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Bioqumica Metablica

CADEIA TRANSPORTADORA DE ELTRONS: Fundamento: energia livre liberada pela cadeia de transporte de eltrons deve ser conservada em uma forma que possa ser utilizada para sntese de ATP. Importncia da reoxidao de coenzimas: 1: que voltando forma oxidada, possam participar outra vez das vias de degradao dos nutrientes. E 2, a partir da oxidao destas coenzimas que a energia nelas conservadas pode ser aproveitada pelas clulas, para sintetizar ATP. -A estratgia adotada pelas clulas consiste em transformar a energia contida nas coenzimas reduzidas em um gradiente de prtons e utilizar este gradiente para promover a sntese de ATP. Como ocorre: a produo do gradiente de prtons, conseguida pela transferncia dos eltrons das coenzimas para o oxignio. No DIRETAMENTE, mas atravs de passagens intermedirias por vrios compostos. Estes compostos so organizados de acordo com seus potenciais de xido-reduo. Assim, os eltrons partem da coenzima reduzida, e percorrem uma seqncia de transportadores com potenciais de xido-reduo crescentes, at atingirem o oxignio. H queda de energia livre. Ao mesmo tempo que as passagens de eltrons se processam, forma-se um gradiente de prtons, ou seja, estabelece-se uma concentrao de prtons diferente de cada lado da membrana. *Hipteses para a transduo/acoplamento ou energia: 1-Acoplamento qumico: transporte de eltrons: formao de intermedirios reativos que quando hidrolisados permitem a fosforilao oxidativa 2-Quimiosmtica: energia livre do transporte de eltrons: conservada pelo bombeamento de H+ da matriz para o espao intermembranar criando um gradiente eletroqumico atravs da membrana interna, o potencial eletroqumico a fora motriz para a sntese de ATP. 3-Acoplamento/conformao: as protenas da membrana mudam a conformao e quando voltam, geram ATP. COMPLEXOS: a CTE processa-se na membrana interna da mitocndria. H 4 complexos. E sem fazer parte dos complexos, aparecem 2 componentes: coenzima Q
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(conecta os complexos I e II ao complexo III) e o citocromo C (que conecta o complexo III ao complexo IV) e finalmente para o oxignio. Caminho: Os eltrons presentes no NADH so transferidos desta coenzima para o complexo I, do complexo I para a coenzima Q (ubiquinona - ponto de convergncia dos ), depois para o complexo III, citocromo C, complexo IV e oxignio. Caminho do Succinato: Os eltrons presentes no Succinato tm uma entrada especial na CTE: so transferidos diretamente ao complexo II e deste para a coenzima Q e deste ponto em diante seguem o caminho comum. *Todos os compostos mais a coenzima Q e o citocromo c apresentam-se na forma reduzida e na forma oxidada: Reduzem-se: transferindo o eltron para o componente seguinte. Oxidam-se: esto aptas a receber eltrons novamente. COMPLEXO I: oxida o NADH, transferindo seus eltrons para a coenzima Q. - formado por cadeias polipeptdicas e estas cadeias esto associadas a uma molcula de FMN e centros ferro-enxofre. FMN: derivado da riboflavina, capaz de receber 2 prtons e 2 eltrons, passando forma reduzida FMNH. Constitui a 1 transferncia de eltrons para a CTE. NADH: produzido na gliclise, converso de piruvato acetil-CoA, CK, ciclo de Lynnen. -Centros ferro-enxofre (Fe-S): presentes no complexo I, II e III. No recebem prtons, so transportadores de eltrons unicamente, valncia do Fe alterada de Fe para Fe. Como ocorre: 1: oxidao do NADH e entrada de eltrons na membrana interna da mitocndria. 2: FMN reduzido FMNH e seus eltrons so transferidos para o 1 centro de Fe-S, e depois de passagens intermedirias por outros centros Fe-S deixam o complexo I. 3: os eltrons do centro Fe-S so passados para a coenzima Q. E os prtons so excludos da membrana interna da mitocndria. O on ferro passa de Fe para Fe. Inibidores: Barbitricos e Rotenona (inseticida). COMPLEXO II: oxida o Succinato, transferindo seus eltrons tambm para a CoQ. Representa a 2 porta de entrada de eltrons na CTE. Como ocorre: O succinato oxidado fumarato pela enzima Succinato desidrogenase (CK). Essa enzima tem FAD como grupo prosttico e catalisa a oxidao de succinato fumarato. Os eltrons e prtons so transferidos do succinato ao FAD, que se reduz FADH. Tambm fazem parte do complexo II: centros Fe-S e o citocromo B (no recebem prtons, s so transportadores de eltrons). Ao contrrio do complexo I, os prtons so enviados para o interior novamente (no contribuindo para a formao do gradiente de prtons). Inibidor: Malonato.

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*Coenzima Q: o ponto de convergncia de eltrons provenientes do NADH e succinato. Anel heterocclico, 40C, hidrofbica, ao receber eltrons se torna QH (reduzida) caminho at a parte mais exterior da membrana, libera H. *Citocromo: so protenas transportadoras de eltrons, (recebem eltrons). *NADH: produzido na gliclise vai para a CTE, mas no passa a membrana e precisa do malato. *FADH: hidroflico (pelos prtons), no consegue passar para o centro da membrana. COMPLEXO III: transfere eltrons da CoQ para o citocromo c. Composio: 2 citocromos b, um citocromo c e um centro Fe-S. 2 etapas: a) A CoQ reduzida (QH) perde 1 eltron e 1 prton (vai para o meio intermembranar) tornando-se a Semiquinona (QH*) e o eltron segue a rota: QH Fe-Scit c citocromo C (fora da membrana). A semiquinona se converte forma oxidada (Q) liberando 1 prton para o exterior e 1 eltron para os 2 citocromos b. Esta CoQ oxidada (Q) recebe um prton do interior da mitocndria e 1 eltron do citocromo b, tornando-se QH*. b) Percorre a mesma seqncia de reaes da 1 etapa, at a passagem do eltron para os citocromos b e formao da ubiquinona oxidada (Q). O eltron que na 1 etapa iria para a CoQ oxidada (Q), agora vai para o Semiquinona (QH*) que foi formada na 1 etapa, formando a CoQ reduzida novamente (QH). Inibidor: antimicina A. COMPLEXO IV: transfere eltrons para o oxignio (4 eltrons). Composio: 2 citocromos a, 2 ons cobre (associados aos citocromos). -ons cobre: alternando entre os estados de oxidao Cu+ e Cu+, fazem parte do transporte de eltrons. Como ocorre: os eltrons do citocromo C, so recebidos pelo complexo IV, os eltrons so passados pelos citocromos a junto aos ons cobre e destes para o oxignio (da respirao). O oxignio combina-se com prtons da matriz, reduzindo-se gua. Inibidores: cianeto, ac. sulfdrico e zida sdica. FOSFORILAO OXIDATIVA: a fosforilao do ADP ATP, utilizando a energia liberada por reaes de xido-reduo. *A energia derivada do transporte de eltrons convertida em uma fora Prton-Motriz. *Teoria Quimiosmtica; explica o acoplamento da sntese de ATP ao transporte de eltrons. -Como ocorre: A energia do transporte de eltrons primeiramente utilizada para bombear prtons (contra o gradiente, um processo endergnico consumo de energia) para o exterior da matriz mitocondrial. A conseqncia do bombeamento a produo de um gradiente de prtons, isto , uma concentrao diferente de prtons dentro e fora da mitocndria. A energia conservada nesse gradiente eletroqumico chamada Fora Prton-Motriz e constituda de dois componentes:

