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I lezione, 1/03 Gemma Foscarini

CHIMICA BIOLOGICA
INTRODUZIONE alla Chimica Biologica
La biochimica, come dice il nome stesso, la chimica della vita, quindi una scienza interdisciplinare che condivide i suoi temi principali con molte altre discipline biologiche, come la fisiologia, lanatomia, la biologia cellulare, la genetica. Le barriere tra le scienze della vita si stanno infatti sempre pi abbattendo, e grazie a questa interconnessione al giorno doggi non c pi quella distinzione che cera anche solo venti o trentanni fa. Quando, per es., si progettano nuovi farmaci, sapendo il recettore a cui il ligando (il farmaco) si legher grazie alla sua struttura si progetteranno farmaci ad azione pi mirata. Questo un esempio di interconnessione tra biochimica e farmacologia. Quindi la biochimica assume unimportanza sempre maggiore anche in medicina (es: uso diagnostico degli enzimi, diagnosi della fenilchetonuria, diagnosi precoce di ipertiroidismo

congenito ecc.) e una buona conoscenza della biochimica essenziale per una corretta pratica medica. La biochimica studia la struttura, lorganizzazione e la funzione delle varie molecole intracellulari. Gli organismi viventi sono strutturalmente complicati e altamente organizzati; le varie macromolecole, infatti, di per s prive di vita, unendosi e strutturandosi in modo altamente organizzato danno delle funzioni cellulari, tissutali e quindi di un organo via via sempre pi complesse, inizialmente non deducibili dalle caratteristiche delle molecole componenti. Lo scopo della biochimica quello di determinare come le molecole inanimate che costituiscono gli organismi viventi interagiscono tra loro per conservare e perpetuare le condizioni di vita. Questi organismi devono trarre energia dallambiente circostante per mantenere questorganizzazione strutturale e funzionale. Tutti gli organismi, dai pi semplici ai pi complessi, hanno gli stessi tipi di unit monomeriche (amminoacidi, nucleotidi, acidi grassi) ma nonostante questo lidentit di ogni organismo viene preservata da un caratteristico gruppo di acidi nucleici e di proteine in suo possesso. Le principali biomolecole sono costituite da unit che si ripetono (nel Dna sequenza di nucleotidi, in una proteina sequenza di a.a., in un polisaccaride sequenza di monosaccaridi).

La cellula una struttura ordinata; per mantenere questo ordine strutturale e funzionale la cellula deve spendere energia. Per mantenere lelevato grado di organizzazione molecolare e strutturale della cellula quindi necessario un continuo apporto energetico. Lenergia deriva da varie fonti, a seconda degli organismi: gli organismi autotrofi foto sintetici assorbono energia dalla luce solare; noi invece, essendo eterotrofi, assorbiamo energia dai combustibili organici, ovvero da macromolecole assunte col cibo che vengono ossidate in una serie di reazioni cataboliche al termine delle quali otteniamo lenergia necessaria al nostro sostentamento e al mantenimento dellorganizzazione strutturale e funzionale della cellula. Negli organismi superiori il metabolismo AEROBIO, avviene cio in presenza di ossigeno. Nelle reazioni cataboliche noi non facciamo altro che ossidare questi combustibili organici per ottenere energia: Nella prima fase i grassi vengono scissi in acidi grassi e glicerolo, i polisaccaridi vengono scissi in glucosio e altri zuccheri e le proteine vengono scisse in amminoacidi; Nella seconda fase, questi monomeri vengono ossidati, attraverso una serie di reazioni redox, ad Acetil CoA (costituito da acetile= acile pi

