Universidad Autnoma Metropolitana-Xochimilco Ciencias Biolgicas y de la Salud Departamento de Sistemas Biolgicos

Carrera: Qumico Farmacutico Bilogo

Mdulo V: Obtencin de materias primas para la produccin de medicamentos Practica No. 1 Sntesis del 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol

Equipo No. 1 Garca Bautista Natalia Garca Luis Claudia Hernndez Altamirano Gerardo Pea Rodrguez Zuri Sara 2112032856 2112031644 2113059557 2112032730

Profesor: M. en C. Israel Velzquez Martnez

Fecha de entrega: 22/02/2013

Practica No.1 Sntesis de ndoles de Fischer: obtencin de 1,2,3,4 tetrahidrocarbazol OBJETIVO Preparar por medio de la sntesis de ndoles de Fischer el 1, 2, 3, 4tetrahidrocarbazol INTRODUCCIN El carbazol es un heterociclo aromatico que consiste en la unin de un indol fusionado a un benceno por la cara b. Es el compuesto ms importante de la serie del sistema de triciclos condensados y se puede separar del antraceno bruto de alquitrn de hulla a travs de su sal potsica, tambin se presenta como alcaloide de plantas. Se utiliza industrialmente en la preparacin de colorantes azules de azufre, como el azul hidron R.1, algunos derivados del carbazol se emplean como colorantes, y el N-vinilcarbazol se fabrica como monmero para plsticos. Se dispone de varias sntesis generales del anillo, entre ellas la sntesis de ndoles de Fisher aplicada a derivados de ciclohexanonas que conducen a la formacin de tetrahidrocarbazol, lo que se aromatizan con facilidad por calentamiento con azufre o paladio. Debido a que ya no contiene centros de carbono reactivos como el pirrol y el indol, gran parte de los productos de la qumica del carbazol es diferente de la el resto de los heterocclicos; es estable ante cidos y bases pero insoluble en cidos minerales diluidos y se oxida con facilidad para dar un radical. La sustitucin electrofilia ocurre principalmente en la posicin 3 respecto al tomo de hidrgeno., forma sales de potasio, magnesio, y litio igual que el pirrol e indol y se puede alquilar o acilar en el nitrgeno en presencia de bases Antecedentes Cuando Kennavag, calentando isopreno a temperatura elevada y en presencia de hidrgeno, logr tener una mezcla alquitranada de alto poder cancergeno, uno de sus colaboradores observ que los alquitranes cancergenos presentaban un particular aspecto de absorcin (espectro de fluorescencia de los U.V.), se crey haber dado un paso gigante. Despus se vi que dicho espectro no era caracterstico. En cambio qued firme el hecho de que los hidrocarburos cancergenos eran solubles en las grasas e insolubles en agua. Como es natural se entendi que tales caractersticas fsicas eran apropiadas para penetrar en las clulas y cancerizarlas. Pero no presentaban caracterizacin

espectral. Tal como la haba supuesto Meineord. Son ya clsicos los trabajos de Maisin, Desmet y Jacqmin, al conseguir la aparicin de un tumor con un producto puro: El carbazol, en disolucin bencnica, no obstante el escaso o nulo poder cancergeno de dicho cuerpo, por lo que se admiti la posibilidad de haber empleado un carbazol con impurezas o haber utilizado como animales de experimentacin ratones muy respectivos (Maisin). Tambin Maisin y Picard obtuvieron en 1927, los primeros cnceres experimentales de vejiga mediante la introduccin en ella de pldoras de alquitrn.2 En las primeras dcadas del siglo XX se prepararon centenares de derivados referibles a estructura de fenantreno, carbazol, dibenzofurano, etc. Carentes de actividad analgsica.3 Sin embargo el carbazol se emplea industrialmente para la fabricacin de colorantes. El aceite de antreceno (p. eb. 270-340, 18-25 % del alquitrn bruto). Es ya de naturaleza muy compleja. Sin embargo es posible separar del mismo sin dificultad los hidrocarburos tricclicos, antraceno, fenantreno y fluoreno, contenidos en cantidades relativamente grandes (que forman en conjunto aproximadamente 20 %), por lo cual su obtencin tcnica por ste procedimiento resulta remuneradora. Tambin puede separarse con relativa facilidad la acridina bsica y el carbazol dbilmente cido, de forma anloga a como se separan la quinolena y el indol por tratamiento con cido sulfrico y destilacin sobre hidrxido sdico, respectivamente.4 Los derivados 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol sustituidos y composiciones farmacuticas son tiles para inhibir la liberacin de cidos grasos mediada por fosfolipasa humana a2 secretora no pancretica en condiciones tales como shock sptico, pancreatitis y osteoartritis.5 Se sabe que ciertos cidos 9-bencil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-actico o sus esteres son intermedios qumicos en la preparacin de carbazoles conocidos como agentes anti-inflamatorios, analgsicos antireumticos, sin embargo, no se ha demostrado que ninguno de estos compuestos sean antagonistas de las prostaglandinas del tromboxano o inhibidores de la biosntesis de leucotrienos. 6