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-gradiente de pH: concentrao de prtons maior no espao intermembranar -gradiente eltrico: a matriz negativa em relao ao espao intermembranar. O retorno dos prtons ao interior da mitocndria um processo espontneo, a favor do gradiente eletroqumico, que libera energia, a fora prnton-motriz, capaz de levar sntese de ATP. Como a membrana interna impermevel a prtons, estes s podem voltar matriz e desfazer o gradiente atravs de stios especficos da membrana interna, constitudos pelo complexo sintetizador de ATP: ATP sintase. *Os complexos I, III e IV so as bombas de prtons, geradoras do gradiente. -A variao de energia livre associada transferncia de eltrons atravs de cada um dos 3 complexos corresponde uma fora pronto-motriz suficientemente grande para promover a sntese de ATP. Para cada NADH que se oxida, ou seja, para cara par de eltrons transportados pelos Complexos I, III e IV, h sntese de 3 ATP. E o succinato gera 2 ATP. ATP sintase: constitui as micro-esferas da membrana interna da mitocndria. -Vesculas invertidas: so capazes de efetuar o transporte de eltrons e a fosforilao oxidativa. ATP sntase, compreende 2 componentes: -Fator de acoplamento: uma esfrica, onde contm os stios de sntese de ATP. -Canal de Prtons: fica dentro da membrana interna, e o canal onde os prtons retornam matriz mitocondrial. E tambm o local onde contm o stio de ligao para a oligomicina (inibidor da ATP sintase). Como ocorre: ATP sintase composta de 3 stios idnticos (aberto, frouxo e apertado). 1 etapa: consiste na ligao de ADP + Pi ao stio de conformao frouxa. 2 etapa: h a passagem de prtons atravs da ATP sintase assim provocando alteraes conformacionais nestes 3 stios (aberto passa a ser frouxo, frouxo passa a ser apertado e apertado passa a ser aberto). 3 etapa: No stio onde havia ADP + Pi (inicialmente stio frouxo que assumiu a conformao apertada) o ATP sintetizado. E o stio posterior (aberto) libera o ATP. *O stio Apertado: Sempre contm ATP sintetizado em um ciclo anterior. Ele inicia e termina o ciclo cataltico, sempre com ATP no seu stio. ACOPLAMENTO DA CTE SNTESE DE ATP: CONTROLE RESPIRATRIO. -A velocidade do transporte de eltrons e da sntese de ATP so reguladas pela concentrao de ADP. Para promover o ajuste da produo de ATP ao seu gasto, o transporte de eltrons e a sntese de ATP so processos intimamente acoplados, isto , s h oxidao de coenzimas se houver sntese de ATP, e vice-versa. -Substratos destes processos: coenzimas reduzidas, oxignio, ADP + Pi. *ADP: o nico que atinge concentraes limitantes nas clulas, sendo, por isso, o regulador de ambos os processos.

