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Farmacologia delle sostanze dabuso:

Eroina:
E considerato il farmaco oppioide di cui vi il maggior abuso; oggi non esiste disponibilit legale di eroina per uso clinico; tuttavia leroina ampiamente disponibile sul mercato illecito. Modalit di assunzione: infusione endovenosa, sniffata o fumata. Determina linsorgenza di: 1. TOLLERANZA: si sviluppa rapidamente e riguarda le propriet: analgesiche, di depressione del respiro, sedative ed emetiche. 2. DIPENDENZA ED ASTINENZA: E documentato che liniezione di una soluzione di eroina produca una serie di sensazioni descritte come: calore, intenso piacere(rush) spesso paragonato allorgasmo sessuale. Gli effetti si manifestano in meno di un minuto dallassunzione e durano da 45 sec. a pochi min. Segue un periodo di sedazione e tranquillit che dura circa 1 h; gli effetti scompaiono del tutto dopo 3-5 h in relazione alla dose assunta. Farmacodinamica: elevata liposolubilit (passa la BEE) Viene deacetilata con formazione di metaboliti attivi( 6-mono-acetil-morfina e morfina). Il tossicodipendente da eroina oscilla continuamente tra lessere eccitato e la sensazione spiacevole dellastinenza imminente; questa condizione produce molti problemi nei sistemi omeostatici: sbilanciamento dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene. (Le donne eroinomani hanno un ciclo mestruale irregolare, mentre gli uomini presentano tutta una serie di problemi di funzionalit sessuale). Anche lumore subisce modificazioni: gli eroinomani sono docili ed accondiscendenti dopo lassunzione di eroina, ma durante lastinenza diventano irritabili e aggressivi. CARATTERISTICHE DELLASTINENZA: REGOLARE: Sintomi- CRAVING(appetizione compulsiva patologica per oppioidi), irrequietezza, irritabilit, aumentata sensibilit al dolore, nausea, crampi, dolori muscolari, umore disforico, insonnia ed ansia. Sintomi- dilatazione pupillare, sudorazione, pilo erezione, tachicardia, vomito, diarrea, aumento della P.A., sbadigli, febbre. PROTRATTA: Sintomi- ansia, insonnia, CRAVING per eroina. Segni- cambiamenti ciclici di: peso, dimensioni pupillari e sensibilit del centro del respiro. N.B. la sindrome da astinenza da eroina molto spiacevole ma NON pericolosa per la vita. 1

Inizia dalle 6-12 h dopo lultima dose di un oppioide a breve durata dazione (eroina), e dalle 72-84 h dopo quella di uno a lunga durata dazione(metadone). Da eroina: dura 5-10gg Da metadone: pi lunga e protratta. SOVRADOSAGGIO: ha probabilit di manifestarsi quando il dosaggio della droga sia inaspettatamente elevato o quando leroina viene miscelata con un oppioide ancora pi potente come il FENTANIL. In combinazione con altri F.: EROINA + COCAINA (speedball). = aumento soggettivo delleuforia ed inoltre esistono evidenze a favore di uninterazione in quanto: leroina diminuisce lirritabilit osservata in cocainomani e la cocaina, a sua volta, diminuisce i segni da astinenza da oppioidi. COMPLICANZE DOVUTE AD ASSUNZIONE CRONICA DI EROINA: Gli eroinomani sono soggetti pi di altri individui ad inf. Batteriche che producono ascessi cutanei, endocarditi, TBC; ed inf. virali che possono causare epatite C e AIDS. (per uso di preparazioni non sterili e scambio di siringhe). INTERVENTI FARMACOLOGICI: I segni ed i sintomi di astinenza da oppioidi possono essere trattati con 3 diversi approcci: 1. Trattamento di un F. oppioide di prescrizione medica a cui segue una riduzione graduale della dose. E preferibile utilizzarne uno a lunga durata dazione come il METADONE: 2. Un secondo approccio prevede lutilizzo di CLONIDINA (antipertensivo) agonista alfa2 adrenergico che causa diminuzione della neurotrasmissione adrenergica a livello del locus coeruleus. Il razionale dellutilizzo di questo F. che si ha la remissione della sintomatologia dellastinenza da oppioidi( aumento P.A., tachicardia, vomito, nausea e crampi muscolari). Tuttavia non scompaiono CRAVING e dolori generalizzati. Attenzione a ipotensione posturale (eff.collaterale Clonidina). 2. Un terzo metodo comprende tecniche come agopunture e diversi metodi di attivazione del SNC basati sulla stimolazione elettrica transcutanea. Lefficacia non stata ancora dimostrata. TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE: Si pu avere SINDROME DA ASTINENZA PROTRATTA con sintomi di difficile riconoscimento che durano fino a 6 mesi. Si richiede stabilizzazione con METADONE. Lintroduzione della BUPRENORFINA, un agonista parziale dei recettori tipo mu rappresenta uno dei cambiamenti pi importanti nel trattamento della tossicodipendenza da oppioidi. Questo F. produce sintomi di astinenza di entit minima e presenta un basso potenziale di sovradosaggio, una lunga durata dazione e la capacit i bloccare gli effetti delleroina. 3. Assunta per via sublinguale subito attiva; tuttavia essa pu essere anche disciolta e iniettata(per cui il pz. Pu abusarne!). Per evitare labuso del F. da parte del pz. Si da una combinazione di BUPRENORFINA+ NALOXONE(antagonista totale). Infatti, in questo 2

