Sndrome dos Ovrios Policsticos - SOP Fisiopatologia dos - SOP ou PCOS Histrico 1721: Antonio Vallisneri

Apud Paula Martins et al, 2006 (Femina. 2006;34:659)

Sndrome dos Ovrios Policsticos

Maria Bethnia da Costa Chein Departamento de Medicina III PPG em Sade Materno-Infantil

Jovens obesas e infteris OV S inchados, brilhantes ovos de pombo

1935: Stein e Leventhal

Stein IF, Leventhal ML. (Am J Obstet Gynecol. 1935; 29:181).

Sinonmia: Sndrome de Stein- Leventhal

(30-33)

Conceito Ovrios Policsticos

Disfuno endcrina que se caracteriza pela oligo ou amenorria, hiperandrogenismo e ovrios policsticos.
(MAHABEER et. al. 1999; ASSUNCION et. al., 2000; KELLY et. al., 2001)

Diagnstico: Consenso de Rotterdan (2003)

A presena de 2 dos 3 critrios abaixo: 1. Oligomenorria e/ou Anovulao 2. Hiperandrogenismo clnico laboratorial 3. Ovrios policsticos pelo exame USG
Excluindo-se outras causas de hiperandrogenismo

Condio clnica heterognea caracterizada por hirsutismo, irregularidade menstrual, infertilidade e alteraes endcrinas como o hiperandrogenismo e secreo inapropriada de LH.
Dunaif et al. (Diabetes 1989;38:1165) Holte et al. (J Clin Endocrinol Metab 1994;78:1052) Ehrmann et al. (J Clin Immunol 1995;96:520)

(ESHRE e a Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva, 2003)

(30-33)

(30-33)

Diagnstico: Consenso de Rotterdan (2003)

A presena de 2 dos 3 critrios abaixo: 1. Oligomenorria e/ou Anovulao
Ciclos menstruais de 35/35 dias ou menos de 10 menstruaes/ano;

Diagnstico: Consenso de Rotterdan (2003)

2. Hiperandrogenismo Clnico ou Laboratorial
Acne, pele oleosa, hirsutismo, acantose nigrans

(ESHRE e a Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva, 2003)

(30-33)

(30-33)

Diagnstico: Consenso de Rotterdan (2003)

3. Ovrios Policsticos
Em pelo menos 1 dos ovrios, a presena de 12 ou mais folculos de 2-9mm de dimetro e ou vol. ovariano >10cm3
Acantose nigricans
(ESHRE e a Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva, 2003)

(30-33)

(30-33)

Ovrios Multifolicular

(30-33)

(30-33)

10

Conceito Ovrios Policsticos

Expresso morfolgica de ANOVULAO CRNICA, que clinicamente expressa-se por sinais e sintomas (sndrome), onde o ovrio fica com cistos foliculares na sua crtex (periferia).

A ovulao depende de uma fina sintonia envolvendo inmeros fatores em diversos nveis. Hipotlamo Hipfise Ovrios

Lucas V Machado, 2004

Endomtrio
(30-33)

11

12 Uma levar (30-33) Uma alterao alterao em em qualquer qualquer destes destes NVEIS NVEIS poder poder levar anovulao anovulao

HIPOTLAMO HIPOTLAMO Emoes Dopamina

Noradrenalina

OVRIOS HIPFISE HIPFISE FSH LH TSH GH ACTH

Prolactina Estrognios
Progestognios

METABOLISMO PERIFRICO Insulina IGF-I e II IGFBP IMC, Leptina Corticides T4 SHBG Receptores de hormnios

Andrognios Aromatases Fatores de crescimento

GABA Endorfinas Melatonina GnRH TRH CRH

Inibinas Ativinas
Enzimas da esteroidognese

13 Uma poder Uma alterao alterao em em qualquer qualquer destes destes FATORES FATORES(30-33) poder levar levar anovulao anovulao

14 Uma poder Uma alterao alterao em em qualquer qualquer destes destes FATORES FATORES(30-33) poder levar levar anovulao anovulao

Diversas Causas

Quadro Clnico Diverso

Clnica da Anovulao
Sangramento uterino irregular: oligomenorria amenorria Infertilidade Hiperandrogenismo (clnico e ou laboratorial): pele oleosa, acne e graus variados de hirsutismo Obesidade
Lucas V Machado, 2004