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-Controle respiratrio: regulao da velocidade de oxidao de coenzimas (equivalente velocidade de consumo do oxignio) exercida pela concentrao de ADP. Assim quando a clula realiza processos que consomem energia, transformando ATP em ADP, h um estmulo da sntase de ATP e do transporte de eltrons, devido maior disponibilidade de um dos substratos (ADP), o fluxo de prtons pela ATP sintase acelerado, dissipando-se mais rapidamente o gradiente eletroqumico. Deste modo, a velocidade das vias que dependem da reciclagem de coenzimas oxidadas pela CTE ( por exemplo o CK) tambm regulada pela razo entre ATP e ADP. Alm disso, o prprio ADP participa de regulaes alostricas dessas vias. DESACOPLADORES: so substncias capazes de dissociar o transporte de eltrons da fosforilao oxidativa. O transporte de eltrons continua e a sntese de ATP pra. Ex.: DNP: associa-se a prtons no exterior da mitocndria. Impedindo assim a formao do gradiente de prtons, e a energia que seria usada na sntese de ATP dissipada na forma de calor. A velocidade da CTE aumenta. OLIGOMICINA: um antibitico que impede a sntese de ATP. Ao: liga-se ao componente Fo (canal de prtons) da ATP sintase, que se torna impermevel a prtons. Como os processos de sntese de ATP e da CTE so fortemente acoplados, a interrupo de um deles de imediato refletida no outro. Ele pra a sntese de ATP e pra o consumo de oxignio. FOSFORILAO AO NVEL DE SUBSTRATO: a sntese de ATP obtida diretamente em reaes que fazem parte da gliclise e do CK e que usam como substratos compostos ricos em energia. Na reao de xido-reduo, a energia acumulada em uma ligao com fosfato ou CoA. Sendo rompida e havendo liberao de ATP ou GTP. OXIDAO DO NADH CITOSSLICO: A membrana interna da mitocndria impermevel a NAD + e NADH, e assim, a oxidao do NADH citosslico no pode ser feita diretamente pela CTE. Mas, as coenzimas reduzidas no citossol podem ser indiretamente oxidadas pela CTE, graas a sistemas designados Lanadeiras. Os eltrons do NADH so transferidos para um composto citosslico, que, reduzido, pode atravessar a membrana ou os eltrons so transferidos para um composto que transfere os eltrons para um componente da membrana. 1-Lanadeira do malato-aspartato: O oxalacetato reduzido pelo NADH (formando NAD+) dando origem ao malato (que atravessa a membrana da mitocndria), dentro da mitocndria o malato oxidado por um NAD + (formando NADH, que ser usado na CTE) formando novamente um Oxalacetato que recebe um grupo amino e sai da mitocndria como Aspartato. 2-Lanadeira Glicerol-Fosfato: NADH citosslico reduz diidroxiacetona fosfato, formando glicerol 3 P, vai at membrana interna, que contem FAD,
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regenerando a diidroxiacetona P, formando FADH2. Este, atravs de um centro F-S, entrega seus eltrons a CoQ. Cada NADH oxidado origina 2 ATP, gerando um decrscimo na produo de ATP garantindo a irreversibilidade do transporte. METABOLISMO DE FERRO E PORFIRINAS: O metabolismo de ferro caracteriza-se por 2 fatos peculiares: a absoro intestinal regulada pela necessidade do elemento no organismo; e no h via de excreo do ferro. Diversas protenas esto envolvidas no metabolismo de ferro, relacionadas absoro, transporte e armazenamento do elemento. Ferro encontra-se em: hemoglobina, citocromos, catalases e sistemas enzimticos diversos, alm de participar no transporte de eltrons nas mitocndrias com ferro no-hemnico. NESSECIDADES DIETTICAS: os animais necessitam de quantidades mnimas dirias de ferro. Isto porque o ferro liberado de degradao da hemoglobina reutilizado pelo organismo, no sendo excretado. Aquela pequena quantidade de ferro ser necessria apenas para repor a pequena quantidade perdida pela urina, pelas fezes, pelo suor e pela esfoliao das clulas da epiderme. ABSORO INTESTINAL: A absoro de ferro faz-se no intestino delgado, em cuja mucosa existe a Ferritina, protena especfica para absoro de ferro. A reao seguinte passa-se na mucosa intestinal: Apoferritina + Fe+ Ferritina -No estmago: Fe+ Fe+ pelo fato do pH ser baixo no estmago, ento o ascorbato (vit. C) mantm a valncia 2+, que pode ser absorvido no intestino. -No intestino: Fe+ Fe+, mas devido ao ascorbato permanece na forma de + Fe . Dentro da clula o Fe+ acumulado na forma de Fe+ ligado protena Ferritina. O Fe+ transportado pela Transferrina. -H 2 protenas responsveis pelo armazenamento de ferro : Ferritina e Hemossiderina. Ambas existem no fgado. Quando a quantidade de ferro no organismo ultrapassa a capacidade de armazenamento da Ferritina, o metal acumula-se como Hemossiderina. HEME: grupo prosttico. Sntese: a produo do grupo Heme dentro da mitocndria. O succinil-CoA (vem do CK) reage com a Glicina gerando Ac. Gamaminolevolnico) No citossol: sntese de porfobilinognio. Uma enzima pega o grupo ALA (gama amino) e faz a juno de mais 1 ac. gamaminolevolnico e formado porfobilinognio. O porfobilinognio (2 ALA) juntado com mais um porfobilinognio e formado a hidroximetibilano que se fecha num ciclo formando o Uroporfobilinognio III ou I. variam na posio do primeiro acetil e propil.
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O grupo Uro III usado para formar o grupo Heme. O grupo Uro I eliminado. O grupo acetil do uro III transformado em metil, formando o coproporfirinognio III. O copro III volta para a mitocndria, h transformao de 2 grupos propil para vinil, formando o protoporfirinognio IX, onde ser acrescido o Fe (pela enzima Ferroquelatase) dentro da estrutura e h a formao do grupo Heme (o Fe 2+ se liga ao nitrognio do grupo heme). DEGRADAO DO GRUPO HEME: compreende a degradao do anel de porfirina e a reteno e mobilizao do ferro, bem como sua reutilizao. Hemcia bao hemoglobina globina aa quebrada em carbonos e uria *A Hb tem 4 subunidades proticas, 2 e 2 , cada uma com um grupo Heme que pode carregar um O2 na unio com o on Fe. -Na frao microssomal das clulas do retculo e endoteliais do bao, fgado e medula ssea. O grupo Heme reage com NADPH(via das pentoses) e O2. Liberando o Fe+ que pode ser armazenado ou destrudo. Na quebra do anel h formao da Biliverdina, que transformada em Bilirrubina (amarela). A bilirrubina precisa ir para o fgado por isso se liga a Albumina. Chegando ao fgado a bilirrubina torna-se hidrossolvel para poder ir para o intestino, ento o fgado pega a bilirrubina e junta ela com 2 aucares, tornando-a hidrossolvel. Ento vai para a vescula biliar (a bilirrubina conjugada) que vai para o intestino delgado. No intestino delgado a flora intestinal (bactrias) liberam os 2 aucares e forma o Urobiliognio e estercobilinognio. A estercobilina d a cor s fezes. A urobilinognio e estercobilinognio tambm podem ser reabsorvidos no intestino e podem voltar para o fgado. *o acmulo de bilirrubina no sangue causa ictercia, colorao amarela na pele e nas mucosas, devido deposio de pigmentos biliares. ESTRATGIA DE REGULAO METABLICA: -O ajuste do metabolismo s diferentes condies fisiolgicas obtido graas a processos que, em conjunto, so chamados de Regulao Metablica. A Regulao Metablica feita por interferncia direta em determinadas reaes qumicas que compem o metabolismo, aumentando ou diminuindo sua velocidade. O resultado imediato desta alterao de velocidade o aumento da oferta de substratos para as reaes subseqentes ou o acmulo de metablitos, o que, indiretamente, ir afetar outras vias relacionadas. *A forma mais eficiente de interferir na velocidade de uma reao catalisada , naturalmente, alterar a concentrao ou a eficincia do seu catalisador. 1-Alterao da Concentrao Enzimtica: -Induo -Represso -Degradao Este um mecanismo de regulao a longo prazo. 2-Alterao da Atividade Enzimtica: A velocidade da reao que a enzima catalisa pode variar em funo da variao da concentrao de substratos e coenzimas. uma regulao mais imediata, manifesta-se a curto prazo. A velocidade da reao que a enzima catalisa pode ser aumentada ou diminuda, provocada por ligaes de compostos ou grupos cadeia polipeptdica (enzimas). Esta ligao pode ser do tipo no-covalente
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(regulao alostrica) ou do tipo covalente (regulao por modificao covalente hormonal). O alvo destas regulaes certas enzimas-chave, presentes nas vias metablicas, chamadas enzimas reguladoras, cuja atividade ser decisiva para o funcionamento de toda a via. 1-REGULAO ALOSTRICA: esse tipo de enzima encontrado catalisando geralmente uma reao irreversvel localizada no inicio da via. So protenas oligomricas (compostas de vrias cadeias polipeptdicas). O grfico de velocidade da reao contra a concentrao do substrato uma curva sigmide, ao invs da curva hiperblica de Michaelis-Menten. Trata-se do mesmo tipo de cooperatividade encontrada na ligao do oxignio hemoglobina. As enzimas alostricas so sensveis reguladores do metabolismo graas possibilidade de ligarem-se a determinados metablitos celulares, o que provoca grandes alteraes se sua atividade. Estes metablitos, os efetuadores ou moduladores alostricos, so chamados positivos (ou ativador alostrico) ou negativos (ou inibidor alostrico), segundo provoquem aumento ou reduo da velocidade da reao catalisada. Um efetuador alostrico liga-se a um nicho especfico da estrutura tridimensional da enzima, chamado centro ou stio alostrico. Os efetuadores alostricos atuam como inibidores ou ativadores da reao enzimtica. Ex.: Se a concentrao do efetuador alostrico negativo for baixa, praticamente todas as molculas de enzima estaro ativas, medida que a concentrao do efetuador aumenta, percentuais crescentes de enzima estaro a ele ligadas, e portanto inativas. *Nas vias metablicas freqente que o produto final atue como efetuador alostrico negativo de uma enzima alostrica que catalisa uma das primeiras reaes da via. Quando aumenta a concentrao celular deste produto, sua atuao como inibidor alostrico faz diminuir a velocidade da via, restringindo sua prpria produo. Este mecanismo conhecido como inibio por Feedback. COENZIMAS: so efetuadores alostricos importantes. As coenzimas, alm de atuarem como efetuadores alostricos, podem determinar a velocidade das reaes das quais participam em funo da sua concentrao. As coenzimas constituem indicadores sensveis da fisiologia celular, e pequenas alteraes na concentrao de uma de suas formas so imediatamente percebidas pelas reaes que se processam naquele compartimento celular, e subseqentemente, pelos ciclos metablicos de outros compartimentos. Ex.: quando a fibra muscular executa contrao intensa, com um aporte insuficiente de oxignio, o aumento da concentrao mitocondrial de NADH refletido no citossol, forando a reao catalisada pela lactato desidrogenase no sentido da formao de lactato, regenerando NAD+. 2-REGULAO POR MODIFICAO COVALENTE: A modificao covalente constitui uma reao qumica ao contrrio da ligao no-covalente de efetuadores alostricos e , portanto, catalisada por enzimas. A modificao de atividade no definitiva. Vrias modificaes so possveis (metilao, adenilao, acetilao), mas a
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mais freqente consiste na fosforilao da cadeia polipeptdica. A fosforilao catalisada por protena quinases, que transferem o grupo fosfato terminal do ATP para um resduo especfico, formando uma ligao ster fosfrico. As prprias protenas quinases so mediadas por AMP cclico ou ons Ca 2+. A predominncia de uma das formas (fosforilada ou desfosforilada) de uma protena depender, portanto, da enzima que estiver ativada: protena quinase ou protena fosfatase. Ao Hormonal. 2-HORMNIOS: glucagom, insulina, adrenalina, leptina, cortisol, T3 e T4.
Hormnios hidroflicos (no passam pela membrana)