REACCIN
NH2 NH O

+
N H

Fenilhidrazina MECANISMO DE REACCIN

H H N HN O H
+

Ciclohexanona

1,2,3,4- Tetrahidrocarbazol

HN

H + N H

H OH NH O H
+

+
H N HN
+

+H
H

HN

H2O

H O H

N HN
HN

H N

H H

H N NH
+

H NH2 NH
+

+
H

+H

N H

NH2 H
+

N H

MATERIAL Y EQUIPO 1 Esptula 2 Matraz Erlenmeyer de 50mL 1 Matraz de fondo redondo de 25mL 1 Barra magntica 1 Vidrio de reloj 1 Matraz Kitasato con manguera 2 Pipetas de 1 mL 2 Pinzas de 3 dedos c/nuez REACTIVOS Ciclohexanona Fenilhidrazina cido actico glacial (CH3COOH) Agua PROCEDIMIENTO En un matraz de bola de 25mL se coloc 1mL de ciclohexanona, 5mL de CH3COOH glacial y 1mL de fenilhidrazina, junto con una barra magntica, se adapt un refrigerante de agua en posicin de reflujo y se calent la mezcla de reaccin sobre una parrilla, por un tiempo aproximado de 20 minutos. Se dej enfriar la reaccin a temperatura ambiente, posteriormente se separ el slido formado por filtracin al vaco; se lav con 3 porciones de agua fra (2.5 mL cada una) y se dej secar. Una vez terminado esto se determin el punto de fusin del slido obtenido. OBSERVACIONES Despus de 30 minutos iniciado el reflujo, el compuesto tom una tonalidad caf, por lo que se tomo una muestra para realizar la cromatografa en placa fina, realizando 3 puntos de aplicacin (ciclohexanona, fenilhidrazina, y la reaccin) en una cmara de elucin con una mezcla de disolventes de 3 mL de acetato de etilo y 1 mL de hexano. Acetato de etilo Metanol Hexano Gel de slica 1 Probeta de 25 mL 1 Refrigerante con mangueras 1 Recipiente de peltre 1 Parrilla con agitacin 1 Embudo Bchner con alargadera 2 Vasos de precipitados de 100 mL 1 Pipeta de 5 mL

Debido a que la placa revel que la fenilhidrazina y la reaccin tenan un Rf cercano a 1 se procedi a realizar otra mezcla de disolventes con la finalidad de bajar la polaridad. La nueva mezcla fue de 2 mL de hexano y 1 mL de acetato de etilo, obteniendo un Rf igual a 0.33 para fenilhidrazina y 0.59 para el compuesto de la reaccin. Una vez finalizado el tiempo de reflujo se observ que el compuesto presentaba una tonalidad caf oscura, por lo que se procedi a agregar 0.29g de carbn activado; los gramos de carbn activado fueron calculados a partir del rendimiento terico calculando el 10% del mismo. Hecho esto se coloc 30 minutos ms a calentamiento con agitacin, despus de filtr al vacio con una cama de celite y se lav con agua caliente. El filtrado se enfri colocndolo en una base de hielo y se volvi a filtrar para la obtencin del producto en bruto, stos fueron unos cristales color hueso. Procedimos a realizar recristalizacin con metanol, disolviendo los cristales en la mnima cantidad de disolvente caliente. Despus de dej enfriar a temperatura ambiente y se le agreg agua fra para recuperar los cristales (Insolubles en agua). Esto se volvi a filtrar en un matraz kitasato y vaco, los cristales se lavaron con agua fra. Cabe destacar que el tiempo de reflujo que tuvo la reaccin, fue mucho mayor al estipulado en la prctica. RESULTADOS Y DISCUSIN
NH2 NH O

