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Contedo
O que Imunologia? ......................................................................................................................................................7 A resposta imune reconhece e relembra diferentes antgenos. A imunidade especfica caracterizada por trs propriedades: .................................................................................................................................................................7 Os principais tecidos e rgos do sistema imune so: ...................................................................................................8 Linfcitos ....................................................................................................................................................................8 rgos linfides primrios .........................................................................................................................................8 Imunoglobulinas (Ig) ..................................................................................................................................................8 IgA ..........................................................................................................................................................................8 IgG .........................................................................................................................................................................8 IgM.........................................................................................................................................................................8 IgE ..........................................................................................................................................................................8 Clulas envolvidas na Imunologia ..................................................................................................................................9 Classes de Imunoglobulinas IgM ..........................................................................................................................10 IgA ........................................................................................................................................................................10 IgG .......................................................................................................................................................................10 IgE ........................................................................................................................................................................10 IgD........................................................................................................................................................................11 Implicaes Clnicas das Classes de Immunoglobulinas Humanas: .............................................................................11 1. IgG........................................................................................................................................................................11 O nvel de IgG estar aumentado em: .................................................................................................................11 Infeces em geral ...................................................................................................................................................11 Hiperimunizao ..................................................................................................................................................11 O nvel de IgG estar diminudo em: ....................................................................................................................11 2. IgM .......................................................................................................................................................................12 O nvel de IgM estar aumentado (adultos) em: .................................................................................................12 O nvel de IgM estar diminudo em: .......................................................................................................................12 3. IgA ........................................................................................................................................................................12 O nvel de IgA estar aumentado em: .................................................................................................................12 O nvel de IgA estar diminudo em: ....................................................................................................................13 4. IgD........................................................................................................................................................................13

O nvel de IgD estar aumentado em: .................................................................................................................13 5. IgE ........................................................................................................................................................................13 O nvel de IgE estar aumentado em: ..................................................................................................................13 O nvel de IgE estar diminudo em: ....................................................................................................................13 Funes dos Anticorpos ...............................................................................................................................................13 Neutralizao do antgeno pelo anticorpo secretado ..................................................................................................14 Opsionizao do complemento....................................................................................................................................14 Funes avanadas dos componentes C3b e C4b : ..................................................................................................15 Imunidade e Alergia .....................................................................................................................................................15 Conceitos relacionados com Imunologia .................................................................................................................15 Vias de Penetrao de Microorganismos em Laboratrio ...........................................................................................16 rgos do Sistema Imunolgico ..................................................................................................................................17 Imunidade Natural.......................................................................................................................................................17 Esta chamada de imunidade natural, que inclui o seguinte: ................................................................................18 Imunidade Adquirida ...................................................................................................................................................18 Tipos Bsicos de Imunidade Adquirida ....................................................................................................................19 Os Dois Tipos de Imunidade Adquirida So Iniciados Pelos Antgenos ....................................................................19 Haptenos..............................................................................................................................................................19 Os Linfcitos So as Bases da Imunidade Adquirida ....................................................................................................20 Dois tipos de Linfcitos Promovem, Respectivamente, a Imunidade Celular e a Imunidade Humoral Os Linfcitos T e B. ...............................................................................................................................................................................20 Pr-processamento dos Linfcitos T e B ......................................................................................................................21 Os linfcitos B so diferentes dos linfcitos T por dois motivos: .................................................................................22 Linfcitos T e Anticorpos dos Linfcitos B Reagem Especificamente contra Antgenos Especficos Papel dos Clones de Linfcitos .................................................................................................................................................................22 Origem de Muitos Clones de Linfcitos........................................................................................................................23 Mecanismo para ativar um Clone de Linfcitos ...........................................................................................................23 Caractersticas Especficas do sistema de Linfcitos B Imunidade Humoral e os Anticorpos ...................................24 Formao das Clulas de Memria Diferena entre Resposta Primria e Resposta Secundria. .............................24 Natureza dos anticorpos ..............................................................................................................................................25 Mecanismo de Ao doa Anticorpos ...........................................................................................................................27 O Sistema do Complemento na Ao do Anticorpo .....................................................................................................28 Via Clssica ..............................................................................................................................................................28

Entre os efeitos mais importantes, incluem-se os seguintes: ..............................................................................28 Via Alternativa .........................................................................................................................................................29 Caractersticas especiais do Sistema de Linfcitos T Clulas T Ativadas e Imunidade Celular ..........................30 Receptores de Antgenos nos Linfcitos...................................................................................................................30 Vrios Tipos de Clulas T e suas Diferentes Funes ...........................................................................................30 Clulas T de Ajuda Seu Papel na Regulao Total da Imunidade .............................................................................30 Fator estimulador de colnia granulcito-moncito Interferon-? .......................................................................31 Funes Reguladoras Especficas das Linfoquinas ...............................................................................................31 Clulas T Citotxicas ....................................................................................................................................................31 Clulas T Supressoras ...................................................................................................................................................32 Tolerncia do Sistema de Imunidade para os prprios tecidos papel do pr-processamento no timo e na medula ssea ............................................................................................................................................................................32 A maior parte da tolerncia resulta da seleo de clones durante o pr-processamento ......................................33 Papel das clulas T supressoras no desenvolvimento da tolerncia ............................................................................33 Deficincia do mecanismo de tolerncia causa doenas imunes ................................................................................33 Vacinao ....................................................................................................................................................................34 Imunidade Passiva .......................................................................................................................................................34 Alergia e Hipersensibilidade ........................................................................................................................................34 Alergia causada por clulas T ativadas: Reao Alrgica Retardada ......................................................................35 Alergias com excesso de anticorpos IgE em pessoas que se dizem alrgicas ..........................................................35 Anafilaxia: ................................................................................................................................................................36 Urticria ...................................................................................................................................................................36 Febre do Feno ..........................................................................................................................................................36 Asma ........................................................................................................................................................................37 A Historia da Imunologia .............................................................................................................................................37 Vrios cientistas ganharam o prmio Nobel na rea de Imunologia durante o decorrer do sculo XX : ................38 Imunis: livre ou isento de Doena ................................................................................................................................39 Conceitos Relacionados com Imunologia Infeco ......................................................................................................40 Inflamao ...............................................................................................................................................................40 Agente infeccioso .....................................................................................................................................................40 Infecciosidade ..........................................................................................................................................................40 Patogenicidade ........................................................................................................................................................41

Virulncia .................................................................................................................................................................41 Poder Imunognico ..................................................................................................................................................41 SISTEMA IMUNOLGICO, Como Funciona ...................................................................................................................41 IMUNIDADE Resistncia...............................................................................................................................................43 Imunidade ....................................................................................................................................................................43 Resistncia Inespecfica Defesa externa ..................................................................................................................43 Mecanismos de defesa ............................................................................................................................................43 Fsicos.......................................................................................................................................................................43 Qumicos ..................................................................................................................................................................44 Biolgicos .................................................................................................................................................................44 Locais de entrada e seus mecanismos de defesa: ........................................................................................................44 Resposta Imune Inata ou Primeira linha de Defesa .....................................................................................................44 Clulas relacionadas com a resposta Imune Inata ......................................................................................................45 Clulas Fagocitrias .....................................................................................................................................................45 Resposta Humoral .......................................................................................................................................................46 Resistncia Especfica ..............................................................................................................................................46 Celular ..........................................................................................................................................................................46 Linfcitos B...............................................................................................................................................................46 Linfcitos T ...............................................................................................................................................................46 Humoral .......................................................................................................................................................................46 1-Antitxico..............................................................................................................................................................46 2- Antimicrobiano ....................................................................................................................................................46 Imunizao Consideraes...........................................................................................................................................47 Imunizao passiva ......................................................................................................................................................47 IgG anti-botulium de cavalo (equinos).....................................................................................................................47 IgG anti-difteria de cavalo .......................................................................................................................................47 IgG anti-tetnica de cavalo......................................................................................................................................48 IgG anti-veneno de cobra, de cavalo .......................................................................................................................48 IgG anti-rbica humana ...........................................................................................................................................48 Anti-hepatite A/B humana .......................................................................................................................................48 Imunizao Ativa (Vacinas) .........................................................................................................................................49 Perodo de latncia ..................................................................................................................................................49