semplice e Coenzima A che trasporta lacetile nel Ciclo di Krebs; i coenzimi sono infatti derivati delle vitamine e trasportatori di gruppi); Nella terza fase lAcetil CoA entra nel Ciclo di Krebs (o Ciclo dellacido citrico, allinterno dei mitocondri), costituito da una serie di reazioni redox, dove si completa lossidazione. Alla fine del Ciclo di Krebs avremo degli elettroni che vengono trasportati sotto forma di idruri da due coenzimi, NADH e FADH2, i quali vengono riossidati nella Fosforilazione Ossidativa. Lenergia derivante dallossidazione di questi due coenzimi viene immagazzinata sotto forma di ATP, molecola di collegamento tra catabolismo e anabolismo. La fosforilazione ossidativa viene detta cos perch si attua laccoppiamento tra la riossidazione dei coezimi NAH e FADH2 e la sintesi di ATP, tutto questo in una reazione enzimatica detta catena respiratoria mitocondriale. In essa tanti enzimi si passano elettroni e da questi passaggi si accumula energia, la quale viene restituita sotto forma di ATP. Laccettore finale degli elettroni lossigeno, che viene ridotto ad acqua e che permette quindi la riossidazione dei coenzimi ridotti. Se NADH e FADH2 non venissero riossidati tutto si bloccherebbe; esistono infatti vari veleni, come il cianuro, che agiscono proprio a questo livello, bloccando la

riossidazione dei coenzimi e di conseguenza lintera RESPIRAZIONE CELLULARE. Bloccandosi la respirazione cellulare si blocca anche la respirazione polmonare. Quindi questo il meccanismo con cui noi ( e qualsiasi cellula aerobica) estraiamo energia dalle macromolecole organiche date dai combustibili che introduciamo come alimenti.

RESPIRAZIONE CELLULARE

Il glucosio, prima di essere trasformato in Acetil CoA, deve essere ossidato parzialmente ad acido piruvico nella Glicolisi. Questo un meccanismo anaerobico primordiale tipico di cellule procariotiche, sprovviste di mitocondri, che per produce poco ATP e quindi d poca energia. Anche i globuli rossi, essendo cellule senza nucleo e senza mitocondri, sono interessate dalla glicolisi anaerobica. Quando il glucosio viene parzialmente ossidato a piruvato avviene anche la produzione di NADH che poi deve essere riossidato, producendo acido lattico. Nelle cellule aerobiche, invece, lacido piruvico viene poi completamente ossidato nellAcetil CoA, il quale a sua volta viene completamente ossidato ad anidride carbonica e acqua, come una qualsiasi combustione di un alcano.

Perch avviene la respirazione cellulare e non ci si ferma alla glicolisi anerobia? Perch, andando oltre, si ha lossidazione completa quindi lestrazione di una maggiore quantit di energia da questi substrati. E molto pi conveniente per una cellula respirare, cio ridurre lossigeno ad acqua perch questo comporta lossidazione completa dei substrati altamente ridotti. Ecco perch per consumare grassi consigliano di fare attivit aerobica, proprio perch correre, camminare ecc. porta ad un consumo di ossigeno ma soprattutto ad un metabolismo aerobio di substrati come i grassi.

Domanda di uno studente: Che cos un substrato? Risposta: un substrato una qualsiasi cosa che viene metabolizzata, viene trasformata. Per es., per un enzima, il substrato quel ligando che si lega allenzima per essere trasformato in un prodotto, quindi in una reazione il substrato quel reagente che si trasforma in prodotto. LATP il mezzo attraverso il quale lenergia derivante dal sole o dal metabolismo degli alimenti pu essere immagazzinata nelle cellule in modo controllato e poi rilasciata quando richiesta. LATP costituito da adenina, D-ribosio (zucchero pentoso) e un fosfato legato con legame estereo al gruppo OH legato al C 5 del ribosio (un estere si forma per condensazione tra un acido carbossilico, in questo caso inorganico, e un alcol). Gli altri due legame sono invece fosfoanidridici altamente energetici; dallidrolisi in particolare del primo legame si libera lenergia necessaria per le reazioni anaboliche e per la contrazione muscolare.