CONTROLE HORMONAL: os hormnios so os primeiros mensageiros do sistema endcrino. So compostos sintetizados pelo sistema endcrino e secretados na corrente sangunea. Ao atingirem as clulas sensveis (clulas alvo) vo provocar modificaes de seu metabolismo, por interferncia na atividade de enzimas, no controle da expresso gnica ou no transporte atravs de membranas. -Receptores hormonais localizam-se no citossol, no ncleo ou na membrana plasmtica. Os receptores so protenas capazes de ligarem-se aos hormnios com grande afinidade. Receptores localizados no: -NCLEO: o complexo hormnio-receptor transloca-se para o ncleo e fixa-se nos stios especficos do DNA, a ao destes hormnios exercida ao nvel da expresso gnica (alterando a velocidade de transcrio de determinados genes). Ex.: hormnios esterides e tireodicos. -MEMBRANA PLASMTICA: os hormnios peptdicos e das catecolaminas no penetram na clula. Entretanto, a formao do complexo hormnio-receptor inicia, na membrana, uma seqncia de eventos que leva produo intracelular de um segundo mensageiro qumico da ao hormonal. *Transduo de Sinal: mecanismo pelo qual o estmulo hormonal repercute nas reaes intracelulares. -Os segundos mensageiros da ao hormonal constituem uma classe de compostos agrupados no pela estrutura qumica, mas pela sua funo. Ex.: AMP cclico, on Ca++. AMP cclico (cAMP): o segundo mensageiro de vrios hormnios peptdicos e de catecolaminas (glucagon e adrenalina). sintetizado a partir de ATP, por ao da Adenilato Ciclase uma enzima localizada na face interna da membrana plasmtica. A transduo de sinal dos hormnios que utilizam cAMP como segundo mensageiro depende de trs protenas presentes na membrana plasmtica: o receptor hormonal, a adenilato ciclase a protena G composta de trs subunidades , e (so assim
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chamadas, pela propriedade de a subunidade se ligar a nucleotdeos de guanina GDP e GTP). A subunidade na ausncia do hormnio est ligada GDP e na presena do hormnio ao GTP. -Eventos que levam a produo de AMPc: 1- Ligao do hormnio ao receptor, na face externa da membrana plasmtica. 2- O receptor, agora complexado com o hormnio, sofre uma mudana de estrutura, que provoca sua ligao protena G. 3- Na ausncia do hormnio, a subunidade apresentava-se unida a GDP. A ligao do complexo hormnio-receptor protena G altera sua estrutura, fazendo diminuir a afinidade de por GDP e aumentar a afinidade por GTP. Em conseqncia, o GDP trocado por GTP. 4- A ligao de GTP promove sua dissociao das outras subunidades da protena G, e o complexo -GTP move-se pela membrana at ligar-se Adenilato Ciclase, formando o complexo -GTP-Adenilato ciclase. 5- A adenilato ciclase estava inativa, mas a ligao de -GTP estimula esta enzima e, portanto, o cAMP produzido. -Estimulada por cAMP, a protena quinase promove a fosforilao de protenas. O cAMP exerce seus efeitos intracelulares ativando um tipo particular de protena quinase, chamada protena quinase dependente de cAMP, para distingui-la de outras que so ativadas por Ca++. Esta protena quinase composta por subunidades catalticas e reguladoras. O cAMP liga-se s subunidades reguladoras, provocando a dissociao das subunidades catalticas, que ento se tornam ativas. A ao cataltica da protena quinase (fosforilao de protenas) exercida sobre protenas diferentes. Algumas destas protenas tornam-se ativas em virtude da fosforilao, outras perdem sua atividade. A fosforilao de protenas, catalisada pela protena quinase, no permanente. A ao desta enzima revertida pela Fosfoprotena Fosfatase I, enzima que remove o grupo fosfato adicionado pela protena dependente de cAMP, devolvendo a enzima forma desfosforilada. Resumo: pode-se dizer que a resposta celular a um dado hormnio que utiliza cAMP como 2 mensageiro depende, em 1 lugar, da existncia de receptores especficos na membrana plasmtica e, em 2 lugar, das funes exercidas pela enzima que, naquela clula, sero alteradas por fosforilao. ons Ca2+: atuam como segundos mensageiros. A atuao de hormnios como a Adrenalina (via receptor ) resulta num aumento da concentrao citosslica de Ca 2+, liberado dos depsitos intracelulares deste on (vesculas do retculo endoplasmtico). A ligao do hormnio ao receptor ativa uma protena G especfica que estimula uma Fosfolipase (enzima) da membrana. Esta enzima catalisa a hidrlise do FIP, produzindo IP e DG(diacilglicerol). O IP hidrossolvel e difunde-se para o citossol, induzindo a liberao de Ca2+ dos reservatrios, constitu assim o elo de ligao entre o hormnio. Os ons Ca2+ ligam-se Calmodulina que tem ao por ativar uma srie de protenas quando ligadas ao on Ca2+. O DG (diacilglicerol) permanece ligado
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membrana e, na presena de Ca2+, ativa uma protena quinase da membrana, que catalisa a fosforilao de um conjunto de protenas, diferente do conjunto modificado pelo complexo Ca2+/calmodulina. *O complexo Ca2+/calmodulina participa diretamente da regulao do nvel de cAMP. ADRENALINA: tem efeitos metablicos degradativos. Funo: em situaes de estresse, glicogenlise muscular e heptica, degradao de TAG, relaxamento de alguns msculos lisos. O cortisol (glicocorticide) atua conjuntamente com a adrenalina na resposta do mecanismo ao estresse, aumentando a disponibilidade de substratos oxidveis. Funo: promove a gliconeognese, estimula a liplise Receptores: receptores adrenrgicos e . 1: a ligao hormnio-receptor 1 tem seus efeitos mediados por ons Ca 2+, havendo inibio da Adenilato Ciclase, mediada pela protena G. e 2: o 2 mensageiro o cAMP, havendo estimulao da Adenilato Ciclase mediada pela protena G. GLUCAGON: liberado em resposta hipoglicemia. sintetizado a partir da clulas das ilhotas de Langerhans no pncreas. Seu efeito degradativo, incidindo sobre o glicognio, lipdios e protenas (fgado e t. adiposo). O glucagon provoca seus efeitos metablicos ativando a protena quinase dependente de cAMP e alterando a transcrio gnica. INSULINA: liberada em resposta hiperglicemia. secretada pelas clulas das ilhotas de Langerhans do pncreas. Tem efeitos metablicos antagnicos ao do glucagon. Receptor da insulina: tem atividade de protena quinase. O receptor da insulina constituda de subunidades (,,2 e 2), formando uma estrutura tetramrica. As subunidades , situadas extracelularmente, ligam-se insulina e as subunidades fazem a transduo de sinal. A unio da insulina ao seu receptor estimula a atividade de protena quinase intrnseca ao prprio receptor. Ocorre a auto-fosforilao do receptor, que desencadeia fosforilaes em cascata de uma srie de protenas sinalizadoras. O nmero alto de receptores diminui com nveis altos do hormnio. H tecidos como o crebro que insensvel a insulina, garantindo assim a utilizao de glicose mesmo quando a glicemia baixa. RECEPTORES: RECEPTOR : (do glucagom e da adrenalina): 1- No estado de repouso (hormnio no ligado ao receptor), est presente a protena G, com suas 3 subunidades (,,), em que a subunidade est ligada ao GDP, tambm faz parte a Adenilato Ciclase. 2- O hormnio se liga ao receptor.