Perodo de crescimento ...........................................................................................................................................49 Perodo de diminuio .............................................................................................................................................50 Resposta secundria ................................................................................................................................................50 RESPOSTA IMUNOLGICA MEDIADA POR CLULA (RIC) .............................................................................................50 A RIC responsvel por diversos fenmenos imunolgicos importantes: ...............................................................51 Resposta imune celular inespecfica ............................................................................................................................53 Atividade dos macrfagos e dos polimorfonucleares (PMNs) ................................................................................53 Atividade dos eosinfilos .........................................................................................................................................56 Inflamao granulomatosa e as clulas gigantes....................................................................................................56 Existem vrios padres de clulas gigantes:................................................................................................................57 Clulas gigantes de Langhans ..................................................................................................................................57 Clulas gigantes do tipo corpo estranho .................................................................................................................57 Clulas gigantes de Touton ......................................................................................................................................57 O processo de formao das clulas que compem o granuloma ser agora demonstrado: .....................................58 Resposta imune celular especfica ...............................................................................................................................59 Mecanismo de ao e atividade dos linfcitos na respostam imune celular (RIC) ..................................................59 Mecanismo de rejeio ............................................................................................................................................61 RIC (Resposta Imune Celular) contra vrus: ..................................................................................................................62 H dois modos de LTc atacarem os vrus: ................................................................................................................62 RIC (Resposta Imune Celular) contra fungos ou bactrias ...........................................................................................63 Mecanismo de desenvolvimento e de lise celular dos LTc .......................................................................................63 Este processo pode ser dividido em etapas: ............................................................................................................64 Hipersensibilidade do tipo retardado ..........................................................................................................................65 Etapas da Hipersensibilidade retardada: .................................................................................................................65 Etapa de sensibilizao do indivduo: ..................................................................................................................65 Etapa de ativao da reao de hipersensibilidade retardada: ..........................................................................65 Etapa da inflamao:efeito das citocinas ................................................................................................................66 As citocinas realizam os efeitos que caracterizam a reao de hipersensibilidade retardada: ...........................66 Etapa final: Resoluo da reao ............................................................................................................................66 Os macrfagos ativados secretam diversas substncias que vo realizar funes diversas: ..............................67 A interpretao clnica do endurado feito da seguinte forma : ................................................................................68 Ausente ou at 4 mm - NO REATOR ......................................................................................................................68

5 a 7mm - REATOR FRACO .......................................................................................................................................68 8mm ou necrose - REATOR FORTE ...........................................................................................................................68 Exemplo: ..............................................................................................................................................................68 rgos Linfides Primrios e Secundrios INTRODUO ............................................................................................70 RGOS LINFIDES PRIMRIOS Timo .....................................................................................................................70 Medula ssea ..........................................................................................................................................................72 RGOS LINFIDES SECUNDRIOS Linfonodos ...........................................................................................................72 Bao .........................................................................................................................................................................74 Tonsilas e Placas de Peyer .......................................................................................................................................75 CONCLUSO .........................................................................................................................................................76 Resposta Imunolgica Humoral ...............................................................................................................................76 Deteco de PCR e Artrite Reumatide atravs de Sorologia Protena C Reativa .......................................................78 Teste para deteco de protena C reativa (prova de aglutinao em placa com partcula de ltex) ........................79 Mtodos ...................................................................................................................................................................79 Leitura ......................................................................................................................................................................79 Concluso .............................................................................................................................................................80 Artrite Reumatide ..................................................................................................................................................80 Materiais e Mtodos Material .................................................................................................................................81 Mtodos ...................................................................................................................................................................81 Introduo ao tema .....................................................................................................................................................82 Pr-requisitos para a formulao de uma nova vacina ...............................................................................................82 Uma vacina, por mais diferente que seja seu meio de ao e/ou origem, precisa preencher certos pr-requisitos: .................................................................................................................................................................................82 Tcnicas mais utilizadas na confeco de vacinas ...................................................................................................83 Organismos inteiros mortos ................................................................................................................................83 Organismos inteiros modificados ........................................................................................................................83 Subunidades antignicas purificadas...................................................................................................................83 Antgenos recombinantes ....................................................................................................................................83 Peptdeos sintticos .............................................................................................................................................84 Vetores recombinantes ........................................................................................................................................84 DNA em plasmdeos .............................................................................................................................................84 As inovaes no mundo da vacina Peptdeos sintticos ......................................................................................84

Vacinas peptdicas podem ser usadas na terapia do cncer. ..............................................................................85 Vacina de vetores recombinantes ........................................................................................................................85 Vacinas de DNA em plasmdeos...........................................................................................................................86 Resumo: .......................................................................................................................................................................89

O que Imunologia? A imunologia o estudo das respostas do organismo que fornecem imunidade, ou seja, proteo s doenas. Ainda que o sistema imune seja muito complexo, certos componentes do sistema imune so facilmente detectados, como por exemplo os anticorpos. O sistema imunolgico baseia-se nas relaes Antgeno-Anticorpo. Antgenos ( Ag ) -Substncia estranha que induz uma resposta imune por causar uma produo de anticorpos e ou linfcitos sensibilizados que reagem especificamente com a substncia; imungeno. Anticorpo (Ac) - Protena do soro que foi induzida por e reage especficamente a uma substncia estranha (antgeno); imunoglobulina. O sistema imune fornece mecanismos de defesas especficas contra uma variedade de substncias estranhas ao nosso corpo chamadas de antgenos. Estes antgenos podem ser vrus, clulas (como clulas sangneas, clulas de bactrias e clulas de fungos) ou molculas de protenas. O sistema imune uma organizao complexa de tecidos, clulas, produtos de clulas e mediadores qumicos bolgicamente ativos e todos interagem para produzir a resposta imune.

A resposta imune reconhece e relembra diferentes antgenos. A imunidade especfica caracterizada por trs propriedades: 1. Reconhecimento 2. Especificidade 3. Memria O reconhecimento refere-se habilidade do sistema imune de reconhecer diferenas em um nmero muito grande de antgenos e distingui-los. A especificidade refere-se habilidade de dirigir uma resposta a um antgeno especfico.

Memria a referncia habilidade do sistema imune de lembrar de um antgeno muito tempo depois de um contato inicial.

Os principais tecidos e rgos do sistema imune so: Linfcitos So as principais clulas responsveis pela resposta imune: linfcitos T (vrus, fungos e tumores) e linfcitos B (bactrias e toxinas). rgos linfides primrios Timo e Medula ssea. rgos e tecidos linfides secundrios - Ndulos linfticos, Bao, tecidos linfides associados ao intestino, Apndice, Amgdalas, Placas de Peyer e tecidos linfides associados aos brnquios. Imunoglobulinas (Ig) As imunoglobulinas (Ig) so protenas produzidas por clulas plasmticas e secretadas no organismo em resposta exposio ao antgeno. Elas se classificam em: IgA a imunoglobulina predominante nas lgrimas, saliva, leite materno, secrees respiratrias e trato gastrointestinal. Fornece proteo contra organismos que invadem estas reas. IgG a classe em maior concentrao no organismo. tambm chamada de gama globulina. Fornece imunidade a longo prazo. a nica que atravessa a Placenta e fornece ao recm nascido a imunidade que vai durar vrios meses. IgM a Segunda mais abundante. a primeira produzida em resposta a um antgeno, mas no fornece imunidade a longo prazo. IgE

Est envolvida nas reaes alrgicas e nas infeces parasitrias.

Clulas envolvidas na Imunologia As principais clulas que participam do sistema imune so os leuccitos, tambm chamados de glbulos brancos do sangue, que so originados na medula ssea e so responsveis pela destruio de corpos estranhos que invadem nosso organismo. Existem vrios tipos de leuccitos, que podem ser classificados de acordo com sua morfologia nuclear: mononucleares (linfcitos T, linfcitos B, clulas exterminadoras ou natural killer, moncitos, macrfagos e clulas dendrticas) ou polimorfonucleares (neutrfilos, eosinfilos, basfilos e mastcitos). Os moncitos, os macrfagos, os neutrfilos e as clulas dendrticas tambm podem ser classificados como fagcitos, por serem capazes de fagocitar (englobar) e destruir antgenos (invasores), ou ainda podem ser denominados clulas apresentadoras de antgenos, por serem capazes de expor, em sua superfcie, fragmentos de antgenos fagocitados para serem reconhecidos por linfcitos. Os linfcitos, por sua vez, so as clulas-chave no controle da resposta imune, e compem 20% a 30% dos leuccitos circulantes no sangue dos adultos. Divididos em linfcitos T e linfcitos B, so capazes de reconhecer especificamente os antgenos, diferenciando-os dos componentes prprios do organismo. Os linfcitos T podem ser classificados em citotxicos (CD8) ou auxiliares (CD4). Os linfcitos T citotxicos so importantes no combate infeco viral, uma vez que tm a capacidade de reconhecer e destruir clulas infectadas por vrus. J os linfcitos T auxiliares exercem papel central no controle e desenvolvimento da resposta imune. Estas clulas podem ser ativadas pelo reconhecimento de corpos estranhos (antgeno) apresentados por clulas apresentadoras de antgenos. Aps este reconhecimento, os linfcitos so ativados e induzidos a produzir protenas, como as citocinas, que agem na ativao de outras clulas do sistema imune. Dentre os componentes do sistema imune ativados pelos linfcitos T auxiliares durante o processo de apresentao de antgenos, destacam-se os linfcitos B. Estas clulas esto geneticamente programadas para codificar receptores especficos para um determinado antgeno. Uma vez ativadas, as clulas B produzem e secretam, na forma solvel, uma enorme quantidade de molculas receptoras, que so conhecidas como anticorpos ou imunoglobulinas. Os neutrfilos constituem cerca de 70% dos leuccitos sangneos, sendo assim os leuccitos mais abundantes. So importantes clulas fagocitrias e tm a capacidade de migrar dos vasos sangneos para os tecidos, onde podem atuar no combate aos agentes invasores. Funo semelhante pode ser exercida pelos moncitos que, aps migrarem para os tecidos, so diferenciados em macrfagos.