+
N H

Fenilhidrazina PM Rxn Meq mmol D V

Ciclohexanona

1,2,3,4 - Tetrahidrocarbazol CICLOHEXANONA 171.24g 1g 1eq 10.1895 0.947g/mL 1.055mL

FENILHIDRAZINA 108.14g 1.156g 1.05eq 10.699 1.099g/mL 1.051mL

Rendimiento terico Carbazol 10.1895mmol 1mol 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol ---------171.24g 0.0101895mol ----------------------------------X X= 1.74g 1, 2, 3, 4-tedrahidrocarbazol La primera mezcla de disolventes para realizar la cromatografa en capa fina fue 3 mL de acetato de etilo y 1 mL de hexano donde se obtuvieron RF con valores cercanos a 1. Se procedi a realizar otra mezcla de disolventes bajando la polaridad de la misma, se agregaron 2 mL de hexano y 1 mL de acetato de etilo. En ambas cromatografas se tomaron 3 puntos de referencia, los dos reactivos y la reaccin. Clculos de la primera cromatografa.

Clculos de la segunda cromatografa.

= Ciclohexanona. = Fenilhidrazina = Reaccin. Determinando los de la segunda cromatoplaca podemos decir que la reaccin culmin ya que estos se encuentran bien diferenciados, por lo que ya no hay materia prima en la reaccin

Rendimientos Relacin 1:1 1 mol Carbazol171.24g 0.0101895 mol Ciclohexanona (reactivo limitante) 0.0101895 mol Carbazol 0.0101895 mol Carbazol X= 1.74g 1.74g 0.26g 100% 15% (Rendimiento prctico)

La causa a la que le atribuimos el bajo rendimiento, fue que nuestro compuesto estaba protonado debido a que la reaccin se realizo en catlisis acida, por lo que tuvimos que neutralizar las aguas madres observando enseguida un precipitado que se filtro al vacio. El peso final de carbazol obtenido fue de 0.26g. CONCLUSIN Basndonos en el punto de fusin reportado en la literatura (114116 C) y comparndolo con el punto de fusin del compuesto obtenido (109111 C), podemos decir que logramos obtener 1,2,3,4- tetrahidrocarbazol por medio de la sntesis de Fischer. DISPOSICIN DE RESIDUOS El carbn activado que utilizamos para decolorar nuestro producto, fue empaquetado y etiquetado junto con la cama de celite en una bolsa de plstico. Esta se dej a disposicin del laboratorista para su correcta eliminacin. Las aguas madre que obtuvimos tuvieron que ser neutralizadas con KOH, debido a que la reaccin tuvo catlisis cida por medio del cido actico. Una vez neutralizadas pudieron ser desechadas directamente en el drenaje. CUESTIONARIO 1.- De qu manera interviene el cido actico en esta reaccin? R= El cido actico acta como disolvente en esta reaccin, sin embargo es de suma importancia en la misma, debido a que la reaccin procede con catlisis cida.

2. Si en lugar de utilizar cido actico, utiliza otro disolvente como piridina, o trietilamina, procede la reaccin? Explique su respuesta. No, porque las condiciones deben ser cidas para que el carbonilo de la ciclohexanona se protone y se genere un centro electrfilo aun mayor. Otra razn es que los hidrgenos alfa al carbonilo en la ciclohexanona son cidos por lo que las bases podran abstraerlos y comenzar una SNA ya que la hidracina funcionaria como un buen grupo saliente porque son bases dbiles. 3. Qu precauciones tom para el manejo de la fenilhidrazina? Para su manejo utilizamos guantes, cubre bocas y lentes de proteccin. Ocupamos la campana de extraccin para verter la sustancia en el matraz y colocamos un tapn de algodn en el refrigerante para evitar que se escaparan gases txicos. 4. S slo tuviera clorhidrato de fenilhidrazina y no fenilhidrazina. Podra utilizarloen sta sntesis? s Requerira algn procedimiento adicional? S, porque el clorhidrato de fenilhidrazina es una sal as que habra que liberarla adicionando una base junto con el compuesto carbonlico. Al igual que el amoniaco, estos derivados son bsicos, y por tanto reaccionan con cidos para formar sales: clorhidrato de hidroxilamina, HONH El aire oxida con ms facilidad estas sales que a las bases libres, por lo que estos reactivos se conservan y manejan mejor. Cuando se necesitan, los reactivos bsicos se liberan de sus sales por adicin de una base en presencia del compuesto carbonlico, por lo general acetato de sodio.7

