cuando el ligando se une al receptor (en este caso la acetilcolina) genera un pequeo cambio de conformacin que produce un mnimo cambio en las alfa-hlices, de manera que la leucina deja de estar orientada hacia el interior, disponindose ahora hacia la parte interna del propio canal (parte proteica del canal) y permitiendo que el canal est abierto. Los canales que permiten el paso de cationes/aniones suelen tener aminocidos cargados que evitan el paso de cationes/aniones que no debieran de pasar. Mutaciones puntuales en la estructura de la protena (por ejemplo cambios en las leucinas) producirn alteraciones tales como que el canal est permanentemente abierto. Como ya hemos dicho, las respuestas de este tipo de receptores acoplados a canales inicos son muy rpidas, de milisegundos, lo que significa que segn se abre el canal pasa el in y rpidamente se bloquea la respuesta

se para la respuesta/seal: I. Disociacin del neurotransmisor, de manera que el canal se vuelve a cerrar. II. Cierra del canal a pesar de estar unido todava el ligando y el ligando se liberar en un tercer paso. Suele ser la forma ms rpida. 2. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G Prcticamente todas las clulas del organismo tiene algn tipo de estos receptores y son diana de numerosos frmacos, como los antagonistas adrenrgicos (empleados para problemas cardacos). - Respuesta: algo ms lenta que en los receptores acoplados a canales - Ligandos: gran variedad (distintos tamaos) y ejercen funciones o procesos de sealizacin muy distintos - Accin: autocrina, paracrina, endocrina o sinptica (neurotransmisores) - Procesos: regulan los sentidos (olor, vista, sabor), estn implicados en la contraccin cardaca y en procesos metablicos (regulacin de la liplisis) - Unin (afinidad): media, con una KDque se encuentra en el rango nanomicromolar, es decir, con concentraciones mucho ms pequeas el receptor produce la respuesta.

La protena G es una protena integral transmembrana con varios dominios. Se encuentra en el interior y es inactiva cuando tiene unido GDP. Las protenas G tienen varias subunidades:

- SubU alfa: contiene el sitio de unin al nucletido de guanina (GDP/GTP) - SubU beta y gamma: participan en la activacin y regulacin de la protena G Cuando el ligando se une al receptor se produce un pequeo cambio de conformacin que se transmite a la parte interna del receptor, que tambin va a favorecer un cambio de conformacin en la protena G; entonces saldr el GDP y ya podr entrar el GTP en el sitio de unin que queda libre. Al unirse el GTP a la protena G sta queda activa, generndose un cambio de conformacin: se separa la subunidad alfa de las subunidades beta y gamma (liberacin de las subunidades reguladoras ). La subunidad alfa se va a desplazar y se va a unir a la molcula efectora de la sealizacin, que est cerca de la membrana, activndola. La molcula efectora puede ser, en el caso de las protenas G: - Un canal - Una enzima Una vez activado el efector la sealizacin ha de bloquearse. El GTP se hidroliza a GDP + Pi, quedando de nuevo el GDP en el sitio de unin de la protena G (estado inactivo). Esta reaccin es catalizada por una actividad GTPasa que contiene la propia protena G. La subunidad alfa ya puede volverse a unir con las subunidades reguladoras (beta y gamma) regresando a su conformacin inicial. Esto se denomina el CICLO DE LAS PROTENAS G y requiere un gasto de energa.

puedan reunificar la subunidad alfa con las subunidades reguladoras beta y gamma Hay determinadas toxinas, como la botulnica o la del clera, que lo que hacen es que inhiben la actividad GTPasa de las protenas G, impidiendo su reunificacin con las subunidades reguladoras ( y ), quedando la va de sealizacin permanentemente activada. Como algunas de estas protenas G estn implicadas en la regulacin de la contraccin muscular del corazn, producen alteraciones en los ritmos cardacos pudiendo llegar a provocar un paro cardaco, ya que dejan el sistema permanentemente activado. En el clera la gastroenteritis que se produce se debe a la hiperactividad de uno de los canales inicos que hace que se eliminen grandes cantidades de agua por el intersticio.