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Os eosionfilos compreendem 2% a 5% dos leuccitos sangneos que so capazes de fagocitar e destruir microorganismos. Alm disso, liberam histaminas e aril-sulfatase, que inativam os produtos dos mastcitos. Desta forma, diminuem a resposta inflamatria. Os basfilos so semelhantes aos mastcitos sangneos e compem o menor grupo das clulas polimorfonucleares envolvidas no sistema imune. Classes de Imunoglobulinas IgM Perfaz aproximandamente 10% do conjunto de imunoglobulinas. Sua estrutura pentamrica, sendo que as cadeias pesadas individuais tm um peso molecular de aprox. 65.000 daltons e a molcula completa tem peso de 970.000!.As 5 cadeias so ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma cadeia polipeptdica inferior chamada de cadeia J. A IgM encontrada principalmente no intravascular, sendo uma classe de anticorpos "precoces" (so produzidas agudamente nas fases agudas iniciais das doenas que desencadeiam resposta humoral). uma protena que no atravessa a placenta ( por ser grande). encontrada tambm na superfcie dos linfcitos B de forma monomrica, realizando a funo de receptor de antgenos. IgA Representa 15-20% da simunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre sob a forma monomrica e est presente sangue nesta forma. A IgA a imunoglobulina predominante em secrees: saliva, lgrima, leite, mucosas do trato gastrointestinal, trato respiratrio e genitourinrio. Nestas secrees ela se uni a um componente secretor (70.000 daltons), e forma a IgA secretora. Esta composta por 2 unidades ( dimrica) ligadas a uma cadeia J unida na sua poro FC no componete secretor. A funo desse componente proteger a molcula das enzimas hidrolticas (destrutivas). O principal papel da IgA proteger o organismo de invaso viral ou bacteriana atravs das mucosa. IgG uma imunoglobulina monomrica simples de 150.000 daltons, cadeias pesadas tipo g, que perfaz 80% das imunoglobulinas do organismo. Esta igualmente distribuda nos compartimentos extracelulares e a nica que normalmente atravessa a placenta. o anticorpo principal nas resposta imunes secundrias e a nica classe antitoxinas. A regio FC realiza ativao de complemento ( quando unida ao antgeno) e auxilia a fagocitose por se ligar a macrfagos. Com a ativao do complemento, h gerao de quimiotaxia de neutrfilos, aumento da permeabilidade vascular e amplificao da resposta inflamatria. IgE

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Est presente no soro em baixas concentraes. encontrada na membrana de superfcie de basfilos e mastcitos em todos os indivduos. Tem um papel importante na imunidade ativa contra parasitas helmintos, atraindo os eosinfilos. Cinqenta porcento dos pacientes com doenas alrgicas tem altos nveis de IgE. A especfica interao entre o antgeno e a IgE ligada no mastcito resulta em liberao de histamina, leucotrienos, proteases, fatores quimiotxicos e citocinas. Esses mediadores podem produzir broncoespasmo, vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, contrao de msculo liso e quimioatrao de outras clulas inflamatrias ( eosinfilos p. exemplo). IgD IgD est presente no soro em concentraes muito baixas. encontrada na superfcie de muitos linfcitos assim como IgM, onde provavelmente serve como receptor de antgeno. A funo dela no est muito bem definida.

Implicaes Clnicas das Classes de Immunoglobulinas Humanas: Em certas patologias o nvel de imunoglobulinas estar elevado ou diminudo. Isto pode servir como uma pista para o diagnstico, somando a outras provas laboratoriais e exame clnico. Por tanto, quando estiver difcil de distinguir entre o diagnstico diferencial, uma prova laboratorial pode revelar o mais correto. Neste caso, o nvel de algumas classes de imunoglobulinas ir apontar para uma ou outra doena. 1. IgG O nvel de IgG estar aumentado em: Infeces granulomatosas crnicas ( ex. tuberculose, sfilis, paracoccidioidomicose...) Infeces em geral Hiperimunizao

Doena heptica Desnutrio severa Doenas associadas com desordens dermatolgicas ou granulomas de hipersensibilidade Artrite Reumatide O nvel de IgG estar diminudo em:

Agamaglobulinemia Aplasia linfide

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Deficincia de IgA ou seletiva de IgG Mieloma IgA Proteinemia de Bence Jones Leucemia Linfoblstica Crnica

2. IgM O nvel de IgM estar aumentado (adultos) em:

Macroglobulinemia de Waldenstrm Tripanosomase - fase aguda Actinomicose - fase aguda Doena de Carrin (bartonelose) Malria Mononuclease Infecciosa Lupos eritematoso Artrite Reumatide Desgamaglobulinemias

Obs. No recm-nascido, um nvel de IgM acima de 20 ng /dl uma indicao de estimulao do sistema imune in utero pelo vrus de rubola, o citomegalovirus, sfilis, ou toxoplasmose. O nvel de IgM estar diminudo em:

Agamaglobulinemia Distrbios linfoproliferativos(certos casos) Aplasia linfide Mieloma de IgG ou IgA Disgamaglobulinemia Leucemia de Linfoblastica Crnica

3. IgA O nvel de IgA estar aumentado em: Sndrome de Wiskott-Aldrich Cirrose (a maioria dos casos) Certas fases das doenas do colgeno e autoimmunes como artrite reumtica e lupus Infeces Crnicas no baseada em deficincias imunolgicas

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Mieloma de IgA O nvel de IgA estar diminudo em:

Telangiectasia ataxia hereditria Deficincia Imunolgica (por exemplo, disgamaglobulinemia, agamaglobulinemia congnita e adquirida, e hipogamaglobulinemia) Sndromes de Malabsoro Aplasia Linfoide Mieloma de IgG Leucemia Linfoblastica Aguda Leucemia Linfoblastica Crnica

4. IgD O nvel de IgD estar aumentado em:

Infeces Crnicas Mieloma de IgD

5. IgE O nvel de IgE estar aumentado em:

Atopias da pele, como eczemas Febre de Feno Asma Choque Anafilactico Mieloma IgE

O nvel de IgE estar diminudo em:

Agamaglobulinemia Congnita Hipogamaglobulinemia devido a metabolismo defeituoso ou sntese de imunoglobulinas

Funes dos Anticorpos Anticorpo de Membrana como receptor de linfcito B - Linfcitos B maduros expressam IgG e IgM na superfcie. O encontro do antgeno com esses receptores desencadeia uma reao dentro de linfcito, ativando protenas citoplasmticas que ativam a resposta imune, multiplicao e diferenciao em plasmcitos para produzir mais anticorpos.

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Neutralizao do antgeno pelo anticorpo secretado Toxinas bacterianas, drogas, agentes virais e outros parasitas, iniciam a leso celular pela ligao a receptores especficos da superfcie celular. Os anticorpos podem impedir esta interao, neutralizando o processo txico ou infeccioso. Ativao do complemento por IgG ou IgM - O sistema complemento consiste numa famlia de protenas sricas ( produzidas pelo fgado) que podem ser ativadas por uma cascata proteoltica, para a gerao de molculas efetoras. A ativao da cascata pela via clssica inicia pela ligao do componente C1q do complemento com a regio Cb ( na regio FC) do anticorpo. O C1q faz parte de um complexo C1 que dependente de Clcio ionizado ( Ca++).Com a interao com a frao FC do anticorpo, h uma ativao deste complexo C1 , que vai ento clivar o componete C4 do complemento em C4a e C4b. O C4b vai se ligar ao componente C2. Surge assim o complexo C4bC2, chamada de enzima convertase. Esta vai clivar o C3 em C3a e C3b. O C3a tem vrias funes como p.exemplo ativar a degranulao de mastcitos e realizar quimiotaxia. O C3b um dos componentes que mais tem funo no complemento. Ele se liga aos C4bC2 e forma C4bC2C3b. Esta a via clssica , que vai ento, converter o C5 na superfce na bactria ou qualquer que seja o corpo estranho ( antgeno). Por isso, o C4bC2C3b chamada de C5 convertase. Comea agora a via ltica, uma seqncia de ativao de componentes do complemento ( C5 ativa C6, que ativa C7, que ativa C8, que ativa C9) que vai literalemente "rasgar" a bactria. Vai arrebentar a membrana da clula alvo, fazendo com que entre gua dentro do citoplasma , e saia substncias vitais.Isso tudo mata bactria, e ocorre em questo de segundos.

