Ministrio da Sade Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos Departamento de Gesto e Incorporao de Tecnologias em Sade

CanaquinumabeSndromes Peridicas Associadas Criopirina(CAPS)

Junho de 2013

Relatrio de Recomendao da Comisso Nacional de Incorporao de Tecnologias no SUS CONITEC 76

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CONITEC
2013 Ministrio da Sade. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que no seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra da CONITEC.

Informaes: MINISTRIO DA SADE Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos Esplanada dos Ministrios, Bloco G, Edifcio Sede, 9 andar, sala 933. CEP: 70058-900, Braslia DF E-mail: conitec@saude.gov.br Home Page: www.saude.gov.br/sctie -> Novas Tecnologias

CONTEXTO

Em 28 de abril de 2011, foi publicada a Lei n 12.401 que dispe sobre a assistncia teraputica e a incorporao de tecnologias em sade no mbito do SUS. Esta lei um marco para o SUS, pois define os critrios e prazos para a incorporao de tecnologias no sistema pblico de sade. Define, ainda, que o Ministrio da Sade, assessorado pela Comisso Nacional de Incorporao de Tecnologias CONITEC, tem como atribuies a incorporao, excluso ou alterao de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituio ou alterao de protocolo clnico ou de diretriz teraputica. Tendo em vista maior agilidade, transparncia e eficincia na anlise dos processos de incorporao de tecnologias, a nova legislao fixa o prazo de 180 dias (prorrogveis por mais 90 dias) para a tomada de deciso, bem como inclui a anlise baseada em evidncias, levando em considerao aspectos como eficcia, acurcia, efetividade e segurana da tecnologia, alm da avaliao econmica comparativa dos benefcios e dos custos em relao s tecnologias j existentes. A nova lei estabelece a exigncia do registro prvio do produto na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) para que este possa ser avaliado para a incorporao no SUS. Para regulamentar a composio, as competncias e o funcionamento da CONITEC foi publicado o Decreto n 7.646 de 21 de dezembro de 2011. A estrutura de funcionamento da CONITEC composta por dois fruns: Plenrio e Secretaria-Executiva. O Plenrio o frum responsvel pela emisso de recomendaes para assessorar o Ministrio da Sade na incorporao, excluso ou alterao das tecnologias, no mbito do SUS, na constituio ou alterao de protocolos clnicos e diretrizes teraputicas e na atualizao da Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), instituda pelo Decreto n 7.508, de 28 de junho de 2011. composto por treze membros, um representante de cada Secretaria do Ministrio da Sade sendo o indicado pela Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos (SCTIE) o presidente do Plenrio e um representante de cada uma das seguintes instituies: ANVISA, Agncia Nacional de Sade Suplementar - ANS, Conselho Nacional de Sade - CNS, Conselho Nacional de Secretrios de Sade - CONASS, Conselho Nacional de Secretarias Municipais de Sade - CONASEMS e Conselho Federal de Medicina - CFM.

Cabem Secretaria-Executiva exercida pelo Departamento de Gesto e Incorporao de Tecnologias em Sade (DGITS/SCTIE) a gesto e a coordenao das atividades da CONITEC, bem como a emisso deste relatrio final sobre a tecnologia, que leva em considerao as evidncias cientficas, a avaliao econmica e o impacto da incorporao da tecnologia no SUS. Todas as recomendaes emitidas pelo Plenrio so submetidas consulta pblica (CP) pelo prazo de 20 dias, exceto em casos de urgncia da matria, quando a CP ter prazo de 10 dias. As contribuies e sugestes da consulta pblica so organizadas e inseridas ao relatrio final da CONITEC, que, posteriormente, encaminhado para o Secretrio de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos para a tomada de deciso. O Secretrio da SCTIE pode, ainda, solicitar a realizao de audincia pblica antes da sua deciso. Para a garantia da disponibilizao das tecnologias incorporadas no SUS, o decreto estipula um prazo de 180 dias para a efetivao de sua oferta populao brasileira.

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SUMRIO

1. 2. 2.1. 2.2. 3. 4. 4.1 4.2 4.3 5. 6. 7. 8.

RESUMO EXECUTIVO ................................................................................................2 A DOENA ................................................................................................................4 ASPECTOS CLNICOS E EPIDEMIOLGICOS DA DOENA ..............................................4 TRATAMENTO RECOMENDADO ................................................................................6 A TECNOLOGIA .........................................................................................................7 ANLISE DA EVIDNCIA APRESENTADA PELO DEMANDANTE .....................................9 EVIDNCIA CLNICA ................................................................................................. 10 ANLISE DE CUSTO-EFETIVIDADE ............................................................................ 14 ANLISE DE IMPACTO ORAMENTRIO .................................................................. 21 RECOMENDAO DE INCORPORAO EM OUTROS PASES ..................................... 22 CONSIDERAES FINAIS ......................................................................................... 23 RECOMENDAO DA CONITEC.............................................24 REFERNCIAS..... ..................................................................................................... 25

1. RESUMO EXECUTIVO

Tecnologia: CANAQUINUMABE (ILARIS) Indicao: SNDROMES PERIDICAS ASSOCIADAS CRIOPIRINA (CAPS) Demandante: NOVARTIS BIOCINCIAS S.A Contexto: A sndrome peridica associada criopirina (CAPS) compreende um conjunto de doenas, ditas autoinflamatrias, causadas por mutaes no gene cold induced autoinflammatory syndrome 1 (CIAS1), que codifica a protena criopirina (NALP3 ou PYPAF1). Essa mutao provoca uma superexpresso de IL-1, o que provoca episdios recorrentes de inflamao sistmica nos pacientes afetados. Trata-se de uma doena rara, com menos de 30 casos identificados no Brasil. O tratamento oferecido atualmente no SUS baseia-se em medicamentos no especficos para a doena, com vistas a suprimir os componentes inflamatrios da CAPS, a fim de controlar os episdios autoinflamatrios agudos e aliviar os sintomas, diminuindo a durao e frequncia de eventos e evitando complicaes graves em longo prazo. So eles: antiinflamatrios no-esteroidais, bloqueadores de fator de necrose tumoral, glicocorticoides, anti-histamnicos e imunossupressores. Pergunta: A pergunta formulada pelo demandante envolve o uso de canaquinumabe para tratamento de pacientes peditricos e adultos com CAPS, em busca de desfechos de eficcia e segurana (sem restrio), alm dos aspectos econmicos associados introduo desta terapia. Restringiu-se a busca na literatura por metanlises, revises sistemticas, ensaios clnicos, estudos observacionais e avaliaes econmicas. Evidncias cientficas: Pesquisa nas bases de dados Cochrane, Medline, Lilacs e Embase, alm de buscas em stios eletrnicos de agncias de ATS e suas bases de dados foram realizadas. Aps anlise de qualidade, 5 artigos foram includos. Tratam-se de estudos fase II e fase III com durao mdia de 24 semanas e um deles com 2 anos de seguimento, todos comparando o canaquinumabe a placebo ou a nenhum tratamento, alm de um estudo que avaliou a qualidade de vida relacionada sade da populao acompanhada em um dos estudos avaliados. Os desfechos mensurados na maioria dos estudos foram: melhora global de sintomas percebida por mdico e paciente, remisso de sintomas e tempo de ausncia das manifestaes. Pode-se citar como principais limitaes dos estudos a falta de um grupo comparador, o nmero amostral pequeno de pacientes e a curta durao da fase duplo-cego nos estudos, impossibilitando a avaliao em mdio e longo prazo de desfechos definitivos da