LATP rappresenta quindi la molecola di collegamento tra le reazioni cataboliche e le reazioni anaboliche, cio di quelle che servono non solo alla distruzione ma anche al mantenimento dellordine della cellula e quindi della funzione di quellentit biologica. Il metabolismo intermedio la somma di tutte le reazioni enzimatiche che avvengono nella cellula e il metabolismo non altro che linsieme delle reazioni cataboliche e di quelle anaboliche: Nel catabolismo abbiamo sostanze nutrienti ricche di energia, perch altamente ridotte, che devono essere ossidate liberando energia sotto forma di ATP, riducendo dei coenzimi che sono dapprima in forma ossidata, i quali serviranno alle reazioni anaboliche; Lanabolismo consente, da molecole pi semplici di precursori quali amminoacidi, zuccheri, acidi grassi e basi azotate, la sintesi di macromolecole

cellulari quali proteine, polisaccaridi, lipidi e acidi nucleici. Mentre i prodotti finali delle reazioni cataboliche sono prodotti di scarto energeticamente poveri, come anidride carbonica, acqua e ammoniaca, che devono essere eliminati, i prodotti finali delle reazioni anaboliche, che avvengono grazie allenergia che si libera durante le reazioni cataboliche, sono delle macromolecole cellulari. Questo consente quindi il mantenimento e il rinnovamento delle strutture cellulari altamente ordinate.

Per ricapitolare:

le reazioni cataboliche, causando la fosforilazione dellADP, povero di energia, in ATP, ricco di energia, rendono possibile la conservazione dellenergia chimica derivata dallambiente; le reazioni anaboliche utilizzano lenergia dellATP per compiere la biosintesi dei componenti della cellula a partire da precursori semplici, con scissione di ATP in ADP.

Tutte queste reazioni biologiche sono catalizzate da enzimi; senza lazione enzimatica , infatti, non avverrebbero o avverrebbero molto lentamente. Un catalizzatore serve solo a velocizzare una reazione chimica, quindi ha un effetto cinetico. Gli enzimi sono dei catalizzatori biologici, ovvero delle macromolecole proteiche che hanno proprio questa funzione cinetica allinterno della cellula (attenzione! Non che influenzano lequilibrio di una reazione da una parte o dallaltra, semplicemente abbassano lenergia di attivazione consentendo alla reazione di avvenire pi velocemente). Il substrato di un enzima quel ligando che devessere trasformato in prodotto e che interagisce con lenzima in un sito particolare che si chiama sito attivo o catalitico. Al 99.9 % le reazioni che vedremo saranno tutte catalizzate da enzimi, solo poche reazioni, come la produzione dellacetone, avvengono senza intervento da parte di enzimi. Un substrato che deve essere trasformato in un prodotto potrebbe, per, seguire tantissime strade, ma la presenza di un enzima sceglie la via migliore; gli enzimi infatti forzano le vie metaboliche attraverso reazioni selezionate, scelgono delle vie preferenziali in quanto sono le vie cineticamente migliori, che consentono una resa migliore. Molti di questi enzimi sono enzimi regolatori, cio regolano le vie metaboliche. Quando avviene una via metabolica devessere inibita la via opposta; se stanno

avvenendo delle reazioni cataboliche, per es. una glicolisi, la cellula non pu permettersi di tenere contemporaneamente attiva la via opposta, cio la gluconeogenesi, perch sarebbe troppo dispendioso dal punto di vista energetico. Ecco perch queste vie sono reciprocamente regolate dallattivit enzimatica. Le vie anaboliche sono vie che consumano energia, mentre le vie cataboliche bruciano energia, sono esoergoniche. Il fatto che sia attiva una via catabolica piuttosto che una anabolica, o viceversa, determinato dal rapporto reciproco tra ATP e ADP; chiaro che se la cellula povera di ATP verranno attivate le vie cataboliche, se invece la cellula in una condizione energeticamente ricca rallenteranno le vie cataboliche a favore di quelle anaboliche (tutti sanno che se si mangia troppo zucchero si ingrassa, proprio perch abbiamo prodotto troppa energia rispetto al consumo di questa e quindi quellenergia verr immagazzinata come grasso). Finora abbiamo visto una regolazione intracellulare, metabolismo e anabolismo a livello cellulare, al massimo tissutale; occorre per anche una regolazione endocrina, propria del sistema endocrino, cio un sistema di comunicazione tra cervello e altri organi (asse ipotalamo-ipofisi e altre ghiandole). Le varie cellule quindi comunicano tra loro grazie a segnali ormonali che dipendono da vari fattori (ambientali, nutrizionali) e che

contribuiscono complessivamente a regolare, innanzitutto microscopicamente, la funzione cellulare, di conseguenza di un tessuto, di un organo e, infine, di un organismo intero. Lattributo pi straordinario di tutte le cellule la capacit di auto replicarsi, ovvero di riprodurre il loro corredo cromosomico.