modo, il Naloxone se assunto per via sublinguale non ha alcun effetto, ma se assunto per via e.v il naloxone blocca gli effetti euforizzanti che potrebbero essere prodotti dalla buprenorfina da sola.

PSICOSTIMOLTANTI:
COCAINA:
Sostanza dabuso estremamente diffusa . Un fattore importante la sua disponibilit nella forma (poco costosa) di base libera: crack adatta ad essere fumata; e nella forma in polvere come cloridrato per uso nasale o endovenoso. M.DAZIONE: blocca la ricaptazione di dopamina, noradrenalina e serotonina in aree critiche del SNC. EFFETTI: la cocaina produce un aumento dose dipendente della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa accompagnato da aumentata vigilanza, aumento della performance in test di attenzione e senso di benessere. Dosi superiori producono: euforia ( di breve durata). Dopo dosi ripetute si ha: attivit motoria involontaria, comportamento stereotipato e paranoia, irritabilit e comportamento violento. F:DINAMICA: emivita-50 min. Metabolismo:idrolisi dei due gruppi estere della molecola. Principale metabolita:BENZOILECGONINA (prodotta per perdita di un gruppo metilico); pu essere rinvenuto nellurina tra i 2 e i 5 giorni successivi ad episodio di abuso. Negli utilizzatori cronici: sino a 10 gg dopo. INTERAZIONI: con alcool; in questo modo gran parte della cocaina viene trans-esterificata a COCAETILENE( potente quanto al cocaina nel bloccare la ricaptazione della dopamina). TOSSICITA: aritmie cardiache, rischio di IMA, dissezione aortica, vasocostrizione cerebrale e convulsioni, travaglio prematuro, rottura placentare,ansia e depressione. La cocaina capace di indurre un orgasmo intenso e prolungato se assunta prima del rapporto sessuale e il suo utilizzo spesso associato ad attivit sessuale compulsiva e promiscua; tuttavia, luso cronico si traduce spesso in ridotto desiderio sessuale. TOLLERANZA, DIPENDENZA E ASTINENZA: La tolleranza si manifesta allorquando un assuntore cronico di cocaina riferisce di avere bisogno col tempo di dosi superiori di cocaina per ottenere lo stato di euforia. Poich la cocaina viene utilizzata in modo intermittente ( gli psicostimolanti vengono assunti in maniera irregolare rispetto ad oppioidi, alcool e nicotina)frequenti sono i periodi di astinenza o crash. Sintomatologia:disforia, depressione, sonnolenza, affaticamento, appetizione compulsiva patologica per cocaina(CRAVING) e bradicardia. INTERVENTI FARMACOLOGICI: Il trattamento dei sintomi generalmente non necessario; il problema principale consiste nellinterrompere il desiderio di riprendere luso compulsivo di cocaina.