Opsionizao do complemento Os anticorpos envolvem a bactria ou vrus em questo, e se ligam a receptores de frao FC dos macrfagos. Isso melhora a eficincia da fagocitose. O macrfago injere bem mais rpido se o antgeno estiver envolvido por anticorpos. Citotoxidade mediado por clulas dependente de anticorpos IgG, IgE e IgA- Vrias clulas como neutrfilos, eosinfilos, SMF, linfcitos NK especialmente, em determinadas ocasies, matam o micrbio se ele estiver revestido por anticorpos. um processo chamado de citotoxidade mediada por clulas dependente de anticorpo. O linfcito NK (natural killer) mata logo que encontra uma clula revestida por IgG, reconhecendo-a na hora. O receptor de FCIII no Linf.NK ao se ligar a IgG comea a liberar o fator de necrose tumoral ( TNF) e o interferon-gama. Essas citocinas so muito importantes na resposta imune celular. J os eosinfilos atacam vermes helmintos e outros parasitas revestidos por IgE, sendo que os neutrfilos no reconhecem. A IgE vai promover identificao e ativao dos eosinfilos, que vo liberar a protena bsica principal, que vai matar o parasita. IgA neutraliza agentes lesivos nas mucosas dos organismo.

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Funes avanadas dos componentes C3b e C4b : 1. Facilitam a ligao de micrbios a neutrlifos e macrfagos 2. Facilitam a endocitose e ativam a fagocitose nos macrfagos 3. Facilitam a fagocitose pela opsionizao 4. Auxilia ativao de linfcitos 5. Facilita captura de complexos imunes por eritrcitos e plaquetas.

Imunidade e Alergia Conceitos relacionados com Imunologia 1-Agente infeccioso: Qualquer ser capaz de originar infeco. 2-Alrgeno: antgeno que reage especificamente com um tipo especfico de anticorpo reagina IgE) 3-Anticorpos: molculas sintetizadas aps um estmulo antignico, dotadas de alta especificidade para antgeno. 4-Antgenos: molculas que quando introduzidas em um indivduo, estimulam a sntese de anticorpos capazes de interagir com ele atravs dos stios de combinao. 5-Estudo da Resposta Imune: estudo de mecanismos pelo qual um organismo tem capacidade de reconhecer, neutralizar, metabolizar e eliminar as substncias heterlogas, assim como tornar-se resistente a reinfeco. 6-Infeco: a implantao, crescimento e proliferao de seres agressores no organismo hospedeiro, acarretando-lhe prejuzo. 7-Infecciosidade: caracterstica de um agressor que tem poder de infectar. 8-Inflamao: reao de defesa de um tecido em relao a presena de um agente agressor. 9-Haptenos: grupamentos qumicos que, por si s, so muito pequenos para estimular uma resposta imune, mas reagem com os anticorpos.

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10-Molculas Carregadoras: protenas imunognicas que se ligam aos haptenos, tornando-os imunognicos. 11-Patogenicidade: capacidade que tem o agente agressor de causar doena. 12-Poder Imunognico: Poder do agressor de ser perceber e desencadear a resposta imune no organismo hospedeiro. 13-Vacinao: mtodo de estimular a imunidade para uma doena infecciosa atravs da inoculao de um microorganismo ou seus produtos. 14-Virulncia: Capacidade de produzir doena grave ou fatal.

Vias de Penetrao de Microorganismos em Laboratrio Via Area: produo de aerossis pelo ato de pipetagem, centrifugao, macerao de tecidos, sonicao, agitao, flambagem da ala de platina, abertura de ampolas liofilizadas, manipulao de fluidos orgnicos, abertura de frascos com cultura de clulas infectadas etc. O aerossol pode ficar em suspenso, propagar-se e contaminar um grande nmero de pessoas; Via Cutnea: perfurao com agulhas contaminadas, sobretudo durante a prtica incorreta de recapilas, corte ou perfurao por vidraria quebrada, trincada ou por instrumentos perfuro-cortantes contaminados; Via Ocular: contaminao da mucosa conjuntival por projees de gotculas ou aerossis de material infectante nos olhos; Via Oral: pipetagem com a boca, hbito de fumar, fazer refeies no laboratrio e falta de procedimentos higinicos.

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rgos do Sistema Imunolgico

Os rgos do sistema imunolgico esto espalhados pelo corpo, e so conhecidos como rgos linfides, podendo ser divididos em dois tipos: 1-rgos Linfides primrios: produtores de clulas do Sistema Imunolgico (SI). Timo Medula ssea

2-rgos Linfides secundrios: agem como um filtro imunolgico drenando os antgenos dos tecidos. Bao Linfonodos

Imunidade Natural O corpo humano tem a capacidade de resistir a quase todos os tipos de organismos ou toxinas que tendem a danificar os tecidos e rgos. Esta capacidade chamada de imunidade. Grande parte da imunidade a imunidade adquirida, que se desenvolve depois do primeiro ataque do organismo por

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uma doena bacteriana ou por toxina, muitas vezes necessitando de semanas ou meses para se desenvolver. Uma parte suplementar da imunidade origina-se de processos gerais, e no de processos direcionados para organismos infecciosos especficos. Esta chamada de imunidade natural, que inclui o seguinte: 1. Fagocitose de bactrias e outros invasores por glbulos brancos e clulas do sistema de macrfagos teciduais. 2. Destruio de organismos presentes no estomago pelas secrees cidas gstricas e enzimas digestivas. 3. Resistncia da pele a invaso de organismos. 4. Presena de determinados compostos qumicos no sangue que aderem aos organismos estranhos ou toxinas e os destroem. Alguns desses compostos so (1) lisozima, um polissacardeo mucoltico que ataca as bactrias e ocasiona sua desagregao; (2) polipeptdios bsicos, que reagem e inativam certos tipos de bactrias Gram-positivas; (3) o complexo do complemento, um sistema de aproximadamente 20 protenas que pode ser ativado de diversos modos para destruir bactrias; (4) linfcitos matadores naturais, (natural killer), que podem reconhecer e destruir clulas estranhas, clulas tumorais e at mesmo algumas clulas infectadas. Esta imunidade natural torna o organismo humano resistente a doenas tais como paralisias de animais por infeces virais, clera suna, peste bovina e cinomose (doena viral que mata grande percentagem de ces afetados). Por outro lado, muitos animais inferiores so resistentes ou mesmo imunes a inmeras doenas humanas, tais como poliomielite, caxumba, clera humana, sarampo e sfilis, que so destrutivas ou mesmo letais para seres humanos.

Imunidade Adquirida Alm de sua imunidade natural, o organismo humano tem a habilidade de desenvolver imunidade extremamente poderosa e especfica contra agentes invasores tais como bactrias, vrus, toxinas e, at mesmo, tecidos estranhos de outros animais. Isto denominada imunidade adquirida.A imunidade adquirida induzida por um sistema imune especial formado de anticorpos e linfcitos ativados que atacam e destroem organismos especficos ou toxinas, especialmente as alergias. A imunidade adquirida pode muitas vezes conferir proteo extrema. Por exemplo, certas toxinas, tais como a toxina paralisante do botulismo ou a toxina do ttano, podem ser bloqueadas em doses to altas quanto 100.000 vezes a quantidade que seria letal sem imunidade. Esta a razo p que o