5.- Si en sta sntesis hubiera utilizado ciclopentanona en lugar de ciclohexanona, Cul el compuesto hubiera obtenido? Escriba su estructura y nombre IUPAC
H N

1,2,3,3a,4,8b-hexahydrociclopenta[b]indol 6.Cules seran las ventajas y desventajas del mtodo que utiliz para la sntesis del carbazol?

Ventajas. No es necesario aislar la fenilhidrazina, las cetonas asimtricas producen dos productos isomericos, se puede utilizar cidos fuertes o dbiles los cuales producen ismeros. Desventajas. No es apta para indoles N-sustituidos, debido a la sensibilidad los aldehdos se utilizan en sus formas protegidas, el proceso electrocclico se ve desfavorecido con desactivacin del grupo. 7.- Qu cuidados deben tenerse para el manejo de este producto considerando sus propiedades? La fenilhidrazina es un compuesto que al ponerse en contacto con la piel puede absorberse provocando as, piel seca, irritacin o enrojecimiento, por otra parte si se inhala puede provocar irritacin, tos, dificultad respiratoria e incluso causar efectos en la sangre, dando lugar a hemolisis (desintegracin de los eritrocitos), por otra parte si se ingiere por accidente puede causar nuseas, vmito y dolor abdominal; como se puede notar la fenilhidrazina es un compuesto con una toxicidad muy alta, por lo cual se procedi a tener las medidas adecuadas al trabajar con ella, algunos de los cuidados que se tuvo fue el de trabajar en la campana dicho reactivo, utilizar guantes, cubre bocas y lentes de seguridad. 8. Mencione por espectroscopia de infrarrojo, Cmo podra corroborar que obtuvo el producto esperado? Qu seales habra caractersticas? Justifique su respuesta haciendo referencia a lo que observara tambin en los espectros de IR de sus materias primas. (Qu seales desaparecen o aparecen en su compuesto?)

Para dobles ligaduras de C-C se esperaran seales entre 1450-1600 .Anillo aromtico: se esperian seales entre 3150-3050 con sobretonos en 16002000 y para indica que indicar que es un benceno monosustituido se veran seales en 770-730 o 710-690. Amina aromtica sustituida (AR-NH-R): se esperaran seales en 3450

Amina primaria: se esperaran seales en 3400, con seales de confirmacin en 650-900

Se esperaran seales de metileno en 2925 y confirmacin en 1470. Para la cetona habra una seal 1715-1680 y bandas de baja intensidad entre 100 y 1300.

Se esperan seales del benceno entre 3150-3050 con sobretonos en 1600-2000 y para indica que indicar que es un benceno disustiutido en orto se veran seales 770-735.Para la amina aromtica se observaran seales en 3450. Para los metilenos se observaran seales en 2925 y confirmacin en 1470. Y para el doble enlace C-C en 1450-1600.

La seal que desaparecera sera la de la cetona, seal 1715-1680 y bandas de baja intensidad entre 100 y 1300. Y la amina primaria en 3400, con seales de confirmacin en 650-900 9. Si se utiliza 2,5-dietilfenilhidrazina en lugar de fenilhidrazina. Proceder la reaccin? Procedera pero no completamente porque en el mecanismo de la ciclacin es necesario la prdida de un protn en posicin 2 de la fenilhidrazina para recuperar la aromaticidad del anillo y activar el ataque de la amina a la amina del ciclohexano. Cul sera el nombre IUPAC y la estructura del producto esperado? N

HN CH3 H3C

1 ciclohexilideno-2-(2,5-dimetilfenil)hidrazina

10. Consulte los espectro de 1H-RMN y 13C-RMN del compuesto obtenido (en la base de datos (SDBS: Spectral Data Base forOrganicCompounds) y asigne todas las seales, reportando:desplazamiento qumico, multiplicidad de las seales, integrales, constantes deacoplamiento, etc. ESPECTRO DE C-13

ppmInt. 135.60 547 1* 134.12 512 2* 127.76 552 3 120.86 836 4# 119.01 891 5# 117.68 871 6# 110.43 806 7 109.93 498 8 23.27 910 9 *1 23.17 1000 10 *1 23.08 841 11 *1 20.89 721 12 ESPECTRO DE HIDRGENO

Assign.