LE PROTEINE
Le proteine hanno molteplici funzioni: Strutturale (collagene, t.connettivo, pelle) Di trasporto (ormoni peptidici) Catalizzatori di reazioni chimiche (enzimi) Difesa contro gli organismi patogeni (immunoglobuline) Controllo e regolazione dellespressione genica (istoni) Deposito di materiali (ferritina, tireoglobulina) Ruolo contrattile (actina, miosina)

I LIVELLI STRUTTURALI
Le proteine hanno diversi livelli strutturali: STRUTTURA PRIMARIA: livello strutturale pi semplice, dato dalla sequenza amminoacidica, ovvero da come i vari amminoacidi si susseguono nella catena o nelle catene polipeptidiche che costituiscono la proteina. Gli a.a. sono paragonabili alle diverse perline di una collana; il filo di questa collana dato dal legame peptidico (o carbossamminico) che avviene per una reazione di condensazione tra il gruppo COOH di un a.a. e il gruppo NH2 di un altro, con espulsione di una molecola dacqua. Il legame peptidico quindi un legame ammidico (le ammidi sono dei derivati degli acidi carbossilici; gli altri sono esteri, anidridi e alogenuri acilici). STRUTTURA SECONDARIA: data dai regolari ripiegamenti nello spazio di una o di pi catene polipeptidiche che compongono la proteina, stabilizzata da legami a idrogeno. Le strutture secondarie pi comuni sono: ad -elica a -struttura

a loops & turns STRUTTURA TERZIARIA: va a costituire la struttura globulare di una proteina. La struttura secondaria si ripiega, facendo in modo che a.a. anche linearmente distanti si ritrovino vicini e che quindi si possano avere, oltre a legami a H, anche legami elettrostatici (tra gruppi R con cariche opposte) , idrofobici, covalenti come i ponti disolfuro tra residui di cisteina (tra due gruppi tiolici RSH, dando luogo alla cistina). Un esempio di proteina con struttura terziaria la mioglobina. STRUTTURA QUATERNARIA: non tutte le proteine la possiedono, data dallassemblaggio di 2 o pi subunit, legate da legami elettrostatici non covalenti. Un esempio di proteina con struttura quaternaria lemoglobina: tetramero costituito da 4 subunit che interagiscono tra loro mediante legami elettrostatici non covalenti.

Per ognuno di questi livelli strutturali abbiamo diverse funzioni; la mioglobina, per es., avendo una struttura terziaria ha solo funzione di deposito, lemoglobina, invece, essendo una proteina tetramerica, ha funzione di trasporto di ossigeno. Quindi ad unorganizzazione strutturale diversa corrisponde unorganizzazione funzionale diversa.

Struttura Primaria
Le proteine sono tutte costituite da amminoacidi, i quali sono tutti -a.a. con configurazione L al C chirale. Tutti gli a.a. possiedono due gruppi funzionali: Un gruppo carbossilico COOH Un gruppo amminico NH2

Gli a.a. possono essere classificati in base alle caratteristiche del gruppo R (alchilico), detto catena

laterale, mentre COOH, -NH2 e H sono sempre presenti in tutti gli a.a. Le caratteristiche chimiche delle catene laterali hanno conseguenze importanti sul modo in cui partecipano alla struttura della proteina, in particolar modo al folding, ovvero al ripiegamento della struttura. Gli a.a. polari idrofilici, infatti, si disporranno sulla superficie della proteina, a contatto con lacqua, mentre quelli apolari idrofobici saranno allinterno, protetti dallacqua. Possiamo avere a.a. con R apolare (di natura idrocarburica, anche aromatica), polare o ionizzabile (carichi negativamente: monoamminobicarbossilici o carichi positivamente: diamminomonocarbossilici).