Prospettive: TOPIRAMATO(antiepilettico): sarebbe in grado di ridurre la percentuale di recidive in soggetti alcolisti, ponendo quindi le basi per effettuare ulteriori studi su soggetti dipendenti sia da cocaina che da alcool. BACLOFENE(agonista recettore GABA tipo B): capace di ridurre assunzione di cocaina in diversi studi. MODAFINIL: aumenta lo stato di vigilanza ed in grado di ridurre leuforia indotta da cocaina oltre che ridurre i sintomi da astinenza.

AMFETAMINE e agenti correlati:


AMFETAMINA, DEXTROAMFETAMINA, METAMFETAMINA, FENMETRAZINA, METILFENIDATO e DIETILPROPIONE. EFFETTI:simili alla cocaina. M.DAZIONE: stimolano la liberazione di dopamina. METAMFETAMINA: fumata o iniettata causa una sindrome dabuso/dipendenza simile a quella della cocaina; produce effetti tossici a livello di neuroni dopaminergici e serotoninergici. KHAT: un vegetale che viene masticato diffusamente nellAfrica orientale e nello Yemen per le sue propriet stimolanti dovute ad un alcaloide, il catinone, che un composto simile allamfetamina. Anche lMDMA( ecstasy) uno psicostimolante ma classificato tra gli allucinogeni. CAFFEINA: un blando stimolante che NON DA TOSSICODIPENDENZA ed il F. psicoattivo pi utilizzato nel mondo. E presente in varie sostanze come:caff, t, cioccolato, cacao e in vari F. da banco. M.DAZIONE: aumenta la secrezione di noradrenalina e dopamina e stimola lattivit neuronale in molte aree cerebrali. Molti dei suoi effetti si esplicano a livello dei recettori per ladenosina sui quali si comporta come un antagonista. La tolleranza si instaura rapidamente e lastinenza da caff si manifesta con sensazione di fatica e sedazione. A dosaggi superiori sono descritte: cefalea, nausea e raramente vomito.

TOSSICODIPENDENZA DA NICOTINA (tabagismo):


La nicotina fornisce il rinforzo al fumo di sigaretta e, di conseguenza, rappresenta il farmaco pi pericoloso tra quelli che inducono dipendenza, che per la nicotina risulta essere estremamente duratura, come dimostrato dallalto tasso di insuccesso tra fumatori che tentano di smettere. La DIPENDENZA indotta dalle sigarette(nicotina), influenzata da molte variabili. Innanzi tutto, non essendo considerata una droga, i fumatori non si limitano a fumare poche sigarette al giorno, ed in pi capace di indurre uno stato di vigilanza nonostante si manifesti rilassamento muscolare, il che porta il fumatore ad associare pi facilmente la sigaretta con effetti

benefici. In ultimo, ma non meno importante, stimola a livello cerebrale il sistema di ricompensa del nucleo accumbens. La nicotina pu essere assunta attraverso cute(cerotto), mucose(gomma da masticare) e polmoni(sigaretta). Di queste la via polmonare a produrre pi velocemente evidenti effetti sul SNC (7 sec)e in questo modo ogni aspirazione costituisce un piccolo RINFORZO che rinforza labitudine( con 10 aspirazioni in media per una sigaretta, il fumatore di un pacchetto di sigarette rinforza labitudine per 200 volte al giorno). La nicotina induce anche TOLLERANZA, infatti i fumatori descrivono la prima sigaretta del giorno come quella capace di dare la sensazione migliore; in pi fumatori che riprendono a fumare dopo un periodo pi o meno lungo di astinenza possono sperimentare nausea ritornando immediatamente alla loro dose precedente. SINDROME DA ASTINENZA: Irritabilit, impazienza, ostilit, ansia. Umore disforico o depresso, difficolt di concentrazione, irrequietezza, riduzione della frequenza cardiaca, aumento di appetito o di peso. INTERVENTI FARMACOLOGICI: Volgono a ridurre i sintomi da astinenza. TERAPIA COMPORTAMENTALE E SOSTITUTIVA CON NICOTINA: disponibile senza bisogno di prescrizione. Nicotina assunta tramite: Gomma da masticare o cerotto(questultimo produce livelli ematici pi stabili di nicotina rispetto alla gomma da masticare). Quando ex fumatori riprendono a fumare qualche sigaretta, in genere ritornano rapidamente al livello di dipendenza precedente. BUPROPIONE(antidepressivo): si dimostrato efficace nel migliorare lastinenza da nicotina.