doena, alm de resultados relacionados preveno de complicaes da doena em longo prazo. Avaliao econmica: Um modelo de Markov foi demonstrado, compreendendo quatro estados de sade na progresso da doena dos pacientes com CAPS: CAPS, CAPS com amiloidose (AA), CAPS com insuficincia renal em fase terminal e morte, em pacientes adultos e peditricos com CAPS a partir do incio do tratamento at a morte, ou 100 anos. Foram considerados dois horizontes de tempo de tratamento, nos quais os pacientes iniciavam o tratamento com 4 ou 38 anos de idade. Atravs dos modelos matemticos apresentados, o demandante afirma que o tratamento iniciado aos 4 e aos 38 anos de idade traz um benefcio clnico de 13,7 e 10,3 anos de vida ganho, respectivamente, em relao ao no-tratamento. A razo de custo efetividade incremental para ambos os casos foi de, respectivamente, R$ 730.860,06 e R$ 455.678,83 por ano de vida ganho, considerando os custos com o tratamento total em relao ao grupo comparador (neste caso, medicamentos no-especficos disponveis no SUS). Avaliao de Impacto Oramentrio: A previso de impacto oramentrio levou em considerao o quantitativo de pacientes que se conhecem diagnosticados no pas, tratados e no tratados com canaquinumabe (n=28) e o percentual estimado do nmero de pacientes em tratamento nos prximos anos, resultando num impacto oramentrio total em 5 anos de R$ 15.920.374,16. Experincia Internacional: Busca nas agncias de avaliao de tecnologias CADTH-Canad (parecer de no recomendao de incorporao), NICE- Reino Unido (demanda no avaliada) e em rgo governamental de reembolso da Austrlia (no foram encontradas informaes). Discusso: A falta de estudos comparativos e com maior tempo de seguimento dos pacientes resulta em poucos subsdios para fornecer uma adequada avaliao dos benefcios e riscos no uso do medicamento em longo prazo, ou mesmo, se o medicamento seria eficaz em evitar ou reverter danos em pacientes afetados pela amiloidose em relao aos tratamentos j disponibilizados pelo SUS.

2. A DOENA

2.1. Aspectos clnicos e epidemiolgicos da doena

A Sndrome Peridica Associada Criopirina (CAPS) compreende um espectro de desordens inflamatrias aparentemente distintas, raras, hereditrias e de gravidade crescente, classificada segundo seus fentipos diferenciados em Sndrome autoinflamatria familiar ao frio (FCAS), a Sndrome de Muckle-Wells (MWS) e a Doena inflamatria multissistmica de incio neonatal (tambm conhecida como sndrome neurocutneo-articular crnica infantil (NOMID).1 Os distrbios que compe a CAPS so classificados como autoinflamatrios, termo designado por Kastner e OShea2 no sculo passado para descrever um grupo de doenas que no se encaixam numa categorizao clssica das doenas imunolgicas autoimunes. Os distrbios autoinflamatrios so caracterizados por episdios recorrentes de inflamao sistmica, muitas vezes manifestando-se com febre, como tambm com inflamao em tecidos especficos, como articulaes, pele, intestinos e olhos3. As caractersticas clnicas so geralmente semelhantes a infeces ou sintomas reumatolgicos. No h evidncias de patgenos nem aumento aparente em autoanticorpos ou clulas T antgeno-especficas, que geralmente so vistos em doenas autoimunes, por isso a classificao distinta3. Nestes distrbios, ataques inflamatrios so suscitados por estmulos no usuais como temperatura, exerccio e stress3. A maioria destas desordens parecem ser devido a uma desregulao no sistema imune inato, que no especfico e no requer sensibilizao inicial por um antgeno, provocando neutroflia proeminente no sangue e tecidos e desregulao de citocinas inflamatrias e seus receptores4. Citocinas inflamatrias como a interleucina 1L- tem um papel importante nesta sndrome.

A CAPS causada por mutaes no gene cold induced autoinflammatory syndrome 1 (CIAS1), localizado no cromossoma 1q44, responsvel por codificar a protena criopirina (NALP3 ou PYPAF1), expressa predominantemente em leuccitos de sangue perifrico5. A criopirina est envolvida na regulao da caspase-1, afetando a liberao de IL-1 de modo a superexpressar a sua produo e o desencadeamento de sintomas inflamatrios e sistmicos, alm de tambm estar envolvida na regulao da via de ativao do fator nuclear kappa B (NFkB) e a apoptose6. Mutaes diferentes no gene CIAS1 tm sido associadas CAPS, e algumas dessas mutaes esto exclusivamente associadas a uma das sndromes (fentipos FCAS, MWS e/ou NOMID)7. Sendo uma patologia gentica que segue um padro autossmico
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dominante, os indivduos com CAPS geralmente tm um dos pais afetados pela doena, e tem 50% de chance de ter uma prole afetada 8 ,9. Embora siga um padro de transmisso autossmica dominante, observam-se casos que ocorrem por mutaes espontneas, em especial nos pacientes com CINCA/NOMID9.