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3- Com a ligao hormnio-receptor, na protena G, h sada do GDP e entrada de GTP na subunidade . 4- A subunidade da protena G agora ligada ao GTP se desliga da subunidade e e vai para o prximo da adenilase ciclase. 5- Com a ligao GTP-subunidade na Adenilato Ciclase h transforma~ao do ATP em AMP cclico 6- Aps a produo de AMP cclico h o desligamento da subunidade da adenilato ciclase que se religa subunidade e e hidrolisa o seu GTP liberando P e ficando na forma de GDP. *O AMP cclico chamado de 2 mensageiro que ativa a protena quinase A. *A protena quinase A (adiciona P s protenas) apresenta uma subunidade regulatria e uma cataltica. O AMP cclico liga-se subunidade regulatria e ocorre a exposio da regio cataltica que se torna ativa. Ocorre a fosforilao das protenas. RECEPTOR 1 da Adrenalina: O hormnio se liga no receptor -1. A protena G se liga fosfolipase que age nos fosfolipdeos, que quebrado em diacilglicerol e IP3. O IP3 vai at o retculo endoplasmtico e libera Ca++. A calmodulina se liga ao Ca++ que ativa uma protena quinase que fosforila as protenas. O Ca++ liberado tambm pode se ligar protena quinase dependente de Ca++ da membrana e fosforilar protenas. *IPCa o 2 mensageiro da adrenalina no receptor -1; FOTOSSNTESE: o processo pelo qual a energia luminosa transformada em energia qumica, armazenada nas molculas de ATP e de NADPH. H 2 grandes grupos: -Quimiotrficos: produzem ATP a partir da energia gerada pela oxidao de compostos qumicos. -Fototrficos: produzem ATP a partir da energia luminosa. -Os organismos que so capazes de efetuar a fotossntese so: bactrias, cianobactrias, algas e as plantas. -O processo apropriadamente denominado Fotossntese porque, alm da sntese de ATP, em uma segunda etapa, as coenzimas ATP e NADPH so utilizadas para adicionar CO compostos orgnicos pr-existentes, caracterizando outra sntese, esta de carboidratos. *Heterotrficos: dependem sempre da obteno de carbono na forma de compostos orgnicos oxidveis. *Autotrficos: organismos que independem de uma fonte externa de compostos orgnicos, podendo viver custa de CO como nica fonte de carbono. EQUAO GERAL DA FOTOSSNTESE: 6CO2 + 6H2O C6 H12O6 + 6O2 Esta equao exatamente o inverso da equao de oxidao total da glicose, que ocorre em todas as clulas aerbias: C6 H12O6 + 6O2 6CO2 + 6H2O *A fotossntese no um processo inverso ao da respirao.
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A fotossntese ocorre em organelas especiais, os cloroplastos. O contedo do cloroplasto chamado de estroma. Imersa no estroma encontra-se a membrana tilacide, que delimita um compartimento, chamado Tilacide. Dobramentos da membrana tilacide so chamados de Grana. -Clorofilas: so as molculas fotorreceptoras mais importantes. So semelhantes s Portoporfirinas, apresentando tambm quatro anis pirrlicos substitudos, como no grupo Heme. Mas na clorofila os tomos de N esto ligados ao Mg2+. Alm da clorofila, plantas e bactrias contm carotenides para a absoro de energia luminosa. As algas ainda apresentam o pigmento chamado Ficobilina. -Fotossistemas: (pigmentos + protenas) pigmentos que absorvem luz e fazem parte de complexos proticos que atravessam a membrana tilacide. So as unidades funcionais das reaes da fotossntese que dependem da luz. A energia luminosa coletada pelos pigmentos transmitida, de molcula em molcula, at atingir o centro da reao, uma das formas descritas de dissipar a energia absorvida. O centro de reao constitudo por duas molculas de clorofila A chamadas de par especial ligadas uma protena transmembranar. FASE CLARA: produz oxignio, NADH e ATP na membrana do tilacide. A fase clara inicia-se com a absoro de ftons pelos pigmentos e transferncia da excitao para molculas adjacentes, at atingirem o centro da reao. O centro de reao, excitado, emite eltrons que so ento transportados at o NADP +. Os eltrons so repostos pela gua, que se oxida, liberando O. -Aceptor final de eltrons: NADP+ originando o NADPH. -Doador de eltrons: gua. -Plastoquinona: ponto de convergncia de eltrons. Transporte de eltrons da gua para o NADP+: efetuado po PSI, PSII e citocromo B e por 2 transportadores mveis: plastoquinona (semelhante a CoQ) e a plastocianina. Estes transportadores tm a mesma funo da CoQ e do citocromo c mitocondriais. FASE ESCURA: Ciclo de Kalvin. Utiliza ATP e NADPH para fixar o CO por sua reao com a ribulose 1.5 BiP produzindo duas molculas de 3-fosfoglicerato. O 3-fosfoglicerato fosforilado por ATP, produzidno, 1,3Bifosfoglicerato e este composto reduzido Gliceraldeido 3 fosfato (com NADPH). Uma sequncia de reaes encontrada na via glicoltica, porm ocorrendo em sentido inverso e utilizando NAD+ como coenzima. O ciclo gasta 18 ATPs e 12 NADPHs, que a energia gasta para sntese de uma molcula de glicose. CICLO DE KALVIN: Entra 6(CO) com mais 6 guas juntando-se com 6 ( Ribulose 1,5 Bifosfato) dando origem 12 (3-fosfoglicerato) ento fosforilado custa de 12 ATP, formando 12 ( 1,3 Bifosfoglicerato) que reduzido custa de 12 NADPH gerando 12 (gliceraldeido 3 fosfato) uma parte destes gliceraldeidos 3P podem formar Frutose 6 fosfato que posteriormente formaro Glicose 6 fosfato e mais adiante GLICOSE. O restante dos
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gliceraldeidos 3P geram outros tipos de CHO, gerando tambm a Ribose que reciclada formando a ribulose novamente. FOTOSSNTESE Doador Ponto de convergnci a Aceptor Final gua Plastoquinona CADEIA TRANSPORTADORA DE NADH/FADH Ubiquinona