TOSSICODIPENDENZA DA MARIJUANA(cannabinoide):
La pianta Cannabis stata coltivata per centinaia di anni sia per la produzione delle fibre di canapa, sia per le presunte propriet medicinali e psicoattive. Il fumo derivante dalla combustione della canapa contiene fino a 61 cannabinoidi diversi; uno di questi, il delta- tetraidrocannabinolo, produce la maggior parte degli effetti farmacologici del fumo di marijuana. M.DAZIONE: azione a livello dei recettori per i cannabinoidi CB-1(SNC) e CB-2(periferia) con produzione di cambiamenti nellumore, nella percezione e nella motivazione, euforia(high) e senso di allegria(mellowing). EFFETTI: lo stato di high dura circa 2 h e durante questo periodo vi compromissione delle funzioni cognitive e di percezione, del tempo di reazione, dellapprendimento e della memoria(che si protraggono per settimane), oltre che incostanza e aumento dellappetito. 5

Si possono verificare anche reazioni spiacevoli(la reazione soggettiva): ansia, depressione, psicosi acuta (in soggetti con storia di schizofrenia), allucinazioni e panico. La compromissione del comportamento bilanciato pare persista per parecchie ore. EFFETTI MEDICINALI: antinausea( impiegata per alleviare la nausea da chemioterapia), miorilassanti, anticonvulsivanti, e di riduzione della pressione intraoculare( trattamento del glaucoma). Queste azioni terapeutiche si accompagnano per ad effetti psicoattivi. SINDROME DA DEMOTIVAZIONE: Non una diagnosi ufficialmente riconosciuta; ma in soggetti che utilizzano cronicamente e compulsivamente marijuana si pu riscontrare: poco interesse nel lavoro/scuola e in altre attivit finalizzate. La TOLLERANZA si pu sviluppare rapidamente ma altrettanto rapidamente scompare. ASTINENZA: non frequente e caratterizzata da: irrequietezza, irritabilit, leggera agitazione, insonnia, disturbi del sonno, nausea e crampi. INTERVENTI FARMACOLOGICI: non c necessit di trattamenti specifici. In alcuni casi in cui i pz. lamentano depressione si pu procede con antidepressivi.

TOSSICODIPENDENZA DA ALLUCINOGENI:
Sono composti che determinano comparsa di allucinazioni ed alterano le capacit sensoriali causando: sinestesia(incrocio di varie sensazioni), modifica del senso del tempo, ipersensibilit generalizzata. Gli PSICOTOMIMETICI invece sono composti in grado di mimare vere e proprie psicosi (dissociazioni oggettive e soggettive). Molti sono estratti dalle piante ed hanno strutture chimiche correlate alle amine biogene. CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA INTERAZIONE CON AMINE BIOGENE: 1. 2. 3. 4. 5. SEROTONINERGICI( LSD, Bufotenina, Psilocibina, Ololiuqui) CATECOLAMINERGICI(Mescalina, Ecstasy,Mirsticina e Elemicina) COLINERGICI(Scopolamina) GLUTAMMATERGICI(Ketamina, Fenciclidina) OPPIOIDI(Salvinaria A)

SEROTONINERGICI:
Sono agonisti parziali 5HT1A e C. Azione probabile a livello dei nuclei del rafe e del locus coeruleus dove si verifica un filtro degli impulsi diretti alla corteccia (alterazioni percettive). 6

Strutturalmente correlati alla 5HT. N.B. LSD agisce su quasi tutti i recettori 5HT(tranne 5HT3 e 4); gli altri sono attivi soprattutto a livello di 5HT1A.