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processo conhecido como vacinao to importante na proteo dos seres humanos contra doenas e toxinas. Tipos Bsicos de Imunidade Adquirida Dois tipos bsicos mais diretamente relacionados de imunidade adquirida ocorrem no organismo. Em deles, o organismo desenvolve anticorpos circulantes, que so globulinas do sangue capazes de atacar agentes invasores. Este tipo de imunidade chamado imunidade humoral ou imunidade clula B (porque os linfcitos B produzem os anticorpos). O segundo tipo de imunidade adquirida alcanado atravs da formao de grandes quantidades de linfcitos ativados que so designados especificamente para destruir o agente estranho. Este tipo de imunidade chamado de imunidade celular ou imunidade clula T ( porque os linfcitos ativados so os linfcitos T). Os Dois Tipos de Imunidade Adquirida So Iniciados Pelos Antgenos Desde que a imunidade adquirida no ocorre at depois da primeira invaso por um organismo ou toxina estranha, est claro que o organismo deve ter algum mecanismo para reconhecer a invaso inicial. Cada toxina ou tipo de organismo quase sempre contm um ou mais compostos qumicos especficos, na configurao, que so diferentes de todos os outros compostos. Em geral, so protenas ou grandes polissacardeos, e so eles que iniciam a imunidade adquirida. Estas substncias so chamadas de antgenos. Para uma substncia ser antignica, normalmente deve ter um alto peso molecular, 8.000 ou mais. Alm disso, o processo de antigenicidade normalmente depende da ocorrncia peridica de grupos moleculares, chamados de eptopos, na superfcie de grandes molculas, o que explica por que protenas e grandes polissacardeos so quase sempre antignicos devido ao fato de ambos possurem este tipo de caracterstica esterioqumica. Haptenos Embora substncias com peso molecular menor que 8.000 raramente atuem como antgenos, mesmo assim a imunidade pode se desenvolver contra substncias de baixo peso molecular de uma maneira especial, como se segue: caso o composto de baixo peso molecular, chamado de hapteno, primeiro se combine com uma substncia antignica, tal como uma protena, ento a combinao resultar numa resposta imune. Os anticorpos ou linfcitos ativados que se desenvolvem contra a associao ento reagiro separadamente contra a protena ou hapteno. Por est razo, numa segunda exposio ao hapteno, alguns anticorpos ou linfcitos reagiro com ele antes que ele possa de disseminar pelo corpo e causar danos.

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Os haptenos que provocam respostas imunes desse tipo so normalmente drogas de baixo peso molecular, constituintes qumicos da poeira, produtos da decomposio qumica da descamao de animais, produtos degenerativos da descamao da pele, vrios compostos qumicos industriais, a toxina do veneno da urtiga, e assim por diante.

Os Linfcitos So as Bases da Imunidade Adquirida A imunidade adquirida o produto do sistema linftico do organismo. As pessoas que possuem carncia gentica de linfcitos ou aquelas cujos linfcitos foram destrudos por irradiao ou drogas no podem desenvolver imunidade adquirida. E, dias aps o nascimento, essas pessoas morrem por infeco bacteriana fulminante, salvo se tratadas com medidas hericas. Conseqentemente, torna-se claro que os linfcitos so essenciais para sobrevivncia do ser humano. Os linfcitos esto localizados amplamente nos linfonodos, mas tambm so encontrados em tecidos linfides, especiais tais como o bao, reas da submucosa do trato gastrintestinal e na medula ssea. O tecido linfide est distribudo favoravelmente no organismo para interceptar os organismos invasores ou toxinas antes que possam disseminar-se amplamente. Em muitos casos o agente invasor primeiramente penetra nos lquidos teciduais e, ento, carregado via vasos linfticos para o linfonodo ou outro tecido linfide. Por exemplo, o tecido linfide do trato gastrintestinal logo exposto aos antgenos que invadem o intestino. O tecido linfide da garganta e faringe (as tonsilas e adenides) est bem localizado para interceptar os antgenos que penetram via trato respiratrio superior. O tecido linfide nos linfonodos est exposto aos antgenos que invadem os tecidos perifricos do corpo. E, finalmente, o tecido linfide do bao e medula ssea desempenha o papel especfico de interceptar agentes antignicos que conseguiram alcanar o sangue circulante.

Dois tipos de Linfcitos Promovem, Respectivamente, a Imunidade Celular e a Imunidade Humoral Os Linfcitos T e B. Embora a maioria dos linfcitos no tecido linfide normal parea semelhante quando estudados ao microscpio, estas clulas so divididas em duas grandes populaes distintas. Uma das populaes, os Linfcitos T, responsvel pela formao de linfcitos ativados produzem a imunidade celular, e a outra populao, os linfcitos B, responsvel pela formao de anticorpos que proporcionam a imunidade humoral. Ambos os tipos de linfcitos so derivados originalmente do embrio, a partir de clulas-tronco hemopoticas pluripotenciais que diferenciam e originam os linfcitos. Os linfcitos formados finalmente se localizam no tecido linfide, mas previamente sofrem diferenciao adicional ou so prprocessados da seguinte maneira.

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Os linfcitos destinados a formar linfcitos T ativados primeiro migram e so pr-processados no timo, da serem chamados de linfcitos T. Eles so responsveis pela imunidade celular. A outra populao de linfcitos os linfcitos B, destinados a formao de anticorpos - so prprocessados no fgado, durante a metade da vida fetal, e na medula ssea, durante o final da vida fetal e aps o nascimento. Esta populao celular foi inicialmente descoberta nas aves, nas quais o prprocessamento ocorre na bolsa de Fabricius, uma estrutura ausente nos mamferos. Por esta razo, estes linfcitos so chamados de linfcitos B, e so responsveis pela imunidade humoral.

Pr-processamento dos Linfcitos T e B Embora todos os linfcitos do corpo se originem das clulas-tronco linfocticas comprometidas, estas clulas-tronco por si s so incapazes de formar linfcitos T ativados ou anticorpos. Previamente elas devem sofrer diferenciao adicional em reas apropriadas de processamento no timo ou em reas de processamento de clula B. O Timo pr-processa os linfcitos T. Os linfcitos T, aps sua produo na medula ssea, inicialmente migram para o timo, onde se dividem rapidamente e, ao mesmo tempo, desenvolvem extrema diversidade para reagir contra diferentes antgenos especficos. Isto , um dos linfcitos tmicos desenvolve reatividade especifica contra um antgeno. Depois, o linfcito seguinte desenvolve especificidade contra outro antgeno. Isto continua at que haja diferentes linfcitos tmicos com reatividade especfica contra, literalmente, milhes de antgenos diferentes. Estes diferentes tipos de linfcitos T processados agora deixam o timo e disseminam-se pelo organismo, para se fixarem nos tecidos linfides. O timo tambm determina que qualquer linfcito T que o deixa no reagir contra protenas ou outros antgenos presentes nos tecidos do prprio corpo; caso contrrio os linfcitos T seriam letais para o corpo em somente poucos dias. O timo seleciona quais os linfcitos T que sero liberados, expondo-os virtualmente, a todos os antgenos prprios especficos dos tecidos do corpo. Se um linfcito T reage, ele destrudo e fagocitado, em vez de ser liberado, sendo o que acontece com 90% dos linfcitos T. Deste modo, somente as clulas que finalmente so liberadas so aquelas no-reativas contra antgenos do prprio corpo - ao contrrio, somente contra os antgenos de origem externa tais como uma bactria, uma toxina, ou mesmo, um tecido transplantado de outra pessoa. A maior parte do pr-processamento dos linfcitos T no timo ocorre rapidamente antes do nascimento de uma criana e durante alguns meses aps o nascimento. Aps este perodo, a remoo do timo diminui, (mas no elimina) o sistema imune linfoctico T. Entretanto, a remoo do timo vrios meses antes do nascimento evita o desenvolvimento de toda imunidade celular. Como este tipo de imunidade celular o principal responsvel pela rejeio de rgos transplantados, tais como corao e rim, podem

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se transplantar rgos com pouca probabilidade de rejeio se o timo for removido do animal num perodo razovel antes do nascimento. O fgado e a medula ssea pr-processam os linfcitos B. Sabe-se muito pouco sobre os detalhes do prprocessamento dos linfcitos B do que aqueles do pr-processamentos dos linfcitos T. Nos seres humanos, considera-se que os linfcitos B so processados, np fgado, durante o segundo trimestre da vida fetal e, na medula ssea, durante o final da vida fetal e aps o nascimento.

Os linfcitos B so diferentes dos linfcitos T por dois motivos: Primeiro, em vez de a clula inteira desenvolver reatividade contra o antgeno, como ocorre com os linfcitos T, o linfcito B secreta ativamente anticorpos que so os agentes reativos. Estes agentes so grandes molculas proticas capazes de se combinar com o agente antignico e destru-lo. Segundo, os linfcitos B tem maior diversidade que os linfcitos T, produzindo muitos e muitos milhes talvez bilhes- de tipos de anticorpos com diferentes reatividades especificas. Aps o pr-processamento, os linfcitos B, como os linfcitos T, migram para o tecido linfide atravs do organismo, onde se fixam nas proximidades das reas de linfcitos T.