As caractersticas peculiares a cada uma dessas criopirinopatias so descritas na tabela abaixo, sendo a FCAS o fentipo menos grave e a NOMID/CINCA, o fentipo mais grave.

Tabela 1. Caractersticas dos fentipos da CAPS FCAS Incio Gene infncia CIAS1 autossmica dominante criopirina 6 a 24 horas Sintomas desencandeados pelo frio MWS infncia CIAS1 autossmica dominante criopirina 1 a 2 dias NOMID/CINCA desde o nascimento CIAS1 autossmica dominante; mutaes denovo criopirina Contnua Atraso no DNPM; Surdez neurossensorial meningite assptica; papiledema; alargamento epifisrio Meningite crnica em alguns casos Meningite crnica e atrofia cerebral Cansao severo e Sinais e sintomas Cansao e fadiga Cansao severo e fadiga fadiga; hepatoesplenomegalia; linfadenopatia; anemia Frequncia de amiloidose Rara (2%) 25 a 33% Risco elevado

Herana

Protena Durao da febre Manifestaes clnicas mais especficas Envolvimento neurolgico

Ausente

DNPM: desenvolvimento neuropsicomotor . Adaptado de Hentgen10, 2005 e Jesus11, 2010.

O diagnstico da doena, devido sobreposio de seus sintomas com outras condies clnicas e diferentes graus de gravidade feito atravs de uma reviso dos sintomas clnicos aliado a avaliaes laboratoriais12 (protena amiloide-A srica, protena C-reativa, funo renal), procedimentos diagnsticos6 (bipsia de pele - verificar presena de infiltrao neutroflica) e testes genticos (principalmente mutaes no xon 3 do gene NLRP3)12.

A CAPS considerada uma doena rf, com nmero relativamente pequeno de casos, mesmo considerando-se em mbito mundial. Os poucos dados epidemiolgicos disponveis sobre a doena, e a prpria dificuldade no diagnstico, torna difcil estimar a incidncia e prevalncia exata da CAPS13. Nos Estados Unidos, estima-se que o nmero total de casos de CAPS varia de 300 a 500, com incidncia de cerca de 1/1.000.000 de pessoas, dados semelhantes estimados para a Europa14, sendo o FACS e o MWS os fentipos CAPS mais comum diagnosticados. No Brasil, a prevalncia estimada por Jesus e colaboradores foi de 28 casos, sendo que 6 tiveram a confirmao gentica do diagnstico (pelo menos uma mutao no gene NLRP3), e que nos fentipos clnicos de 26 pacientes, predominou-se a ocorrncia de NOMID (46%), seguido de FCAS (29%) e MWS (25%)15. O impacto da CAPS na qualidade de vida dos indivduos acometidos alto, considerando a variedade de sintomas debilitantes ou mesmo incapacitantes em longo prazo e a interferncia das manifestaes na rotina dos pacientes, restringindo suas atividades sociais, escolares e laborais, principalmente nas formas mais graves da doena.16 A amiloidose um dos desfechos mais graves do CAPS. Isso ocorre porque a protena amiloide, acumulando-se nos tecidos como resposta a inflamaes persistentes, pode afetar o funcionamento de muitos rgos, em especial o rim, levando insuficincia renal terminal e morte17.

2.2. Tratamento recomendado No tratamento de doenas raras, abordar as necessidades especficas de cada paciente trata-se de um grande desafio, pois as estas doenas so frequentemente crnicas, progressivas, degenerativas e/ou incapacitantes. O Brasil no possui protocolo clnico especfico para o tratamento da CAPS. Contudo, atualmente est vigente no stio eletrnico do Ministrio da Sade a Consulta Pblica n 07/2013, voltada linha de cuidado em doenas raras no SUS, que trata sobre as normas para habilitao de Servios de Ateno Especializada e Centros de Referncia em Doenas Raras no SUS e sobre as Diretrizes para Ateno Integral s Pessoas com Doenas Raras no mbito do SUS. De acordo com esse documento, o principal objetivo do Ministrio da Sade estruturar
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uma Poltica Nacional de Ateno s Pessoas com Doenas Raras que compatibiliza o cuidado integral (promoo, preveno, tratamento e reabilitao) em todos os nveis de ateno, com equipe multiprofissional e atuao interdisciplinar, possibilitando equacionar os principais problemas de sade relacionados a Doenas Raras no mbito do SUS18. No existe at o momento a cura para a CAPS. Sendo assim, os tratamentos disponveis objetivam: controlar os episdios autoinflamatrios agudos para alvio dos sintomas, diminuir a sua durao e frequncia e evitar complicaes graves em longo prazo. No tratamento da CAPS, tem-se utilizado medicamentos no especficos para a doena, mas com vistas a suprimir os componentes inflamatrios da CAPS. So eles: antiinflamatrios no esteroidais (AINES), glicocorticoides, imunossupressores e antihistamnicos19. A eficcia destes tratamentos varia amplamente entre os pacientes. Tambm os bloqueadores de fator de necrose tumoral (anti-TNF) tm sido usados, incluindo etanercepte, talidomida e metotrexato. Em relao aos tratamentos especficos, a constatao da superexpresso de IL-1 nos pacientes acometidos por CAPS, levou ao desenvolvimento de medicamentos alvo-especficos para o seu tratamento, atravs dos diversos mecanismos de inibio de IL-1. Dentre eles esto: - Anakinra: antagonista homlogo no glicosado do receptor da IL-1, atua inibindo competitivamente a ligao de IL-1 e IL-1 ao seu receptor. O tratamento se d por injees dirias e at ento no h aprovao do mesmo para utilizao no Brasil. -Rilonacepte: composto por uma glicoprotena de que se liga e neutraliza o IL-1 antes da sua ligao aos receptores celulares que induzem o processo inflamatrio. O rinolacepte bloqueia a IL-1, no sendo especfico para o bloqueio da IL-1. O tratamento ocorre em aplicaes semanais do medicamento. Tambm ainda no est registrado no Brasil pela ANVISA. -Canaquinumabe: anticorpo monoclonal anti-IL-1 humana, que se liga a IL-1, neutralizando a sua interao com seu receptor. O tratamento ocorre em aplicaes a cada 8 semanas e j encontra-se registrado no Brasil desde maro de 2010 pela ANVISA.