LSD:
E un composto di semisintesi ottenuto dallacido lisergico, normale costituente del fungo claviceps purpurea che frequentemente parassita i cereali, specialmente la segale. Vie di assunzione: per os Tempo di latenza: 40-60 min Picco plasmatico: dopo 2-4 h Durata delleffetto: 6-8 h M.DAZIONE: 1.Azione agonista sui recettori 5HT2A e C( La RITANSERINA e KETANSERINA sono antagonisti). 2. Azione a livello di altri sottotipi recettoriali 5HT1A (presinaptici), coinvolti nei meccanismi che danno vita allansia. EFFETTI FARMACOLOGICI: Distorsione percettiva, allucinazioni, cambiamenti del tono dellumore con ansia, depressione e quadri paranoici, midriasi, aumento della P.A. e della frequenza cardiaca, turbe sensoriali(percezione dei colori come pi intensi), sinestesie, CATTIVI VIAGGI (per alte dosi) cio stati intensi di ansia associati a grave depressione( il pz. pu arrivare a tentare il suicidio).

HPPD(Hallucinogen Persistent Perception Disorders):


Noti anche come flashbacks o disordini percettivi allucinatori persistenti; cio soggetti che in passato avevano assunto la sostanza possono, in condizioni di stress o in seguito ad assunzione di altri psicofarmaci(marijuana, neurolettici) ,anche a distanza di anni avere disturbi visivi allucinatori. INTERVENTI FARMACOLOGICI: In caso di gravi stati dansia: Diazepam per os o per ev, antipsicotici o P- clorofenilalanina: inibitore della sintesi di 5HT con struttura simile al triptofano. NON DA DIPENDENZA FISICA MA SOLO PSICHICA DA PSICOSI TOSSICA E TOLLERANZA.

DIMETILTRIPTAMINA(DMT) o LSD delluomo daffari:


Ha effetti di breve durata ed un alcaloide ricavato da piante sud americane. EFFETTI: = LSD. M.DAZIONE: 5HT2A agonista. Viene assunto per os.

PSILOCINA E PSILOCYBINA:
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il secondo pro farmaco con gruppo fosfato che viene defosforilato nellorganismo trasformandosi in psilocina. 200 volte pi potente di LSD capace di dare allucinazioni visive associate a senso di distacco dal corpo.

BUFOTENINA:
E = alla DMT ma con un OH in pi ( 2 CH3 in pi rispetto a serotonina). Si ritrova nella pelle di un rospo velenoso ed ha effetti analoghi allLSD.

IBOGAINA:
Principio attivo estratto da T. Iboga una pianta africana. Ha struttura indolica ed antagonista su recettori NMDA del glutammato oltre ad essere antagonista su recettori k degli oppioidi.Inibisce anche la liberazione di NA. EFFETTI: =LSD.

METOSSICORONARIDINA:
E un cogenere della ibogaina. Sopprime lautosomministrazione di eroina, alcool e cocaina in animali da esperimento. NON da tremori NE neurotossicit cerebellari. Probabile il suo utilizzo nel trattamento delle tossicodipendenze.

CATECOLAMINERGICI:
(azione su sinapsi dopaminergiche e noradrenergiche). Si dividono in composti: NATURALI e di SINTESI(DOM;MDA;TMA) Hanno effetti soprattutto a livello del locus coeruleus ed segnalata tolleranza crociata tra i componenti di questo gruppo.

MESCALINA:
Principio attivo di un cactus diffuso in USA e MESSICO (Pejote). Viene assunto per os e attraversa la BEE, ha emivita di circa 6h ma i suoi effetti ne durano 10. Alle dosi di 5 mg/Kg si registrano: midriasi, aumento della frequenza cardiaca, ansia, agitazione, alterata percezione spaziale dei colori ma coscienza intatta.