NADP+ NADPH

Oxignio gua

BIOQUMICA DO RMEN: Principais fontes de Glicdios: celulose (folhas e caule) e amido (sementes). A celulose insolvel e somente pode ser hidrolisada por certos fungos e bactrias que possuem a enzima Celulase. Todos os polissacardeos que formam parte da parede da clula vegetal tm valor nutritivo para os animais herbvoros. Diferentemente dos monogstricos, os substratos alimentcios nos ruminantes so submetidos fermentao microbiana no rmen. Os polissacardeos so hidrolisados no rmen at suas unidades bsicas (monossacardeos) j que os microorganismos ruminais possuem todas as enzimas para romper as ligaes glicosdicas. Na 1 etapa, todos os glicdios so convertidos monossacardeos, principalmente glicose e, posteriormente, a glicose convertida, via gliclise, em AGV. Numa alimentao base de pastagens obtm-se: acido actico, cido propinico e cido butrico principalmente. Outros produtos finais da fermentao ruminal como o Formiato, CO2 e hidrognio, so convertidos pelas bactrias em Metano (CH4). O rmen um meio altamente redutor pela quantidade de hidrognio produzido no processo fermentativo (parte desse H sai como gs metano). Os AGV so absorvidos principalmente no Rmen por difuso passiva. Os AGV absorvidos sofrem metabolizao no epitlio ruminal. A grande parte do Butirato convertida em Acetoacetato e -hidroxibutirato (corpos cetnicos). E uma parte do Propionato pode ser metabolizada Lactato ou Piruvato. *O ruminantes praticamente no absorvem Glicose no trato gastrointestinal, pois ela completamente fermentada em AGV no rmen. Em geral, a dieta dos ruminantes baixa em lipdios e a fonte mais freqente esta constituda basicamente de Galactolipdios. Os microorganismos do rmen hidrolisam os lipdios compostos, liberando AG. Os AG insaturados so rapidamente reduzidos (saturados) pelas bactrias do rmen. O glicerol e a galactose seguem o processo fermentativo at AGV para serem absorvidos no rmen. Os AG saturados produzidos no rmen so absorvidos no intestino delgado.