3. A TECNOLOGIA
O canaquinumabe um anticorpo monoclonal totalmente humano anti-IL-1 Humana do istipo IgG1/kappa, que se liga com alta afinidade a IL-1 humana, neutralizando sua atividade biolgica pelo bloqueio de sua interao com os receptores IL-1. Desta forma,
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impede a ativao gentica induzida pela IL-1 e a produo de mediadores inflamatrios, como a interleucina-6 ou a ciclooxigenase-2. Ao ligar-se a IL-1 por um perodo de tempo sustentado, canaquinumabe neutraliza sua ao, ajudando a atenuar os sintomas inflamatrios, podendo ser utilizado, portanto, para o tratamento de doenas caracterizadas pela produo excessiva, local ou sistmica de IL-1, como a CAPS20. Tipo: MEDICAMENTO Princpio Ativo: CANAQUINUMABE Nome comercial: ILARIS Fabricante: NOVARTIS BIOCINCIAS S.A.

Indicao aprovada na Anvisa: indicado para o tratamento das Sndromes Peridicas Associadas Criopirina (CAPS), em adultos e crianas com mais de 4 anos, incluindo: Sndrome Autoinflamatria Familiar desencadeada pelo Frio (FCAS) ou Urticria Familiar ao Frio (FCU), Sndrome de Muckle-Wells e Doena Inflamatria Multissistmica de Incio Neonatal (NOMID) ou Sndrome crnico infantilneurolgica-cutneo-articular (CINCA). Indicao proposta pelo demandante: Tratamento das Sndromes Peridicas Associadas Criopirina (CAPS), em adultos e crianas com mais de 4 anos, incluindo: Sndrome Autoinflamatria Familiar desencadeada pelo Frio (FCAS) ou Urticria Familiar ao Frio (FCU), Sndrome de Muckle-Wells e Doena Inflamatria Multissistmica de Incio Neonatal (NOMID) ou Sndrome crnico infantilneurolgica-cutneo-articular (CINCA). Posologia e Forma de Administrao: A dose recomendada de 150mg para pacientes com CAPS com um peso corpreo > 40kg e 2mg/kg para pacientes com CAPS com peso corpreo 15 kg e 40kg. administrado em dose nica a cada 8 semanas, por injeo subcutnea. Se uma resposta ao tratamento completo for alcanada subsequencialmente, o regime de intensificao da dose de 300mg e 4mg/kg a cada 8 semanas pode ser mantido. Preo proposto para incorporao:
APRESENTAO Frasco-ampola com 150mg de canaquinumabe. P para soluo injetvel-via subcutnea Preo R$ 36.660,96* R$ 28.643,21**

* Preo Fbrica aprovado pela CMED21 (ICMS 18%). ** Preo proposto para incorporao.
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Contraindicaes20: Hipersensibilidade confirmada a substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes. O uso concomitante de canaquinumabe com inibidores de fator de necrose tumoral (TNF) no recomendado, pois isso pode aumentar o risco de infeces graves. Precaues20: Canaquinumabe est associando ao aumento na incidncia de infeces graves. Os mdicos devem ter cautela quando administr-los a pacientes com infeces, histrico de infeces recorrentes ou condies subjacentes que podem predisp-los a infeces. Eventos adversos da classe medicamentosa20: infeces, vertigem, alteraes laboratoriais.

4. ANLISE DA EVIDNCIA APRESENTADA PELO DEMANDANTE

Demandante: Novartis Biocincias S.A. O objetivo deste relatrio analisar as evidncias cientficas apresentadas pela Novartis Biocincias S.A. sobre eficcia, segurana, custo-efetividade e impacto oramentrio do Canaquinumabe, para Sndromes Peridicas Associadas Criopirina, visando avaliar a sua incorporao no Sistema nico de Sade. Somente sero avaliados os estudos que se enquadram nos critrios estabelecidos na pergunta seguinte, cuja estruturao encontra-se na Tabela 2. TABELA 2. PERGUNTA ESTRUTURADA PARA ELABORAO DO PARECER (PICO). Populao Interveno (tecnologia) Comparao PACIENTES PEDITRICOS E ADULTOS COM SNDROMES PERIDICAS ASSOCIADAS CRIOPIRINA (CAPS) CANAQUINUMABE SEM RESTRIO DE COMPARADORES EFICCIA E SEGURANA: SEM RESTRIO DE DESFECHOS. Desfechos (Outcomes) AVALIAO ECONMICA: UTILIZAO DE RECURSOS, CUSTO DA DOENA, RAZO DE CUSTO-EFETIVIDADE INCREMENTAL, RAZO DE CUSTO-UTILIDADE INCREMENTAL E IMPACTO ORAMENTRIO. EFICCIA E SEGURANA: METANLISES, REVISES SISTEMTICAS, ENSAIOS CLNICOS E ESTUDOS

Tipo de estudo

OBSERVACIONAIS. AVALIAO ECONMICA: ESTUDOS OBSERVACIONAIS E DE CUSTO DA DOENA, ANLISES ECONMICAS)

Pergunta: O uso do Canaquinumabe eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com Sndromes Peridicas Associadas Criopirina (CAPS) quando comparado aos tratamentos no especficos para disponibilizados pelo SUS? Utilizou-se as bases de dados: Cochrane, Medline, LILACS e EMBASE. Buscas complementares foram conduzidas em websites de agncias de Avaliao de Tecnologias em Sade e instituies correlatas e suas bases de dados. Mecanismos de busca incluram adicionalmente Google e outras ferramentas online. Buscas eletrnicas foram

complementadas por buscas manuais de referncias bibliogrficas e abstracts de publicaes selecionadas. Aps a realizao da busca nas bases de dados, 97 ttulos no duplicados foram localizados. Aplicados os critrios de elegibilidade e qualidade, selecionaram-se 10 estudos, e cinco deles foram includos na reviso. 3.1 Evidncia Clnica Tabela 2. Tabela apresentada pelo demandante com os estudos clnicos selecionados e anlise dos resultados
ESTUDO DESENHO POPULAO RESULTADOS GRAU DE RECOMEN DAO/ NVEL DE EVIDNCIA *

ECR multicntrico, duplo-cego, controlado por placebo de fase III. Lachmann 1 2009 Fase I: Tratamento aberto por 8 semanas. Fase II: Perodo randomizado,

Pacientes adultos e peditricos com CAPS (N=35).