Linfcitos T e Anticorpos dos Linfcitos B Reagem Especificamente contra Antgenos Especficos Papel dos Clones de Linfcitos Quando um antgeno especfico entra em contato com os linfcitos T e B no tecido linfide, alguns linfcitos T tornam-se ativados e formam clulas T ativadas e alguns linfcitos B produzem anticorpos. As clulas T ativadas e os anticorpos por sua vez reagem especificamente contra o tipo particular de antgeno que iniciou sua produo. O mecanismo desta especificidade o seguinte. Milhes de Linfcitos Especficos esto Pr-formados no Tecido Linfide. A milhes de diferentes tipos de linfcitos B e T pr-formados que so capazes de produzir anticorpos altamente especficos ou clulas T quando estimulados por antgenos apropriados. Cada um destes linfcitos pr-formados capaz de formar somente um tipo de anticorpo ou tipo de clula T com um nico tipo de especificidade. E somente o tipo especfico de antgeno com o qual ele pode reagir pode ativ-lo. Uma vez o linfcito especfico seja ativado por seu antgeno, ele se reproduz amplamente, formando nmeros extraordinrios de linfcitos do mesmo tipo. Caso seja um linfcito B, sua prognie secretar anticorpos que circulam pelo corpo; se for um linfcito T, sua prognie de clulas T sensibilizadas que so liberadas para a linfa e carreadas para o sangue e, ento, circulam atravs de todos os lquidos teciduais e voltam para a linfa, algumas vezes circulando em torno desse circuito por meses ou anos.

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Todos os diferentes linfcitos que so capazes de produzir uma especificidade de anticorpo ou clula T so denominados de clone de linfcitos. Isto , os linfcitos em cada clone so semelhantes e derivados, originalmente, de um linfcito ou de poucos linfcitos prematuros do seu tipo especfico.

Origem de Muitos Clones de Linfcitos Apenas vrias centenas ou milhares de genes codificam para os diferentes tipos de anticorpos e linfcitos T. A princpio, foi um mistrio, como era possvel to pouco genes codificar milhes de diferentes especificidades de molculas de anticorpos ou clulas T que podem ser produzidas pelo tecido linfide, sobretudo quando se considera que um nico gene normalmente necessrio para formao de cada tipo diferente de protena. Este mistrio agora est solucionado. O gene completo para formao de cada tipo de clula T ou B nunca est presente nas clulas-tronco originais a partir das quais as clulas imunes funcionais so formadas. Ao contrrio, existem apenas mltiplos segmentos gnicos - normalmente, centenas de tais segmentos -, mas no genes totais. Durante o prprocessamento dos respectivos linfcitos T e B, estes segmentos gnicos misturam-se uns com os outros em combinaes aleatrias, finalmente formando, genes inteiros. Devido s vrias centenas de tipos de segmentos gnicos, assim como os milhes de ordens diferentes em que os segmentos podem ser arranjados numa nica clula, possvel entender os milhes ou, mesmo, bilhes de diferentes tipos de genes que podem ocorrer. Para cada linfcito T e B funcional que finalmente formado, a estrutura gnica codifica para somente uma nica especificidade antignica. Estas clulas maduras tornam-se, ento, clulas T e B altamente especficas, que se disseminam e populam o tecido linfide.

Mecanismo para ativar um Clone de Linfcitos Cada clone de linfcito responsivo para somente um nico tipo de antgeno (ou para antgenos similares que tenham quase que exatamente as mesmas caractersticas esterioqumicas). A razo para isto o seguinte: no caso dos linfcitos B, cada um tem na superfcie da sua membrana celular cerca de 100.000 molculas de anticorpos que reagiro especificamente com somente um tipo especfico de antgeno. Por, essa razo, quando o antgeno apropriado se aproxima, imediatamente adere membrana celular; isto induz o processo de ativao. No caso dos linfcitos T, molculas similares aos anticorpos, chamadas de receptores proticos de superfcie (ou marcadores de clula T), esto na superfcie da membrana da clula T, e estas so, tambm, altamente especficas para um nico antgeno ativado. Papel dos Macrfagos no Processo de Ativao. Ao lado dos linfcitos no tecido linfide, literalmente milhes de macrfagos esto presentes no mesmo tecido. Estes revestem os sinusides dos linfonodos, bao e outro tecido linfide, e encontram-se justapostos aos muitos linfcitos no linfonodo. A maioria dos organismos invasores so inicialmente fagocitados e parcialmente digeridos pelos macrfagos, e os

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produtos antignicos so liberados para o citosol do macrfago. Da os macrfagos passam estes antgenos diretamente para os linfcitos por contato clula-clula, induzindo, assim a ativao de clones especficos. Alm disso, os macrfagos secretam uma substncia ativadora especial que promove o crescimento e a reproduo de linfcitos especficos. A substncia chamada de interleuquina-1. Papel das clulas T na ativao dos Linfcitos B. A maioria dos antgenos ativa ao mesmo tempo tanto os linfcitos T quanto os linfcitos B. Algumas das clulas T ento formadas chamadas de clulas de ajuda, por sua vez secretam substncias especficas (chamadas coletivamente de linfoquinas) que favorecem a ativao dos linfcitos B na verdade, sem a ajuda dessas clulas T, a quantidade de anticorpos produzida pelos linfcitos B seria desprezvel.

Caractersticas Especficas do sistema de Linfcitos B Imunidade Humoral e os Anticorpos Formao de anticorpos pelos plasmcitos. Antes da exposio a um antgeno especfico, os clones de linfcitos B permanecem inativos no tecido linfide. Com a entrada de um antgeno estranho, os macrfagos do tecido linfide fagocitam o antgeno e o apresentam aos linfcitos adjacentes. Alm disso, o antgeno ao mesmo tempo apresentado s clulas T, e clulas T de ajuda tambm contribuem para ativao dos linfcitos B. Estes linfcitos B especficos para o antgeno imediatamente avolumam e adquirem a aparncia de linfoblastos. Alguns linfoblastos sofrem diferenciao adicional para formar plasmoblastos, que so os precursores dos plasmcitos. Nestas clulas, o citoplasma se expande e o retculo endoplasmtico granular prolifera intensamente. Eles, ento, comeam a se dividir numa velocidade de cerca de uma vez a cada 10 h para nove divises, originando em quatro dias uma populao total de aproximadamente 500 clulas por cada plasmoblasto original. Os plasmcitos maduros produzem anticorpos gamaglobulina numa velocidade extremamente rpida aproximadamente 2.000 molculas por segundo por cada plasmcito. Os anticorpos so secretados para a linfa e carreados para o sangue circulante. Este processo continua durante vrios dias ou semanas at a exausto final e morte dos plasmcitos.

Formao das Clulas de Memria Diferena entre Resposta Primria e Resposta Secundria. Alguns dos linfoblastos formados por ativao de um clone de linfcitos B no evoluem para formar plasmcitos, mas, em seu lugar, formam quantidades moderas de novos linfcitos B similares quelas do clone original. Em outras palavras, a populao de clulas B do clone especificamente ativado aumenta consideravelmente. Os novos linfcitos B juntam-se aos linfcitos originais do clone. Eles tambm circulam atravs dos corpos para popular todo o tecido linfide, mas, imunologicamente, permanecem inativos at serem ativados outra vez por uma nova quantidade do mesmo antgeno. Estes linfcitos so chamados de clulas de memria. A exposio subseqente ao mesmo antgeno causar

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uma resposta muito mais rpida e potente porque existem muito mais clulas de memria do que de linfcitos B originais do clone especfico. A figura 01 mostra as diferenas entre a resposta primria, que ocorre na primeira exposio ao antgeno especfico para a produo de anticorpos, e a resposta secundria, que ocorre depois de uma segunda exposio ao mesmo antgeno. Observe a demora no aparecimento da resposta primria, sua fraca e curta durao. A resposta secundria, ao contrrio, comea rapidamente aps a exposio ao antgeno (geralmente dentro de horas), mais potente e produz anticorpos para muitos meses, e no para somente poucas semanas. A potncia e a durao aumentadas da resposta secundria explicam por que a vacinao normalmente realizada com a injeo do antgeno em doses mltiplas com perodos de vrias semanas ou meses entre as injees.

Natureza dos anticorpos Os anticorpos so gamaglobulinas chamadas de imunoglobulinas e tm um peso molecular entre 160.000 e 970.000. Geralmente constituem cerca de 20% do total de protenas plasmticas. Todas as imunoglobulinas so formadas pela combinao de cadeias polipeptdicas leves e pesadas; a maioria uma combinao de duas cadeias leves e duas pesadas. Entretanto algumas imunoglobulinas tm combinaes de 10 cadeias pesadas e 10 cadeias leves, que originam imunoglobulinas de alto peso molecular. Em todas as imunoglobulinas, cada cadeia pesada paralela a uma cadeia leve em uma de suas extremidades, e sempre h pelo menos dois e at, 10 pares em cada molcula de imunoglobulina.