Ovrios Policsticos
(30-33) 15

Sinonmia: Anovulao Hiperandrognica Crnica

(30-33)

16

Importncia - Ovrios Policsticos

Menacme: 5-10% Hirsutismo: 42%
Clinical Endocrinol, 1999 Arquiv Bras Endocr Metab, 1997

Alteraes Menstruais Amenorria (1- 2): 30-40% Oligomenorria: 80% N Engl J Med, 1995 Anovulao: 85-90%
Semm Reprod Med 21, 2003

Conseqncias a longo prazo: Dahlgren et al , 1992 (Acta Obst Gyn Scand 71(8):599) Cncer de endomtrio Dahlgren et al, 1992 (Fert Ster 57(3): 505) Pierpoint et al 1998 (J Clin Epid 51(7): 581) Diabetes tipo 2 Wild et al, 2000 (Human Fert 3(2):101) Talbott et al, 2000 (Arteri, Thromb Vasc Biol 20(11): 2414) Hipertenso arterial Son et al, 2001 (J Cancer Res 92(2): 103) Coronariopatia isqumica Christian et al, 2003 (J Clin End Metab 88(6): 2562 Vryonidou et al, 2005 (J Clin End Metab 90(5):2740) Cncer de mama Lo et al, 2006 ( J Clin End Metab 91(4): 1357)
The condition is now well recognized as having a major effect throughout life on the reproductive, metabolic, and cardiovascular health of affected women NEJM v 352, n 12, 2005 (30-33) 18

Anovulao Crnica Importncia Ovrios Policsticos

(30-33)

17

Importncia Ovrios Policsticos

Achado freqente no menacme diagnstico diferencial com patologias orgnicas e endcrinas

Ovrios Policsticos Anovulao Hiperandrogenismo

(30-33)

19

(30-33)

20

Excluir (Diagnstico diferencial)

Anovulao e Hiperandrogenismo Hiperplasia adrenal congnita Sndrome de Cushing Tireopatias

Etiologia incerta -Hiperandrogenismo

Multifatorial

-Anovulao crnica
Expresso fenotpica de intensidade variada
21
(30-33)

Adenomas de hipfise, Acromegalias Tumores secretores de andrgenos

(30-33)

22

Fisiopatologia - Teorias
1. Defeito primrio hipotalmico na freqncia e amplitude do pulso de LH Anovulao 2. Predisposio gentica na ao e secreo de insulina, levando a hiperinsulinemia e resistncia a insulina Resistncia insulina 3. Hiperandrogenismo
Defeito na sntese ovariana de andrognio Alterao no metabolismo do cortisol aumento da produo de andrognio pela adrenal
The Pathophysiology of Polycystic Ovary Syndrome Tsilchorozidou; Overton; Conway et al (Clin Endocrinol. 2004;60:1)

Anovulao
Aumento da amplitude, freqncia e dos pulsos de LH Possveis causas: anormalidade no pulso gerador (hipotlamo - GnRH) ou alterao dos mecanismos de feedback aos nveis aumentados de esterides

The Pathophysiology of Polycystic Ovary Syndrome Tsilchorozidou; Overton; Conway et al (Clin Endocrinol. 2004;60:1)

(30-33)

23

(30-33)

24

Hiperandrogenismo Anovulao
Evidncias clnicas PLAUSIVEIS:

2. Resistncia

2. Hiperinsulinemia
Aumenta a sntese de andrognios ovarianos Diminu a produo de SHBG e IGFBP-1 Aumenta a frao livre dos andrognios e IGF-1 IGF-1 (fator de crescimento insulina smile)
secreta inibina diminui FSH hirsutismo anovulao converte a T em aumenta atividade da 5-redutase deidrotestosterona

Insulnica (RI)

- Fatores genticos (gene especfico), determinando a susceptibilidade de grupos familiares para esta resistncia - RI: fisiolgica na puberdade -Pncreas - SOP: persiste a RI de graus variados Hiperinsulinemia
(30-33)

a secreo de insulina
25

(30-33)