MIRSTICINA e ELEMICINA:
( si trovano nei semi e nella polpa della noce moscata) Danno: euforia, allucinazioni sensoriali.

ECSTASY (MDMA):
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3,4 metilendiossimetamfetamina E un derivato dellamfetamina assunto per os, capace di indurre ipertermie per modifiche del controllo omeostatico della temperatura. M.DAZIONE: FASE 1: aumento del release serotonina dal terminale presinaptico con progressivo esaurimento della 5-HT (e del suo metabolita 5HT1A) e di dopamina. (disturbi motori per deplezione di DA: sindrome Parkinson simile) FASE 2: Neurotossicit che inizia dopo 36 h dallassunzione del farmaco e che si manifesta con la degenerazione selettiva dei fini assoni a partenza dal rafe dorsale (riduzione delle aree coinvolte nella working memory). EFFETTI FARMACOLOGICI: Sul SNC (acuti e cronici): Acuti: xerostomia, midriasi,vertigini, stato di incoscienza, disturbi motori, stroke, encefalopatia, ipertermia,atrofia corticale, convulsioni. Cronici: diminuzione della memoria, anoressia disturbi visivi e tube extrapiramidali. Con la PET: stata documentata la presenza di aree di degenerazione neuronale. EFFETTI FARMACOLOGICI: PSICHEDELICI: Dopo 15-30 min. alterata percezione del tempo, aumentata capacit di interagire con gli altri, diminuzione della paura e del senso di separazione dagli altri (F. dellamore), aumento della libido e dellimpulsivit con aggressivit e ansia. Dopo alcuni gg: disturbi della memoria, alterazioni cognitive e comportamentali, stati psicotici, ansia, depressione, aggressivit. Effetti cronici: depressione, attacchi di panico, regressione infantile, depersonalizzazione con turbe dellattenzione e della concentrazione. EFFETTI A LIVELLO DI ALTRI ORGANI: Aritmie, ipertensione o ipotensione fino a shock, ittero e ipetransaminasemia, CID, rabdomiolisi ed infarto. DIAGNOSI: determinazione dei metaboliti urinari determinazione delle concentrazioni di ecstasy nelle matrici biologiche con metodi di immunochimica e cromatografici. PREVENZIONE DELLA NEUROTOSSICITA: 9

Gli inibitori della ricaptazione della serotonina riescono a prevenire sia la liberazione di serotonina che gli effetti neurotossici. TERAPIA: ALPRAZOLAM( per attacchi di panico) CLOZAPINA(per episodi psicotici) DANTROLENE(per ipertermia)

COLINERGICI:
non pi utilizzati come sostanze dabuso a causa di annebbiamento della coscienza e assenza di ogni ricordo dellepisodio.

GLUTAMMATERGICI:
FENCICLIDINA( PCP): un anestetico usato in medicina veterinaria. KETAMINA:analogo PCP usato come anestetico parenterale.
PCP: Viene assunta per os o fumata, determina picco di concentrazione dopo 15 min se fumata; 2h se assunta per os. Ha unemivita di 18h, subisce metabolizzazione epatica e viene escreta per via renale. M.DAZIONE: antagonista dei recettori NMDA del glutammato e probabilmente agonista a livello del recettore sigma dei benzomorfani. EFFETTI: comportamenti aggressivi, allucinazioni o illusioni, stati catartici. Ad alti dosaggi: rigidit muscolare, rabdomiolisi ed ipertermia. Entrambi danno: TOLERANZA, DIPENDENZA FISICA E PSICHICA. ASTINENZA: si manifesta con tremori, bruxismo, pilo erezione, diarrea, convulsioni e sonnolenza. Il trattamento solo sintomatico.

OPPIOIDI:
SALVIA DIVINORUM:
principio attivo di una pianta della famiglia delle mente; ha potente effetto allucinatorio se fumato o sciolto in bocca. Probabile azione agonista su recettori k degli oppioidi.

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