Tienen como efector a la adenilato ciclasa (AC) a la cual estimulan y por tanto aumentan el AMPC. Ejemplos de hormonas que actan por esta va son: glucagn, aminas--adrenrgicas (adrenalina)

Tambin actan sobre la adenilato ciclasa pero disminuyendo disminuyen los niveles intracelulares de AMPC. Los ligandos de estas protenas G son: acetilcolina, neurotransmisores

su actividad y por tanto

La sealizacin se lleva a cabo mediante la fosfolipasa C (actan sobre la PLC), la cual produce un aumento intracelular de los segundos mensajeros como el inositol trifosfato o el calcio. 4. Gt: activan a la fosfodiesterasa de GMPC Se activan por la accin de la luz sobre la protena G y actan activando la fosfodiesterasa de GMPC. Estas protenas participan en el proceso de la visin. 5. G1,3: abren canales catinicos (Na+y H+) Son las menos abundantes y su funcin es abrir canales catinicos, es decir, que permitan el intercambio de cationes (Na+ y H+)

Las vas ms importan activando/inhibiendo a la adenilato ciclasa respectivamente. Cuando el ligando se une al receptor que tenga estas protenas G, stas se activan y se unen a la adenilato ciclasa alterando su actividad. ADENILATO CICLASA - AMPC Como ya hemos dicho, las vas ms importantes de sealizacin a travs de los receptores acoplados a protenas G son las que actan sobre la adenilato ciclasa, y stas son las protenas G que tienen las subunidades s y i. Cuando el ligando se acopla a una protena G s sale GDP, entra GTP y la protena que activa se une a la adenilato ciclasa, enzima que cuando est activa cataliza la formacin de AMPCa partir de ATP. PROTENA KINASA A (PKA) El AMPC se va a unir a la PKA, que es una quinasa muy importante en la regulacin del metabolismo. La PKA es un tetrmero con 4 subunidades: 2 Reguladoras y 2 Catalticas (con la actividad enzimtica). El AMPC se une a las subunidades reguladoras y al hacerlo se produce la separacin de las subunidades reguladoras de las subunidades catalticas. Las subunidades catalticas libres (2C) activan la funcin de la PKA (actividad: unin de AMPC y separacin de las subunidades). La PKA tiene numerosas dianas a las que va a fosforilar. Un grupo importante de estas dianas son enzimas que cuando se fosforilan se activan, por ejemplo la lipasa sensible a hormonas (cuando se fosforila se activa y cataliza la sntesis de TAG). Adems, cuando est activada es capaz de traslocar al ncleo y en el ncleo va a fosforilar factores de transcripcin.

Uno de los factores de transcripcin que se regula por la accin de la PKA es CREB: factor de transcripcin de respuesta a AMPC . Cuando se fosforila por la PKA se dimeriza y en la forma dimrica se une al DNA y modula la transcripcin de distintos genes. Es decir, se une a ciertas secuencias de DNA o elementos de respuesta a AMPC mediante los cuales incrementa o reduce la transcripcin regulada por estos genes. 3. RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS Hay un gran nmero de receptores que son enzimas, es decir, el propio receptocuando se activa presenta actividad cataltica. Los grupos ms importantes son los que presentan las siguientes actividades: Actividad QUINASA*: mayoritariamente *tirosina*; tambin serina/treonina Actividad FOSFATASA Actividad PROTEASA Actividad FOSFODIESTERASA DE NUCLETIDOS (como guanilato) Los ms importantes y mayoritarios son: I. Receptores con actividad tirosina-quinasa II. Receptores con actividad guanilato-ciclasa

- Efectos: mucho ms lentos, largos. El tiempo de duracin depende mucho del receptor y puede oscilar entre minutos y horas. Por ejemplo: si se activa la enzima tardar minutos; en cambio, si se activa la transcripcin tardar horas- Procesos que regulan: estn implicados en la activacin/inhibicin de la expresin gnica, en la divisin celular, en la diferenciacin celular y tambin en los procesos de apoptosis. Algunos tienen efectos muy importantes en la regulacin del metabolismo, como el RECEPTOR DE INSULINA, que pertenece a este grupo. - Ligandos: protenas - Unin (afinidad): alta, con una KDque suele oscilar en el rango picomolar (es decir, con concentraciones de 10-12 ya se estn produciendo efectos).

I. RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA-QUINASA (RTK)

Es uno de los ms importantes. Este tipo de receptores los presentan los factores de crecimiento (molculas que inducen la divisin celular) as como el receptor de insulina. Los receptores suelen ser monmeros que atraviesan la membrana en la porcin extracelular donde tienen la zona de unin al ligando; la porcin intracelular es la que posee la actividad cataltica tirosina-quinasa. El receptor de insulina es una excepcin porque ya se encuentra en las clulas en forma de dmero y el mero hecho de que se una la insulina (ligando) activa al receptor y hace que se fosforile. Para que el receptor se active es necesario que se unan dos molculas del ligando y estas subunidades se aproximen (cross linking"). - Autofosforilacin del receptor: activacin Una vez que se ha producido la aproximacin de dos receptores la actividad quinasa ya es activa y la primera diana va a ser el propio receptor, es decir, va a ser fosforilado en tirosina. II. RECEPTORES CON ACTIVIDAD GUANILATO CICLASA: GMPC

Este tipo de receptores atraviesa la membrana y tambin consta de 2 dominios:

El receptor se tiene que unir al ligando para que se produzca un acercamiento entre dos receptores, se dimericen y as se active la enzima. La enzima GUANILATO-CICLASA cataliza la transformacin de GTP a GMPC, el cual es un segundo mensajero que a su vez (de forma parecida al AMPC) activa a una quinasa, la PKG. Al igual que ocurra con el AMPC, tambin hay una enzima, la fosfodiesterasa, que elimina el GMPC transformndolo en 5-GMP, con lo que la va se parar. *La viagra inhibe la fosfodiesterasa, por lo que aumenta el GMPCpudiendo llegar a producirse un paro cardaco por la activacin permanente de la va. En resumen: I. Activacin: acercamiento y dimerizacin de los receptores II. Guanilato-ciclasa: GTP a GMPC III. GMPC: activacin de la PKG IV. PKG: actuacin sobre distintas dianas (canales, enzimas, algn factor de transcripcin) V. Fosfodiesterasa (eliminacin del GMPC): GMPC a 5-GMP FACTOR NATRIURTICO ATRIAL (ANF): vasodilatador secretado en respuesta a un aumento de TA

Un ejemplo de estos receptores acoplados a la guanilato-ciclasa es el FACTOR NATRIURTICO ATRIAL, que es una protena que producen los cardiomiocitos (miocitos del msculo cardaco) en respuesta a un aumento de la tensin arterial. Lo que ocurre es que aumenta el GMPC, que a travs de su sealizacin por PKG, en el caso del msculo liso de los vasos donde hay estos receptores, produce la vasodilatacin. Adems acta con el fin de reducir el agua y el sodio del sistema circulatorio para reducir as la presin arterial, por lo que en las nefronas se une a canales de sodio regulando la eliminacin de Na+a nivel renal. latacin (disminucin de la TA) o Tbulos + Una vez que se ha regulado la TA la fosfodiesterasa ha de eliminar el FNA.

4. RECEPTORES DE CITOQUINAS *Citocinas o citoquinas: protenas que regulan la funcin de las clulas que las producen u otros tipos celulares. Los receptores de citocinas tienen vas de sealizacin menos conocidas porque stas se conocen desde hace poco tiempo. Las citocinas son pptidos pequeos que pueden ser producidos por cualquier tipo celular, y dentro de todos esos grupos celulares, las que las producen en mayores cantidades son las clulas sanguneas. Dentro del grupo encontramos: de las citosinas

- Interleuquinas (IL): regulan los procesos de diferenciacin de los leucocitos - Interferones - Factor de necrosis tumoral (TNF) - Leptina VA JAK/STAT En general sus receptores presentan una va de sealizacin que se denomina VA JAK/STAT. Los receptores no son enzimas pero tras la unin de su ligando (citocina) van a activar a una enzima quinasa, la JAK (Janus Kinase). La JAK se autofosforila y fosforila al receptor, es decir, el receptor se fosforila por accin de la JAK. El hecho de fosforilar al receptor permite que aparezcan en l dominios de reconocimiento de fosfotirosinas y en uno de esos dominios se va a unir otra protena, la STAT (Seal Activadora y Transductora de la Transcripcin), que es un factor de transcripcin. En resumen: I. Fosforilacin II. Separacin del receptor III. Dimerizacin. Para ello tiene que estar fosforilado. El dmero transloca al ncleo y all se abre a regiones especficas del DNA modulando la transcripcin.