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Nas clulas intestinais formam-se lipoprotenas que so transportadas pelo sistema linftico. Diferentemente dos monogstricos, nos ruminantes forma-se maior proporo de VLDL do que de Quilomcron. AGV: so aqueles constitudos por 1 a 5 carbonos e devido a seu tamanho so hidrossolveis. Tm importncia em animais ruminantes, pois se acham em atlas quantidades no rmen, como produto da digesto dos glicdios. De especial importncia no metabolismo energtico destes animais so os cidos, actico, propinico e butrico. As protenas que ingressam no rmen so rapidamente degradadas pelos microorganismos at aminocidos, os quais so reutilizados pelas bactrias para sintetizar suas prprias protenas. Parte dos aminocidos degradada at amnia e esqueletos carbonados. Estes ltimos sofrem fermentao at AGV. Os protozorios suprem suas necessidades de protenas, consumindo bactrias. A uria que entra no Rmen, seja com a dieta, seja com a saliva, rapidamente atacada pela Urease, enzima de origem bacteriana, que hidrolisa em 2 molculas de amnia, liberando CO2 Uria + H2O CO2 + 2NH4A NH4- no rmen, em presena de adequada quantidade de compostos energticos que sirvam como fonte de esqueletos carbonados, atua como substrato para que as bactrias possam sintetizar Aminocidos, os quais, por sua vez, so necessrios para a sntese de protena bacteriana. A NH 4- em excesso no rmen, absorvida e enviada via portal para o fgado onde metabolizada uria, mediante o ciclo da uria. A uria pode ser excretada pela urina ou reciclada de novo para o rmen via salivar (com funo de economizar compostos nitrogenados). A glicose ligada bactria, e ento a glicose oxidada e formado 2 Piruvatos (pelo NAD+, formando NADH), junto com o NAD + h a Ferrodoxina (oxidada e reduzida) que transformam o CH4 em CO2. Dos 2 Piruvatos pode haver um reduo (oxidando o NADH, formando NAD+) formando de 2 tipos de compostos: os mais oxidados (Acetato) e os mais reduzidos (Butirato, Lactato, Succinato e Propionato) PERODOS: PS-ABSORTIVO: (jejum) No tecido adiposo h ao TAGs que sero quebrados em Glicerol e AG. O AG vai ser utilizado como fonte de energia no prprio Tecido Adiposo, no Tecido Muscular e no Fgado, e ainda no fgado pode ser transformado em Corpos Cetnicos que tambm vo servir de fonte de energia para o Tecido Muscular. O Glicerol ser transportado at o Fgado e ali metabolizado (gliconeognese) formando Glicose que vai suprir o Crebro. No tecido Muscular, as protenas so quebradas em aminocidos que podem oferecer energia para o prprio tecido, ou ser metabolizada no fgado, sendo transformada em Glicose (utilizada pelo Crebro). ABSORTIVO: em ruminantes no se faz Gliconeognese em perodo absortivo. H a ingesto de alimentos, e os compostos so transformados em AGV (Lactato, Propionato, Butirato e Acetato)
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Lactato: pode ser metabolizado no fgado dando origem energia ou glicose (que vai para todos os tecidos). No crebro usado como fonte de energia, no msculo guardado sob forma de glicognio e no tecido adiposo transformado em glicerol e posteriormente guardado na forma de TAG ou o lactato usado diretamente como fonte de energia Propionato: primeiramente pode ser transformado em lactato, ou pode ser metabolizado no fgado dando origem energia ou glicose (que vai para os tecidos ser armazenado, exceto o crebro, que usa a glicose diretamente). Butirato: um composto cetognico. J no sangue transformado em Corpo Cetnico (-hidroxibutirato e Acetoacetato) que ser utilizado pelo msculo para obteno de energia. Acetato: um composto cetognico. Pode ser utilizado pelo tecido muscular ou pelo tecido adiposo para obteno de energia. E no tecido adiposo pode ser transformado em AG e posteriormente armazenado na forma de TAG. Aminocidos: absorvidos no intestino delgado. Podem ser metabolizados no fgado (gliconeognese) dando origem glicose, a energia ou ainda protenas. E no msculo utilizado para formao de protenas. LACTAO: No tecido adiposo os TAGs so quebrados em AG e em glicerol. O AG vai para a glndula mamria e transformado em TAG e o glicerol metabolizado no fgado (gliconeognese) formando glicose. As protenas so quebradas em aminocidos que vo para a glndula mamria formar protenas ou vo para o fgado (gliconeognese) formando glicose. O lactato e o propionato so metabolizados no fgado (gliconeognese) formando glicose. Todas as glicoses formadas vo para a glndula mamria e l precursora da Lactose. O acetato utilizado como fonte de energia direta na glndula mamria. REGULAO DAS VIAS METABLICAS PRINCIPAIS: 1-REGULAO DO METABOLISMO DO GLICOGNIO: A degradao e a sntese de glicognio so efetuadas por vias distintas e, evidentemente, ativadas em condies metablicas diferentes (hormonais ou alostricas). REGULAO DA DEGRADAO: A adrenalina chega ao msculo e ativa a proteina G e sintetiza AMPc, que ir ativar a proteina quinase que fosforila protenas. A protena quinase no msculo ativa a fosforilase quinase e ativa a glicognio fosforilase B (que era inativa) e passa a se chamar Glicognio fosforilase A (que ir atuar no glicognio quebrando-o em glicose 1P). O AMP efetuador alostrico positivo na fosforilase B que se torna ativa, e ir atuar no glicognio. No msculo o impulso nervoso libera Ca ++ que ativa a fosforilase quinase que ativa a glicognio fosforilase A e segue a via. -Glicognio Fosforilase: enzima responsvel pela Glicogenlise. Forma b: inativa Forma a: ativa (obtida por fosforilao da forma b).