Na fase I, 97% dos pacientes apresentaram resposta completa; Na fase II, 15 pacientes que receberam canaquinumabe continuaram em remisso; 81% dos pacientes que receberam placebo na fase II apresentaram um agravamento da doena; Os dados de segurana mostraram a ocorrncia de apenas dois eventos adversos graves na fase III do estudo; Nas fases I e II, a maioria dos pacientes

A/1B

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duplo-cego por 24 semanas. - Fase III: Fase de extenso aberta de 16 semanas Ensaio Clnico multicntrico aberto de fase III. Kuemmerl eDeschner 22 2011 Pacientes adultos e peditricos com CAPS (N=166).

relatou no ter reaes no local da injeo; No foi detectada imunogenicidade contra o canaquinumabe.

Resposta completa foi alcanada em 78% (85/109) dos pacientes sem tratamento prvio, ocorrendo em um perodo de oito dias na maioria; Canaquinumabe foi associado a melhora dos sintomas e supresso da inflamao sistmica com normalizao dos nveis de PCR e SAA; Eventos adversos foram considerados leves a moderados; A maioria dos pacientes (92%) relatou no ter reaes no local da injeo.

B/2B

Ensaio Clnico de fase II.

Kuemmerl eDeschner 23 2011

Pacientes peditricos com CAPS (N=7).

Resposta completa foi alcanada em 100% dos pacientes no prazo de sete dias aps a primeira dose de canaquinumabe; Todos os pacientes relataram melhora dos sintomas dentro de 24 horas de tratamento com uma dose nica de canaquinumabe; Eventos adversos foram leves a moderados e apenas um evento adverso grave foi relatado, desaparecendo durante o tratamento.

B/2B

Ensaio Clnico aberto de fase II. Kuemmerl eDeschner 24 2009

27 pacientes com CAPS aps o tratamento com canaquinu mabe.

Pontuao mdia dos questionrios obtidos pelos pacientes com CAPS foi significativamente menor do que a pontuao esperada na populao geral; Aps uma nica dose de canaquinumabe, os pacientes melhoraram sua pontuao de QVRS; A melhora na QVRS foi mantida durante 5 semanas aps a administrao com canaquinumabe. B/2B

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Kone-Paut 25 2010

Ensaio Clnico multicntrico de fase III, que avaliou a QVRS da populao do estudo de Lachmann et al., 2009. (69)

Pacientes adultos e peditricos com CAPS (N=35).

Pontuaes de QVRS para os pacientes com CAPS so indicativas de uma qualidade de vida reduzida em comparao com a populao geral dos Estados Unidos. Melhorias foram evidentes em todos os questionrios no oitavo dia aps a administrao com canaquinumabe. Pontuaes se mantiveram estvel durante a terapia com canaquinumabe. Canaquinumabe apresentou uma remisso induzida rpida e sustentada dos sintomas em pacientes com CAPS, acompanhado por melhora relevante na QVRS.

A/1B

A classificao dos nveis de evidncia foi feita pelo demandante segundo a Classificao de Oxford Center for Evidence-Based Medicine26. Comentrios e Limitaes dos estudos: Lachmann 20091 : - O estudo utiliza como comparador placebo. - No houve diferena estatisticamente significativa entre sintomas reportados no grupo placebo e no grupo canaquinumabe na fase 2 do estudo. - No final da fase 2, apenas 40% dos pacientes do grupo canaquinumabe reportaram ter uma ausncia completa de sintomas, quando comparado com pacientes do grupo placebo. Alm disso, nenhum sintoma severo foi reportado pelos pacientes do grupo placebo ao final da fase 2 do estudo. - Houve aumento da incidncia de infeces suspeitas no grupo dos pacientes utilizando canaquinumabe durante a fase 2 do estudo em relao ao placebo (p=0,03). - A seleo dos pacientes que tiveram resposta positiva ao tratamento durante a fase 1 do estudo, para a fase 2, pode levar a um vis de alta taxa de resposta no grupo em tratamento durante a fase de randomizao, em relao populao geral. - No houve poder estatstico para detectar diferenas estatisticamente significantes entre os grupos nos desfechos secundrios e em relao s avaliaes dos pacientes. - Infeces suspeitas foram mais prevalentes em pacientes recebendo canaquinumabe do que placebo.

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- O estudo foi patrocinado pela Novartis, assim como anlise de dados foi realizada pela empresa. Os autores recebem honorrios como consultores da Novartis.
Kuemmerle-Deschner 2011
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-Estudo aberto, no controlado, acompanhou pacientes em 2 anos de tratamento. -Anlise incluiu todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose do medicamento do estudo. -Na persistncia de sintomas residuais, a dose foi aumentada em at 4 vezes da dose padro, parecendo ser bem tolerada pelos pacientes. - O estudo afirma normalizao dos nveis de protena C reativa e amilose srica aps o tratamento, com mdia de valor de 2,45 (0,2-147,9)mg/mL e 4,9 (0-636,0)mg/ml, respectivamente; no entanto, os intervalos de confiana so bastante largos. -H referncia que 90,4% dos pacientes experimentaram pelo menos 1 evento adverso. -12,8% das crianas e 10,8% da coorte completa tiveram efeitos adversos srios. -14 pacientes requereram ajuste de dose ou interrupo do tratamento por algum perodo devido a evento adverso mdio a moderado e trs deles foram descontinuados devido a evento adverso srio. -Sintomas mdios a moderados foram observados por 21% dos pacientes -Em 36 (21,7%) pacientes doses superiores padro foram requeridas (pacientes peditricos e com NOMID). -Estudo patrocinado pela Novartis. Autores recebem honorrios por consultoria para a empresa.
Kuemmerle-Deschner 2011
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-Estudo fase 2, no controlado, com objetivo avaliar o uso de canaquinumabe na populao peditrica. Avaliou apenas sete pacientes, cinco deles com 4 a 13 anos e dois adolescentes com 16 e 17 anos. - Eventos adversos mais comuns: infeces no trato respiratrio superior (5 pacientes71%) e rash (4 pacientes- 57%).
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-Suporte financeiro do estudo pela Novartis. Autores recebem subsdios como consultores, palestrantes ou funcionrios da empresa. Kuemmerle-Deschner 2009 24 -Estudo fase 2, no controlado com pacientes menores de 16 anos. - O arquivo disponibilizado pelo demandante para acesso ao estudo foi um extrato de anais de encontro cientfico, impossibilitando anlises mais detalhadas de questes metodolgicas do estudo.
Kone-Paut 2010
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- Trata-se de anlise dos dados do estudo de Lachmann1 et al., 2009, avaliando o impacto da terapia com canaquinumabe em sintomas individuais na CAPS e na qualidade de vida relacionada sade (HRQoL). Utilizou-se questionrios prprios da avaliao global de sintomas pelo paciente e equipe mdica, alm dos instrumentos SF-36 Short Form Health Survey, Funcional Assessement of Chronic ilness therapy-fatigue e o Child Heath Questionnaire (para a avaliao das crianas). - A comparao dos parmetros de qualidade de vida se deu em relao s mesmas caractersticas dos pacientes no incio do estudo (baseline)- sem nenhum tratamento. - Os resultados dos instrumentos de avaliao global utilizados pelo paciente e pelo mdico no podem ser comparados com outros estudos que utilizam diferentes medidas, pois no so padronizados. -Anlise dos dados do estudo feita pela Novartis, assim como suporte financeiro. Autores recebem honorrios por palestras e consultorias na empresa. Aps anlise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC no considerou relevante a realizao de nova busca na literatura por artigos cientficos, com o objetivo de localizar evidncias complementares sobre o tema. Por isso, nenhum estudo adicional foi includo neste relatrio.