A FIG 02 mostra , uma extremidade da cadeia leve e pesada, chamada de poro varivel; o restante de cada cadeia denominado de poro constante. A poro varivel diferente para cada especificidade de anticorpo, e esta poro que se liga especificamente a um tipo particular de

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antgeno. A poro constante do anticorpo determina outras propriedades, estabelecendo fatores tais como a difuso do anticorpo nos tecidos, a aderncia do anticorpo a estruturas especficas nos tecidos, a ligao ao complexo do complemento, a facilidade com que os anticorpos passam atravs das membranas e outras propriedades biolgicas dos anticorpos.
FIG 02 ESTRUTURA DE UM ANTICORPO MOSTRANDO SUA COMPOSIO DE DUAS CADEIAS POLIPEPTDICAS PESADAS E DUAS CADEIAS POLIPEPTDICAS LEVES.

Especificidade dos anticorpos. Cada anticorpo especfico para um antgeno particular; isto motivado por sua organizao estrutural singular de aminocidos nas pores variveis tanto das cadeias leves como das pesadas. A organizao de aminocidos tem uma forma diferente para cada especificidade antignica, tanto que, quando um antgeno entra em contato com ela, mltiplos grupamentos prostticos do antgeno ajustam-se, com uma imagem de espelho, com aqueles do anticorpo, permitindo assim uma rpida ligao entre o anticorpo e o antgeno. A ligao no-covalente, mas quando, o anticorpo altamente especfico, existem tantos stios de ligao que a unio antgenoanticorpo excessivamente forte, mantida por (1) pontes hidrofbicas, (2) pontes de hidrognio, (3) atraes inicas e (4) foras de Van der Walls. Isto tambm obedece lei da ao termodinmica das massas: Ka = concentrao do complexo ligado antgeno-anticorpo ___________________________________________ concentrao de anticorpo x concentrao de antgeno Ka chamada de constante da afinidade e representa uma medida da fora de ligao do anticorpo ao antgeno. Note especialmente, na Fig 02, que h dois stios variveis no anticorpo ilustrado para ligao do antgeno, tornando este tipo de anticorpo bivalente. Uma pequena proporo de anticorpos, que compreendem combinaes acima de 10 cadeias leves e 10 pesadas, tm at 10 stios de ligao. Classes de anticorpos: Existem cinco classes gerais de anticorpos, chamadas, respectivamente, de IgM, IgG, IgA, IgD e IgE. Ig significa imunoglobulina, enquanto as outras cinco letras designam simplesmente, as classes respectivas. Duas destas classes de anticorpos so de particular importncia: IgG, que um anticorpo bivalente e compreende cerca de 75% dos anticorpos de uma pessoa normal, e IgM, que constitui uma pequena porcentagem dos anticorpos mas est especialmente envolvido com a alergia. A classe IgM tambm importante porque uma grande parte dos anticorpos produzidos durante a resposta primria deste tipo. Estes anticorpos possuem 10 stios de ligao, o que os torna extraordinariamente eficazes na proteo do organismo contra invasores, embora no haja muitos anticorpos IgM.

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Mecanismo de Ao doa Anticorpos Os anticorpos agem de duas maneiras para proteger o corpo contra agentes invasores: (1) por ataque direto aos invasores e (2) por motivao do sistema do complemento, que tambm tem mltiplos meios para destruir o invasor. Ao Direta dos Anticorpos sobre os Agentes Invasores: Fig 03 mostra os anticorpos (indicados por barras em forma de Y) reagindo com os antgenos.

Devido natureza bivalente dos anticorpos e aos mltiplos stios antignicos nos agentes invasores, os anticorpos podem inativ-los por uma das vrias maneiras a seguir: 1. Aglutinao, na qual muitas partculas grandes com antgenos na sua superfcie, tais como bactrias ou hemcias, formam um aglomerado. 2. Precipitao, na qual o complexo molecular de antgeno solvel (tal como toxina do ttano) e anticorpo to grande que se torna insolvel e precipitado. 3. Neutralizao, na qual anticorpos cobrem os sitos txicos do antgeno. 4. Lise, na qual anticorpos potentes so ocasionalmente capazes de atacar diretamente as membranas de antgenos celulares e, desse modo, causar ruptura da clula. Sob condies normais, estas aes diretas dos anticorpos atacando os antgenos, no so bastante fortes para desempenhar papel importante na proteo do corpo contra o invasor. A maior parte da proteo vem atravs dos efeitos amplificados do sistema do complemento.

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O Sistema do Complemento na Ao do Anticorpo Complemento um termo coletivo que descreve um sistema de cerca de 20 protenas, muitas das quais so precursores enzimticos. Os principais agentes neste sistema so 11 protenas designadas de C1 at, C9, B e D. Normalmente, todas esto presentes entre as protenas plasmticas, assim como entre as protenas plasmticas que extravasam dos capilares para os espaos teciduais. Os precursores enzimticos normalmente so inativos, mas podem ser ativados por duas vias: (1) pela via clssica e (2) pela via alternativa. Via Clssica A via clssica ativada pela reao antgeno-anticorpo. Isto , quando um anticorpo se liga ao antgeno, um stio reativo especfico na poro constante do anticorpo exposto, ou ativado, e este stio, por sua vez, se une diretamente com a molcula C1 do sistema complemento, colocando em ao uma cascata de reaes seqenciais, que comea com a ativao da proenzima C1. Poucas combinaes antgenoanticorpo so necessrias para ativar muitas molculas do primeiro no primeiro estgio do sistema complemento. As enzimas C1 que so formadas ativam sucessivamente quantidades crescentes de enzimas nas fases finais do sistema, tanto que, a partir de um comeo diminuto, ocorre uma reao extremamente extensa e amplificada. Muitos produtos finais so formados, e vrios deles causam efeitos importantes que ajudam a evitar danos pelos organismos invasores ou toxinas. Entre os efeitos mais importantes, incluem-se os seguintes: 1.Opsonizao e fagocitose Um dos produtos da cascata do complemento, a C3b, ativa intensamente a fagocitose pelos neutrfilos e macrfagos, induzindo-os a englobar as bactrias onde os complexos antgeno-anticorpo esto aderidos. Este processo chamado de opsonizao. Isto freqentemente eleva em centenas de vezes o nmero de bactrias que podem ser destrudas. 2.Lise De todos os produtos da cascata do complemento, um dos mais importantes o complexo ltico, que a combinao de mltiplos fatores do complemento sendo designado C5b6789. Este tem um efeito direto na ruptura das membranas celulares de bactrias e de outro organismo invasor. 3.Aglutinao Os produtos do complemento tambm alteram a superfcie dos organismos invasores, induzindo-os a aderir uns aos outros, promovendo desse modo a aglutinao.

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4.Neutralizao de vrus As enzimas e outros produtos do complemento podem atacar as estruturas de alguns vrus e, desse modo, torn-los no-virulentos. 5.Quimiotaxia O fragmento C5a induz a quimiotaxia pelos neutrfilos e macrfagos, promovendo a migrao de grandes quantidades desses fagcitos para o local do agente antignico. 6.Ativao de mastcitos e basfilos Os fragmentos C3a, C4a e C5a ativam os mastcitos e basfilos, induzindo-os a liberar histamina, heparina e vrias outras substncias para os lquidos locais. Estas substncias, por sua vez, causam aumento no fluxo sangneo local, de extravasamento de lquido e protena plasmtica para os tecidos e de outras reaes teciduais locais que ajudam a inativar e imobilizar o agente antignico. Os mesmos fatores desempenham papel importante na inflamao e na alergia. 7.Efeitos inflamatrios Alm dos efeitos inflamatrios causados pela inflamao dos mastcitos e basfilos, vrios outros produtos do complemento contribuem para a inflamao local. Estes produtos induzem o aumento do fluxo sangneo que j estava aumentado, o aumento do extravasamento de protenas a partir dos capilares e a coagulao de protenas nos espaos teciduais, evitando desse modo movimentao do organismo invasor atravs dos tecidos. Via Alternativa Algumas vezes, o sistema do complemento ativado sem a intermediao de uma reao antgenoanticorpo. Isto ocorre especialmente em resposta a grandes molculas polissacardicas na membrana celular de alguns microrganismos invasores. Estas substncias reagem com os fatores B e D do complemento, formando um produto ativador que ativa o fator C3 e estimula o restante da cascata do complemento alm do nvel C3. Desse modo, essencialmente todos os mesmos produtos finais do sistema so produzidos como na via clssica e promovem os mesmos efeitos que aqueles j listados para proteger o corpo contra o invasor. Como a via alternativa no envolve uma reao antgeno-anticorpo, ela uma das primeiras linhas de defesa contra microrganismos invasores, capaz de funcionar mesmo antes que uma pessoa seja imunizada contra o organismo.