26

(Adaptado de Sherwin, R e Inzucchi, S,2009)

Dislipidemia

Intolerncia glicose

Diabetes M. tipo 2

3. Defeito na sntese ovariana de andrognios Hiperandrogenismo

Clnica de intensidade variada T frao livre: 2% do total 75% ovariana + supra-renal ("normal"= 50%)

Hipertenso

Resistncia Insulnica - Hiperinsulinemia

DCV

Hiperandogenismo

Hipercoagulabilidade

SOP

Inibe a ao da aromatose, no converte andrognios em estrognios

Inibe a emergncia de folculo dominante e conduz atresia folicular

27
(30-33)

(30-33)

28

Objetivos do Tratamento
Inibir hiperandrogenismo Aumentar a sensibilidade da insulina Ciclo endometrial regular Tratar a infertilidade sintomtica Preveno das conseqncias a longa prazo

(30-33)

29

(30-33)

30

SOP

Tratamento

SOP

Tratamento

AHO com acetato de ciproterona Espirolactona 50-200mg/dia Metformina 1,5-2,0g/dia Orientao diettica Atividade fsica
Brit Med Journal, 2003 (Metformin in polycistic ovary sundrome: systematic review and meta-analysis)
(30-33) 31

Hirsutismo
AHO c/ ac. de ciproterona 35mcg Espirolactona 100-200mg/dia Metformina 1,5g/dia Medidas estticas
Brit Med Journal, 2003 (Metformin in polycistic ovary sundrome: systematic review and meta-analysis)
(30-33) 32

SOP

Tratamento

SOP

Metformina Metformina
Diarria Vmito Desconforto abdominal

Infertilidade
Citrato de Clomifeno 100-150mg (5 dias) Espirolactona 100-200mg/dia Metformina 2,0g/dia Medidas estticas

Gastrointestinais

Acidose ltica Contra-Indicao:

Infeces, desidratao grave Insuficincia cardaca, gravidez, amamentao
(30-33) 34

Brit Med Journal, 2003 (Metformin in polycistic ovary sundrome: systematic review and meta-analysis)
(30-33) 33

Sndrome dos Ovrios Policsticos - SOP Fisiopatologia dos - SOP ou PCOS Histrico 1721: Antonio Vallisneri
Apud Paula Martins et al, 2006 (Femina. 2006;34:659)

Sndrome dos Ovrios Policsticos

Maria Bethnia da Costa Chein Departamento de Medicina III PPG em Sade Materno-Infantil

Jovens obesas e infteris OV S inchados, brilhantes ovos de pombo

1935: Stein e Leventhal

Stein IF, Leventhal ML. (Am J Obstet Gynecol. 1935; 29:181).

Sinonmia: Sndrome de Stein- Leventhal

(30-33)

Conceito Ovrios Policsticos

Disfuno endcrina que se caracteriza pela oligo ou amenorria, hiperandrogenismo e ovrios policsticos.
(MAHABEER et. al. 1999; ASSUNCION et. al., 2000; KELLY et. al., 2001)

Diagnstico: Consenso de Rotterdan (2003)

A presena de 2 dos 3 critrios abaixo: 1. Oligomenorria e/ou Anovulao 2. Hiperandrogenismo clnico laboratorial 3. Ovrios policsticos pelo exame USG
Excluindo-se outras causas de hiperandrogenismo

Condio clnica heterognea caracterizada por hirsutismo, irregularidade menstrual, infertilidade e alteraes endcrinas como o hiperandrogenismo e secreo inapropriada de LH.
Dunaif et al. (Diabetes 1989;38:1165) Holte et al. (J Clin Endocrinol Metab 1994;78:1052) Ehrmann et al. (J Clin Immunol 1995;96:520)

(ESHRE e a Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva, 2003)

(30-33)

(30-33)

Diagnstico: Consenso de Rotterdan (2003)

A presena de 2 dos 3 critrios abaixo: 1. Oligomenorria e/ou Anovulao
Ciclos menstruais de 35/35 dias ou menos de 10 menstruaes/ano;

Diagnstico: Consenso de Rotterdan (2003)

2. Hiperandrogenismo Clnico ou Laboratorial
Acne, pele oleosa, hirsutismo, acantose nigrans

(ESHRE e a Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva, 2003)