3.2Anlise de Custo-efetividade Um modelo de Markov, desenvolvido por Gauthier e colaboradores27 foi demonstrado, compreendendo quatro estados de sade na progresso da doena dos pacientes com CAPS:

14

CAPS, CAPS com amiloidose (AA), CAPS com insuficincia renal em fase terminal e morte, conforme ilustrado na figura 1 Figura 1. Estrutura do modelo de Markov

Para a obteno das probabilidades no modelo, o demandante considerou-se que: -25% dos pacientes com CAPS desenvolvem AA ao longo da vida (informa o dado ser de acordo com a literatura28,29). -risco de insuficincia renal terminal em pacientes com AA- obtida a partir de estudos observacionais31. -risco de morte em pacientes com AA- obtida a partir de estudos observacionais30; -expectativa de vida de pacientes com CAPS e insuficincia renal terminal- baseada na opinio de especialistas. Ressalta-se que as referncias dos estudos citados acima, no esto disponveis no dossi, sendo resgatadas apenas no trabalho original de Gauthier27, que foi apresentado CONITEC como um pster cientfico. O modelo foi construdo para pacientes adultos e peditricos com CAPS a partir do incio do tratamento, at a morte ou 100 anos. As probabilidades dos eventos foram aplicadas a uma populao de 70 pacientes com CAPS, nmero estimado de pacientes com CAPS no Reino Unido, segundo Gauthier27. Atravs dos modelos matemticos apresentados, o demandante afirma que o tratamento iniciado aos 4 anos de idade em todos os pacientes evitaria um total de 18 pacientes com AA e 8 casos com insuficincia terminal, sendo o benefcio clnico de 13,7 anos de vida ganhos, em comparao a pacientes no tratados com canaquinumabe. Assumindo como o incio de tratamento, com 38 anos (considerou-se a mdia estimada para o diagnstico), um total de 11 casos de AA e 4 de insuficincia renal na fase terminal seriam

15

evitados e os pacientes ganhariam, em mdia, 10,2 anos de vida. Assim, em ambos os modelos apresentados haveria reduo da incidncia de complicaes decorrentes da doena, alm de ganho de anos de vida (Figura 2 e Figura 3). Figura 2. Distribuio dos pacientes se o tratamento com canaquinumabe for iniciado aos 4 anos de idade em todos os pacientes

Figura 3. Distribuio dos pacientes se o tratamento com canaquinumabe for iniciado com 38 anos de idade em todos os pacientes.

16

Razo de custo-efetividade incremental (RCEI) A razo de custo-efetividade incremental (RCEI) foi realizada comparando o tratamento especfico da CAPS com o tratamento no especfico da CAPS a partir do modelo de deciso publicado por Gauthier27. Foi considerado que a populao inicia o tratamento aos 38 anos, com perodo estimado de tratamento de 30 anos. Somente os custos com a administrao de canaquinumabe foram considerados, sem que fossem contabilizados os custos, com o manejo da amiloidose e insuficincia renal terminal, com custo relevante. Considerou-se como tratamento no especfico o conjunto dos medicamentos utilizados na prtica clnica de acordo com o estudo brasileiro multicntrico de Jesus em 201215, que acompanhou pacientes com a patologia. Foi calculado o custo anual com exames complementares realizados em pacientes com CAPS em uso de canaquinumabe ou de comparadores, e foram definidos os custos de tratamento medicamentosos com base no Preo Mximo de Venda ao Governo (PMVG) para o canaquinumabe e no Banco de Preos em Sade do Ministrio da Sade (BPS) para os medicamentos j disponveis no SUS. Tabela 3. Custo anual de acompanhamento de pacientes com CAPS. Exames Hemograma % em uso 100% Quantidade 6 Custo R$ 4,11 Custo Total R$ 24,66 Fonte SIGTAP 08/2012 SIGTAP 08/2012 SIGTAP 08/2012 SIGTAP 08/2012 SIGTAP 08/2012 SIGTAP 08/2012

Creatinina

100%

R$ 1,85

R$ 11,10

Bilirrubinas

100%

R$ 2,01

R$ 12,06

ALT

100%

R$ 2,01

R$ 12,06

AST Fosfatase Alcalina

100%

R$ 2,01

R$ 12,06

100%

R$ 2,01

R$ 12,06

17

Protena C Reativa Total

100% ---

6 ---

R$ 2,83 ---

R$16,98 R$ 100,98

SIGTAP 08/2012

Tabela 4. Custo anual com tratamento medicamento- grupo comparador. Medicamento Corticosteroide (Prednisona 15mg/dia) Metotrexato 29,0% (15mg/semana) Colchicina (1mg/dia) Ciclosporina 11,0% (200mg/dia) Anti-TNF (Etanercepte 50mg/semana) Talidomida (100mg/dia) Total 8,0% --365 --R$ 0,42 --R$ 12,36 R$ 15.409,53 9,0% 52 R$ 1.393,31 R$ 6.520,67 CMED, PF 18%, 08/2012 CMED, PF 0%, 08/2012 365 R$ 219,44 R$ 8.810,52 BPS,08/2012 25,0% 365 R$ 0,17 R$ 15,93 BPS,08/2012 52 R$ 2,68 R$ 40,37 BPS,08/2012 52,0% 365 R$ 0,05 R$ 9,68 BPS,08/2012 % em uso Quantidade Custo Custo Total Fonte