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Regulao alostrica: a forma a insensvel regulao alostrica, a forma b encontrada no msculo em repouso, ativada alostericamente por AMP (adenosina mono-fosfato). A concentrao celular de AMP , habitualmente baixa, mas eleva-se durante a contrao muscular. Durante a contrao muscular, h aumento do consumo de energia, e o aumento de ADP e assim do AMP tambm. A ligao de AMP forma b da glicognio fosforilase torna-a ativa, intensificando a degradao do glicognio. Regulao por Modificao Covalente: Insulina: pelo glucagon e pela adrenalina (receptor ) -Glicognio Fosforilase Quinase: pode ser ativada por 2 processos distintos: -Fosforilao das cadeias e pela protena quinase (adio de P) -Ligao da subunidade , idntica calmodulina, ons Ca ++. (adio de Ca2+). A degradao do glicognio muscular pode ser provocada por: -estmulo hormonal (que ativa a protena quinase dependente de cAMP) com mediador intracelular sendo o cAMP -nervoso (que provoca a liberao de Ca2+). Com mediador intracelular sendo os ons Ca2+. Processo completo da ativao da Glicognio fosforilase, cascata enzimtica: -1 h a ligao do hormnio ao receptor, depois h uma modificao da protena G e troca de GDP por GTP. Ativao da adenilato ciclase pela subunidade da protena G, ligada GTP. Produo de cAMP pela adenilato ciclase. Ligao de cAMP s subunidades reguladoras da protenas quinase, liberando as subunidades catalticas, ativas. Fosforilao da glicognio fosforilase pela protena quinase, ativando-a. Fosforilao da glicognio fosforilase pela glicognio fosforilase quinase, ativando-a. E por fim h a degradao do glicognio pela glicognio fosforilase. *Nesta cascata enzimtica de degradao do glicognio, a forma ativa das enzimas sempre a forma fosforilada. REGULAO DA SNTESE: cAMP e Ca2+ estimulam a degradao e inibem a sntese do glicognio muscular. Ao contrrio da degradao, a glicognio sintase tem sua forma fosforilada inativa e a forma desfosforilada ativa. O estmulo hormonal trazido pela adrenalina, portanto, determina simultaneamente o estmulo da degradao e a inibio da sntese de glicognio muscular. Estes mesmos efeitos so desencadeados por ons Ca 2+, liberados em resposta a estmulos nervosos. Quando cessa o estmulo pela adrenalina, seus efeitos metablicos desaparecem. A sntese de glicognio caracteriza-se pela: adenilato ciclase ativa, concentrao de cAMP alta, protena quinase dependente de cAMP ativa e enzimas fosforiladas e ativas, com exceo da glicognio sintase, que esta inativa. A sntese de glicognio muscular ocorre quando as enzimas so desfoforiladas.

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REGULAO DA GLICLISE E GLICONEOGNESE: A gliclise e a gliconeognese so vias metablicas capazes de produzirem energia. A regulao destas vias feita de forma recproca, isto , quando uma est ativa a outra est desacelerada. A gliclise e a gliconeognese compartilham de muitas enzimas, e a regulao diferencial s pode ser feita em enzimas que so diferentes em ambas. Assim, h 3 stios de controle, que so converses entre: 1- Glicose e glicose-6fosfato 2- Frutose-6fosfato e frutose 1,6bifosfato 3- Fosfoenolpiruvato e piruvato -A fosforilao da glicose o primeiro sitio de controle da gliclise.

1 STIO: converso entre Glicose e Glicose-6fosfato Tecidos: a glicose fosforilada glicose 6 fosfato pela enzima Hexoquinase. Mas a glicose 6P um potente inibidor alostrico desta enzima. Por exemplo, quando h diminuio da utilizao de glicose 6P pela Gliclise, aumenta sua concentrao (sobra glicose6P) e a Hexoquinase fica inibida (parando converter glicose em glicose 6P). Figado: a glicose fosforilada glicose 6 fosfato pela enzima Glicoquinase. Mas h pouca afinidade desta enzima por seu substrato (glicose). Quando h altas concentraes de acar no sangue, aumenta a velocidade da reao catalisada por esta enzima (consumindo mais glicose), e quando h baixas concentraes de acar no sangue, pra de agir, deixando o acar disponvel para tecidos estritamente dependentes de glicose (crebro). Com glicemia alta, possvel o armazenamento da glicose circulante como glicognio. No crebro (hexoquinase) a fosforilao da glicose independe do valor da glicemia, para um suprimento constante de glicose, graas a alta afinidade da enzima pelo substrato. 2 STIO: interconverso entre Frutose-6fosfato e Frutose-1,6bifosfato. Esta reao catalisada pela enzima Fosfofrutoquinase (gliclise) e pela Frutose-1,6bifosfatase (gliconeognese). Os principais inibidores alostricos negativos so o ATP e o Citrato. Reguladores alostricos negativos: -ATP: uma situao clssica de regulao por Feedback (um dos produtos finais da via regula sua prpria velocidade). -Citrato: permite ajustar a velocidade da gliclise do CK (se o nvel de substratos ultrapassa a capacidade do CK utiliza-los, acumula-se Citrato) Reguladores alostricos positivos: -AMP: (positivo para gliclise, negativo para gliconeognese) o aumento de AMP (na contrao vigorosa do msculo por exemplo) estimula a Fosfofrutoquinase 1.
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Numa contrao vigorosa do msculo, h elevao da concentrao de NADH, porque o oxignio insuficiente para permitir a oxidao da CTE, com isso forando a reao catalisada pela Lactato Desidrogenase, que forma lactato e oxida o NADH. Ento o NADH oxidado (NAD+) permite a continuao da gliclise, agora anaerobiamente. -Frutose-2,6Bifosfato: ocorre no fgado. Influencia na atividade da Fosfofrutoquinase e da Fruto-1,6Bifosfatase. No um intermedirio da gliclise. Em hiperglicemia inibe a gliconeognese e estimula a gliclise. Na presena de glucacon, sua concentrao diminui, impedindo a gliclise. 4- 3 STIO: interconverso de Fosfoenolpiruvato e piruvato, pela enzima Piruvato quinase.

Referncias Bibliogrficas

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LEHNINGER, A. L. Princpios de Bioqumica. 4 ed. So Paulo: Editora Sarvier, 2006.

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