(30-33)

(30-33)

Diagnstico: Consenso de Rotterdan (2003)

3. Ovrios Policsticos
Em pelo menos 1 dos ovrios, a presena de 12 ou mais folculos de 2-9mm de dimetro e ou vol. ovariano >10cm3
Acantose nigricans
(ESHRE e a Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva, 2003)

(30-33)

(30-33)

Ovrios Multifolicular

(30-33)

(30-33)

10

Conceito Ovrios Policsticos

Expresso morfolgica de ANOVULAO CRNICA, que clinicamente expressa-se por sinais e sintomas (sndrome), onde o ovrio fica com cistos foliculares na sua crtex (periferia).

A ovulao depende de uma fina sintonia envolvendo inmeros fatores em diversos nveis. Hipotlamo Hipfise Ovrios

Lucas V Machado, 2004

Endomtrio
(30-33)

11

12 Uma levar (30-33) Uma alterao alterao em em qualquer qualquer destes destes NVEIS NVEIS poder poder levar anovulao anovulao

HIPOTLAMO HIPOTLAMO Emoes Dopamina

Noradrenalina

OVRIOS HIPFISE HIPFISE FSH LH TSH GH ACTH

Prolactina Estrognios
Progestognios

METABOLISMO PERIFRICO Insulina IGF-I e II IGFBP IMC, Leptina Corticides T4 SHBG Receptores de hormnios

Andrognios Aromatases Fatores de crescimento

GABA Endorfinas Melatonina GnRH TRH CRH

Inibinas Ativinas
Enzimas da esteroidognese

13 Uma poder Uma alterao alterao em em qualquer qualquer destes destes FATORES FATORES(30-33) poder levar levar anovulao anovulao

14 Uma poder Uma alterao alterao em em qualquer qualquer destes destes FATORES FATORES(30-33) poder levar levar anovulao anovulao

Diversas Causas

Quadro Clnico Diverso

Clnica da Anovulao
Sangramento uterino irregular: oligomenorria amenorria Infertilidade Hiperandrogenismo (clnico e ou laboratorial): pele oleosa, acne e graus variados de hirsutismo Obesidade
Lucas V Machado, 2004

Ovrios Policsticos
(30-33) 15

Sinonmia: Anovulao Hiperandrognica Crnica

(30-33)

16

Importncia - Ovrios Policsticos

Menacme: 5-10% Hirsutismo: 42%
Clinical Endocrinol, 1999 Arquiv Bras Endocr Metab, 1997

Alteraes Menstruais Amenorria (1- 2): 30-40% Oligomenorria: 80% N Engl J Med, 1995 Anovulao: 85-90%
Semm Reprod Med 21, 2003

Conseqncias a longo prazo: Dahlgren et al , 1992 (Acta Obst Gyn Scand 71(8):599) Cncer de endomtrio Dahlgren et al, 1992 (Fert Ster 57(3): 505) Pierpoint et al 1998 (J Clin Epid 51(7): 581) Diabetes tipo 2 Wild et al, 2000 (Human Fert 3(2):101) Talbott et al, 2000 (Arteri, Thromb Vasc Biol 20(11): 2414) Hipertenso arterial Son et al, 2001 (J Cancer Res 92(2): 103) Christian et al, 2003 (J Clin End Metab 88(6): 2562 Coronariopatia isqumica Vryonidou et al, 2005 (J Clin End Metab 90(5):2740) Cncer de mama Lo et al, 2006 ( J Clin End Metab 91(4): 1357)
The condition is now well recognized as having a major effect throughout life on the reproductive, metabolic, and cardiovascular health of affected women NEJM v 352, n 12, 2005
(30-33) 18

Anovulao Crnica Importncia Ovrios Policsticos

(30-33)

17

Importncia Ovrios Policsticos

Achado freqente no menacme diagnstico diferencial com patologias orgnicas e endcrinas

Ovrios Policsticos Anovulao Hiperandrogenismo

(30-33)

19

(30-33)

20

Excluir (Diagnstico diferencial)

Anovulao e Hiperandrogenismo Hiperplasia adrenal congnita Sndrome de Cushing Tireopatias