Tabela 5. Custo anual com tratamento medicamento- canaquinumabe. Medicamento Canaquinumabe 150mg Total % em uso 100% Quantidade 6 Custo R$ 28.643,21 Custo Total R$ 171.859,26 Fonte PMVG (ICMS 18%)

R$ 171.859,26 -

18

Tabela 6. Custo incremental anual de tratamento com canaquinumabe versus comparador Custo unitrio- Canaquinumabe 150mg Nmero de doses por ano Custo anual acompanhamentoCanaquinumabe Custo anual total por pacienteCanaquinumabe Custo anual com medicamentoscomparador Custo anual acompanhamento- comparador Custo anual total por paciente- comparador Custo incremental anual R$ 28.643,21 6,0 R$ 100,98

R$ 171.960,24

R$ 15.409,53 R$ 100,98 R$ 15.510,51 R$ 156.449,73

Ao longo de 30 anos de horizonte temporal, o custo incremental por pacientes seria de R$ 4.693.491,93. Considerando-se 10,3 anos de vida ganhos, estima-se uma RCEI de R$ 455.678,83 por ano de vida ganho.

Tabela 7. Caso base. Custos e benefcios incrementais e razo de custo-efetividade incremental em horizonte temporal de 30 anos (incio do tratamento aos 38 anos de idade), PMVG (ICMS 18%). Canaquinumabe Custos Anos de vida ganhos RCEI R$ 5.158.807,20 ----------Comparador R$ 465.315,27 ----------Incremental R$4.693.491,93 10,3 R$ 455.678,83/ anos de vida ganho

19

Tabela 8. Anlise de sensibilidade. Custos e benefcios incrementais e razo de custoefetividade incremental em horizonte temporal de 64 anos (incio do tratamento aos 4 anos de idade), PMVG (ICMS 18%). Canaquinumabe Custos Anos de vida ganhos RCEI R$ 11.005.455,36 ----------Comparador R$ 992.672,57 ----------Incremental R$ 10.012.782,79111 13,7 R$ 730.860,06/ anos de vida ganho

Anlises de sensibilidade foram realizadas, com alteraes no horizonte temporal e no preo do medicamento. Em um cenrio alternativo, foi considerado o incio do tratamento aos 4 anos de idade, com o benefcio clnico de 13,7 anos de vida ganhos, conforme descrito no estudo der Gauthier27. Neste cenrio, considerando-se um horizonte de 64 anos, a RCEI obtida foi de R$ 730.860,06 por ano de vida ganho. Limitaes do estudo: -As estimativas dos parmetros utilizados no modelo de Markov e modelo matemtico foram retiradas de estudos ou informaes com baixo nvel de evidncia (estudos observacionais e opinio de especialistas) e extrapoladas de outras condies/doenas. Ex: expectativa de vida de pacientes com CAPS sem amiloidose, probabilidade de desenvolvimento de amiloidose, probabilidade de desenvolvimento de insuficincia renal terminal, probabilidade de morte por insuficincia renal terminal. - O modelo no considerou a comparao do tratamento convencional (j disponvel no SUS) com o tratamento proposto para a avaliao de anos de vida ganho (s fez em relao placebo). J na anlise de custo, a comparao incluiu estes medicamentos.

-No se observou a aplicao de taxa de desconto na anlise econmica no custo do medicamento, considerando o horizonte temporal proposto (30 e 64 anos). Segundo as Diretrizes do MS para avaliao econmica: As anlises de custo devem tambm considerar o efeito da passagem do tempo sobre os custos e resultados. Quando o universo temporal de anlise for superior a um ano, tanto custos como resultados em sade que ocorrem no futuro devem ser descontados pelo seu valor no momento presente, usando-se uma taxa de

20

desconto padro. Para aumentar a comparabilidade dos estudos, sugere-se padronizar as taxas de desconto de custos e resultados em sade em 5% ao ano 31. - Os modelos apresentados consideraram o incio do tratamento aos 4 anos e aos 38 anos, sendo que a diferena de anos de vida ganho nos pacientes tratados com canaquinumabe foi de 10,3 e 13,7 anos de vida ganhos, respectivamente, em relao ao no tratamento. Assim, infere-se que houve um ganho de apenas 3,4 anos de vida dos indivduos que iniciaram o tratamento aos 4 anos em relao aos que iniciaram aos 38 anos (ambos at os 68 anos de vida), considerando que o primeiro grupo utilizou o medicamento o medicamento por 34 anos a mais que o segundo grupo e j durante a infncia, a partir dos 4 anos de idade. - Na anlise em questo, o demandante no considera custos de eventos adversos e complicaes, sendo que estes esto presentes, principalmente em doenas de carter autoinflamatrio como as CAPS. -No foram enviadas pelo demandante informaes adicionais ou planilha do modelo matemtico que permitisse o aprofundamento das anlises realizadas no modelo de Markov. 3.3Anlise de Impacto Oramentrio Para o clculo da populao elegvel, foram utilizados como base os 28 pacientes em acompanhamento, conforme descrito no estudo multicntrico brasileiro de Jesus e cols.15. A partir desta populao de base, foi aplicado um percentual de crescimento populacional de 1,17% ao ano, de acordo com o Censo 2010 do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica (IBGE)32. De acordo com dados internos da Novartis, estima-se que 10 pacientes estejam atualmente em tratamento com canaquinumabe, o que representaria 35% da populao total. O percentual estimado do nmero de pacientes sob o uso de canaquinumabe para os prximos anos esto apresentados na Tabela 9. Tabela 9. Estimativa de populao elegvel ao tratamento com canaquinumabe, 2013-2017. Ano 2013 2014 2015 2016 2017 Pacientes com CAPS em acompanhamento 29 29 29 30 30 % pacientes em tratamento com canaquinumabe 35% 55% 70% 85% 100% Pacientes com CAPS em uso de canaquinumabe 10 16 21 25 30

21

Os clculos utilizados para custos de tratamento com canaquinumabe e tratamento convencional esto apresentados nas Tabelas 10 a 13. O impacto oramentrio aps incorporao de canaquinumabe foi estimado em R$ 1.569.294,30, R$ 2.494.886,49, R$ 3.212.461,21, R$ 3.946.485,65, R$ 4.697.246,51, para os anos de 2013, 2014, 2015, 2016 e 2017, (Tabela 10).