Assign. Shift(ppm) A 7.57 B 7.453 C 7.239 D 7.11 E 7.06 F 2.70 G 1.88 11. En caso de haber decolorado el producto con carbn activado. Qu es el carbn activado? Y Cmo lo elimina de su producto?

R= El carbn activado es un adsorbente que debido a su gran cantidad de microporos usamos para decolorar nuestro producto. Los microporos atrapan metales y dems impurezas presentes en nuestros cristales. La forma de removerlo es por medio de un filtrado por una cama de celite; esto lo hicimos con la ayuda de un matraz kitasato y vaco. 12. Cul es el procedimiento adecuado para el manejo de todos los slidos que gener, disolventes y las aguas madres de la reaccin? R= Los residuos slidos deben ser empacados y etiquetados, especificando los componentes que contienen y la naturaleza de los mismos (residuos txicos, cancergenos, biolgicos, etc.) Debido a que se trabaj con un disolvente cido, las aguas madres deben ser neutralizadas antes de poder desecharlas. Es de destacar que no hubo formacin de sales metlicas en la reaccin. 13. Cul es el nombre del mtodo sinttico que utiliz para la sntesis del indol?(Que en su caso fue un carbazol).Sntesis de Fischer 14. Consulte dos ejemplos de carbazoles (frmacos y/o productos naturales) y mencione sus aplicaciones. - carbazolil-(4)-oxipropanolamina: antagonistas selectivos del receptor adrenrgico 3 tiles en el tratamiento de la diabetes de Tipo II y de la obesidad.8 -1, 2, 3,4-tetrahidro-9H-carbazoles 6-sustituidos: agonistas de 5-HT1F que inhiben la extravasacin de pptidos debida la estimulacin de los ganglios del trigmino y, por tanto, tiles para el tratamiento de la migraa y trastornos asociados. 9 15.- Si en lugar de utilizar fenilhidrazina, utiliza ciclobexilhidrazina. Procede lareaccin? Qu producto obtendra? Justifique su respuesta. La reaccin no procede a la formacin de un heterociclo. Obtendremos 1-(2-ciclohexilhidrazinil)ciclohexanol El producto obtenido no ser el carbazol debido a que la ciclohexilhidrazina no es un compuesto aromtico, por lo tanto no habr formacin de carbocatin por resonancia lo cual es necesario para la formacin del ciclo BIBLIOGRAFA 1.-Escalona Hctor, 1995, iberoamericana, Mxico, Qumica heterocclica, Ed. Eddison-wesley

2. Instituto de Espaa discurso ledo en la solemne sesin inaugural celebrada el da 9 de Enero de 1952 en la Real Academia Medicina, Imprenta de Jos Luis Cosano, Madrid, pg. 56-57 3. Ravia Rubira Enrique, 2008, Medicamentos. Un viaje a lo largo de la evolucin histrica del descubrimiento de frmacos, Ed. Universidad de Santiago de Compostela, nica edicin, Chile, pg. 182 4. F. Klages, 1968, tratado de Qumica Orgnica tomo III campos especiales, Ed. Revert, primera edicin, Espaa, pg. 10 5. S. E. Draheim Derivados 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol sustituidos y composiciones farmacuticas Chile. Patente 60029849, Octubre 30 1996 6. Guindon, Yvan; Yoakim, Christia Acidos 1-alcanoicos tetrahidrocarbazol. Europa, Patente 0 234 708, sentiembre 02,1987 7. http://es.scribd.com/doc/37316963/ALDEHIDOS [F. consulta 20130220] 8. http://www.espatentes.com/pdf/2171839_t3.pdf [F. consulta 20130220] 9. http://www.espatentes.com/pdf/2151993_t3.pdf [F. consulta 20130220]