Etiologia incerta -Hiperandrogenismo

Multifatorial

-Anovulao crnica
Expresso fenotpica de intensidade variada
21
(30-33)

Adenomas de hipfise, Acromegalias Tumores secretores de andrgenos

(30-33)

22

Fisiopatologia - Teorias
1. Defeito primrio hipotalmico na freqncia e amplitude do pulso de LH Anovulao 2. Predisposio gentica na ao e secreo de insulina, levando a hiperinsulinemia e resistncia a insulina Resistncia insulina 3. Hiperandrogenismo
Defeito na sntese ovariana de andrognio Alterao no metabolismo do cortisol aumento da produo de andrognio pela adrenal
The Pathophysiology of Polycystic Ovary Syndrome Tsilchorozidou; Overton; Conway et al (Clin Endocrinol. 2004;60:1)

Anovulao
Aumento da amplitude, freqncia e dos pulsos de LH Possveis causas: anormalidade no pulso gerador (hipotlamo - GnRH) ou alterao dos mecanismos de feedback aos nveis aumentados de esterides

The Pathophysiology of Polycystic Ovary Syndrome Tsilchorozidou; Overton; Conway et al (Clin Endocrinol. 2004;60:1)

(30-33)

23

(30-33)

24

Hiperandrogenismo Anovulao
Evidncias clnicas PLAUSIVEIS:

2. Resistncia

2. Hiperinsulinemia
Aumenta a sntese de andrognios ovarianos Diminu a produo de SHBG e IGFBP-1 Aumenta a frao livre dos andrognios e IGF-1 IGF-1 (fator de crescimento insulina smile)
secreta inibina diminui FSH hirsutismo anovulao converte a T em aumenta atividade da 5-redutase deidrotestosterona

Insulnica (RI)

- Fatores genticos (gene especfico), determinando a susceptibilidade de grupos familiares para esta resistncia - RI: fisiolgica na puberdade -Pncreas - SOP: persiste a RI de graus variados Hiperinsulinemia
(30-33)

a secreo de insulina
25

(30-33)

26

(Adaptado de Sherwin, R e Inzucchi, S,2009)

Dislipidemia

Intolerncia glicose

Diabetes M. tipo 2

3. Defeito na sntese ovariana de andrognios Hiperandrogenismo

Clnica de intensidade variada T frao livre: 2% do total 75% ovariana + supra-renal ("normal"= 50%)

Hipertenso

Resistncia Insulnica - Hiperinsulinemia

DCV

Hiperandogenismo

Hipercoagulabilidade

SOP

Inibe a ao da aromatose, no converte andrognios em estrognios

Inibe a emergncia de folculo dominante e conduz atresia folicular

27
(30-33)

(30-33)

28

Objetivos do Tratamento
Inibir hiperandrogenismo Aumentar a sensibilidade da insulina Ciclo endometrial regular Tratar a infertilidade sintomtica Preveno das conseqncias a longa prazo

(30-33)

29

(30-33)

30

SOP

Tratamento

SOP

Tratamento

AHO com acetato de ciproterona Espirolactona 50-200mg/dia Metformina 1,5-2,0g/dia Orientao diettica Atividade fsica
Brit Med Journal, 2003 (Metformin in polycistic ovary sundrome: systematic review and meta-analysis)
(30-33) 31

Hirsutismo
AHO c/ ac. de ciproterona 35mcg Espirolactona 100-200mg/dia Metformina 1,5g/dia Medidas estticas
Brit Med Journal, 2003 (Metformin in polycistic ovary sundrome: systematic review and meta-analysis)
(30-33) 32

SOP

Tratamento

SOP

Metformina Metformina
Diarria Vmito Desconforto abdominal

Infertilidade
Citrato de Clomifeno 100-150mg (5 dias) Espirolactona 100-200mg/dia Metformina 2,0g/dia Medidas estticas

Gastrointestinais

Acidose ltica Contra-Indicao:

Infeces, desidratao grave Insuficincia cardaca, gravidez, amamentao
(30-33) 34

Brit Med Journal, 2003 (Metformin in polycistic ovary sundrome: systematic review and meta-analysis)
(30-33) 33