Tabela 10. Estimativa de impacto oramentrio aps incorporao de canaquinumabe, 20132017.

Pacientes em uso de Ilaris 10 Custo anual de tratamentoIlaris R$ 171.960,24 R$ 171.960,24 R$ 171.960,24 R$ 171.960,24 R$ 171.960,24 Pacientes em uso de tratamento comparador 19 Custo anual de tratamento comparador R$ 15.510,51 R$ 15.510,51 R$ 15.510,51 R$ 15.510,51 R$ 15.510,51 Custo total tratamento aps incorporao de Ilaris R$ 2.013.810,48 R$ 2.944.603,52 R$ 3.667.439,92 R$ 4.406.787,62 R$ 5.162.934,01 Custo total tratamento cenrio atual, sem Ilaris R$ 444.516,19 R$ 449.717,03 R$ 454.978,72 R$ 460.301,97 R$ 465.687,50 Impacto Oramentrio R$ 1.569.294,30 R$ 2.494.886,49 R$ 3.212.461,21 R$ 3.946.485,65 R$ 4.697.246,51

Ano

2013

2014

16

13

2015

21

2016

25

2017

30

A previso de impacto oramentrio levou em considerao o quantitativo de pacientes que se conhecem diagnosticados no pas (tratados e no tratados com canaquinumabe, n=28) e o percentual estimado do nmero de pacientes em tratamento nos prximos anos. O impacto oramentrio total em 5 anos de tratamento de R$ 15.920.374,16.

5. RECOMENDAO DE INCORPORAO EM OUTROS PASES

CADTH- Canadi Recomendou a no incluso na lista de medicamentos no pas com os seguintes argumentos:

http://www.cadth.ca/media/cdr/complete/cdr_complete_Ilaris_Jan-28-2011.pdf. 26/04/2013.

Acessado

em

22

 (...)Ensaio clnico randomizado duplo-cego de 24 semanas em 31 pacientes com Sndrome de Muckle-Wells reportou estatisticamente menos episdios de agravamento da doena em pacientes tratados com canaquinumabe comparado a placebo, no entanto, no houve diferenas estatisticamente significantes entre os tratamentos na avaliao de sintomas global do paciente ou da qualidade de vida. E tambm que (...)nenhum dos ECR ou estudos abertos avaliados forneceram evidncias de que o tratamento com canaquinumabe reduz ou inverte as complicaes graves da doena. Assim, o relatrio do CADTH conclui que dada s limitadas evidncias disponveis, no estaria claro se os potenciais benefcios excedem os potenciais danos desta terapia ao longo da vida do indivduo. NICE- Reino Unidoii No h avaliao do produto para a indicao de CAPS. O canaquinumabe encontrase em lista para potencial avaliao de tecnologia, mas foi considerado como no prioritrio pelos critrios de seleo do Departamento de Sade deste pas. Austrliaiii No foram encontradas informaes.

6. CONSIDERAES FINAIS
As evidncias cientficas sobre a eficcia e segurana de canaquinumabe sugerem que se trata de um medicamento alvo-especfico no controle do desencadeamento inflamatrio provocado na CAPS, diminuindo a ocorrncia das manifestaes, e dessa forma, melhorando a qualidade de vida do paciente. Contudo, observa-se que os estudos apresentam limitaes importantes, principalmente em relao ao curto perodo de seguimento e falta de grupo comparador, parmetros que impedem uma avaliao mais robusta da efetividade superior da tecnologia frente aos tratamentos j disponibilizados, assim como em relao segurana do uso desta nova tecnologia, quando se considera seus potenciais riscos em longo prazo, ou mesmo, a sua capacidade de reverter complicaes em pacientes com doena avanada. Os estudos apresentados evidenciaram ocorrncia de evento adverso grave em
ii

http://www.nice.org.uk/getinvolved/topicselection/outcomes/notprioritsed.jsp. 26/04/2013.
iii

Acessado (acessado

em em

http://www.pbs.gov.au/pbs/search?term=cryopyrin&search-type=medicines 26/04/2013)

23

alguns pacientes, mesmo considerando as pequenas populaes dos estudos. O incremento de qualidade de vida s foi avaliado em comparao ao no tratamento. O fato de se tratar de uma doena rara, tambm tem consequncias na avaliao econmica, que apresentou todo o seu modelo matemtico pautado em dados extrapolados de outras doenas, opinio de especialistas e estimativas para morte e expectativa de vida. Essa uma fragilidade prevista e reconhecida em estudos de doenas raras, porm, torna-se um obstculo para a recomendao por parte dos sistemas de sade pblica, bem como para a avaliao do benefcio frente aos tratamentos j disponibilizados, devido fragilidade prpria das estimativas apresentadas. Sabe-se que se tratando de drogas-rfs, principalmente, a anlise econmica no deve ser o nico critrio, apesar de ser este, muitas vezes, um fator que pode inviabilizar a implementao destes medicamentos por um sistema pblico de sade. Por isso, evidncias slidas de eficcia e segurana, anlise da gravidade da doena, alm de incremento potencial em relao s terapias j disponibilizadas (se houver), a fim de se dimensionar o impacto social da nova tecnologia, devem ser fatores imprescindveis nestas avaliaes.

7. RECOMENDAO DA CONITEC

Pelo exposto, a CONITEC, em sua 16 reunio ordinria de 06 de junho de 2013, recomendou a no incorporao no SUS do medicamento Canaquinumabe para Doenas Peridicas Associadas Criopirina (CAPS). Considerou-se que os estudos apresentados no foram suficientes para demonstrar o benefcio deste medicamento em evitar complicaes da doena em longo prazo nem benefcio superior aos tratamentos no especficos j disponibilizados pelo SUS, pois todas as comparaes apresentadas nas evidncias cientficas se deram contra placebo ou contra nenhum tratamento.

24

8. REFERNCIAS
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