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Caractersticas especiais do Sistema de Linfcitos T Clulas T Ativadas e Imunidade Celular A liberao de clulas T ativadas do tecido linfide e a produo de celular de memria. Aps exposio aos antgenos adequados, apresentados pelos macrfagos adjacentes, os linfcitos T de clone especfico do tecido linfide proliferam e liberam grandes quantidades de clulas T ativadas, de certo modo paralelamente liberao de anticorpos pelas clulas B ativadas. A principal diferena que, em lugar de liberar anticorpos, formam-se clulas T ativadas que so liberadas na linfa. Elas, ento passam para circulao e so distribudas pelo corpo, passando atravs das paredes dos capilares para os espaos teciduais, voltando para linfa e sangue outra vez, e recirculam vrias vezes pelo corpo, em geral durante meses ou mesmo anos. Tambm os linfcitos T de memria so formados da mesma maneira que as clulas B no sistema imune. Isto , quando um clone de linfcitos T ativado por antgeno, muitos dos linfcitos recmformados so mantidos no tecido linfide para se tornarem linfcitos suplementares desse clone especfico; de fato, estas clulas de memria difundem-se atravs do tecido linfide de todo o corpo. Por esta razo, numa exposio subseqente do mesmo antgeno, a liberao das clulas T ativadas ocorre muito mais rapidamente e com mais eficcia do que na primeira resposta. Receptores de Antgenos nos Linfcitos Os antgenos ligam-se com molculas receptoras na superfcie das clulas T da mesma maneira que se unem com os anticorpos.Estas molculas receptoras so constitudas de uma unidade varivel similar poro varivel de um anticorpo humoral, mas sua poro reta est firmemente ligada membrana celular. Existem cerca de 100.000 stios receptores numa nica clula T. Vrios Tipos de Clulas T e suas Diferentes Funes Est claro que existem vrios tipos de clulas T. So classificadas em trs grandes grupos: (1) clulas T de ajuda, (2) Clulas T citotxicas e (3) clulas T supressoras. As funes de cada uma delas so absolutamente distintas.

Clulas T de Ajuda Seu Papel na Regulao Total da Imunidade As clulas T de ajuda so as mais numerosas clulas t, constituindo normalmente mais de trs quartos de todas as clulas. Como seu nome indica, elas ajudam nas funes do sistema imune de muitas maneiras. De fato, atuam como o regulador principal de todas as funes imunes. Atuam produzindo uma srie de mediadores proticos, chamados de linfoquinas, que agem em outras clulas do sistema imune, assim como nas clulas de medula ssea. Entre as importantes linfoquinas secretadas pelas clulas T de ajuda esto as seguintes:

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Interleuquina-2 Interleuquina-3 Interleuquina-4 Interleuquina-5 Interleuquina-6

Fator estimulador de colnia granulcito-moncito Interferon-? Funes Reguladoras Especficas das Linfoquinas Na ausncia de linfoquinas das clulas T de ajuda, o restante do sistema imune quase paralisado. De fato, so as clulas T de ajuda que so inativadas ou destrudas pelo vrus da sndrome de imunodeficincia adquirida (AIDS) que deixa o corpo quase que totalmente desprotegido contra doenas infecciosas, por esta razo produzindo os efeitos rpidos e letais conhecidos da AIDS. Algumas das funes reguladoras so as seguintes: 1.Funes reguladoras especficas das linfoquinas. Na ausncia de linfoquinas das clulas T de ajuda, os clones para produo de clulas T citotxicas e clulas T supressoras so muito pouco ativados pela maioria dos antgenos. A linfoquina interleuquina-2 tem um efeito estimulador especialmente forte para induzir o crescimento e proliferao de clulas T citotxicas e supressoras. Alm disso, vrias outras linfoquinas tm efeito menos potente, especialmente a interleuquina-4 e a interleuquina-5. 2.Estimulao do crescimento e diferenciao das Clulas B para formar plasmcitos e anticorpos. As aes diretas do antgeno para induzir o crescimento e proliferao de clulas B, a formao de plasmcitos e a secreo de anticorpos so tambm insuficientes sem a ajuda das clulas T de ajuda. Quase todas as interleuquinas participam da resposta das clulas B, mas especialmente as interleuquinas-4, 5 e 6. Realmente, estas trs interleuquinas tm efeitos to potentes sobre as clulas B que foram chamadas de fatores estimuladores das clulas B ou fatores de crescimento das Clulas B. 3.Ativao do sistema de macrfagos. As linfoquinas tambm afetam os macrfagos. Primeiro, atrasando ou parando a migrao dos macrfagos depois que estes foram atrados quimiotaticamente para rea do tecido inflamado, desse modo causando grande acumulao de macrfagos. Segundo, ativam os macrfagos para induzir uma fagocitose mais eficiente, possibilitando-lhes atacar e destruir quantidades aumentadas de organismos invasores. 4.Feedback, efeito estimulador nas clulas de ajuda. Algumas linfoquinas, especialmente a interleuquina-2, tm um efeito de feedback direto e positivo na ativao estimuladora das prprias clulas T de ajuda. Isto atua como um amplificador acentuando a resposta imune para um antgeno invasor.

Clulas T Citotxicas

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A clula T citotxica uma clula de ataque direto capaz de matar microrganismos e, s vezes, algumas clulas do prprio corpo. Por esta razo, estas clulas so chamadas de clulas assassinas. Os receptores proticos na superfcie das clulas citotxicas induzem uma ligao firme com aqueles organismos ou clulas que contm stios de ligao especficos. Dessa forma matam a clula atacada. Aps a ligao, a clula T citotxica secreta protenas formadoras de buracos, chamados de perforinas, que, literalmente, perfuram grandes buracos redondos na membrana da clula atacada. Quase que imediatamente, a clula atacada torna-se intensamente trgida e geralmente desintegra logo depois. Uma caracterstica especialmente importante refere-se capacidade das clulas citotxicas assassinas de retira-se e afastar-se das clulas atacadas aps terem cavados buracos e liberado substncias citotxicas, movendo-se para destruir muito mais clulas. Na verdade, mesmo aps destrurem todos os invasores, muitas destas clulas persistem durante meses nos tecidos. Algumas clulas T citotxicas so especialmente letais para os tecidos que foram invadidos por vrus porque muitas partculas virais ficam aprisionadas nas membranas destas clulas e atraem as clulas T em resposta antigenicidade viral. As clulas citotxicas tambm tm papel importante na destruio de clulas cancerosas, clulas cardacas transplantadas ou outros tipos de clulas que so estranhas para o corpo do indivduo.

Clulas T Supressoras Muito menos sabido sobre as clulas T supressoras em relao s outras clulas; mas elas so capazes de suprimir as funes das clulas T citotxicas e de ajuda. Acredita-se que estas funes supressoras tm o objetivo de regular s atividades de outras clulas, impedindo-as de efetuar reaes imunes excessivas que poderiam ser seriamente prejudiciais para o corpo. Por esta razo, as clulas supressoras, juntamente com as clulas T de ajuda, so classificadas como clulas T reguladoras. Um panorama para a funo das clulas T supressoras e reguladoras o seguinte: as clulas T de ajuda ativam as clulas T supressoras; estas clulas por sua vez, agem com um feedback negativo controlador das clulas T de ajuda; e este, automaticamente, ajusta o nvel de atividade do sistema de clulas T de ajuda. Tambm provvel que as clulas T supressoras tenham um papel importante limitando a capacidade do sistema imune em atacar os tecidos do prprio corpo do indivduo, chamada de tolerncia imune.

Tolerncia do Sistema de Imunidade para os prprios tecidos papel do pr-processamento no timo e na medula ssea Se uma pessoa se torna imune aos seus prprios tecidos, o processo de imunidade adquirida poderia destruir o corpo do prprio indivduo. O mecanismo imune normalmente reconhece os tecidos prprios da pessoa como sendo diferentes das bactrias e do vrus, e o sistema imune forma poucos anticorpos

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ou clulas T ativadas contra os antgenos prprios da pessoa. Este fenmeno conhecido como autotolerncia aos tecidos do prprio corpo. A maior parte da tolerncia resulta da seleo de clones durante o pr-processamento Acredita-se que a maior parte do fenmeno da tolerncia desenvolve-se durante o pr-processamento dos linfcitos T no timo e dos linfcitos B nos seres humanos na medula ssea. A razo para este ponto de vista que, injetando-se um antgeno potente em um feto na poca em que os linfcitos esto sendo processados nestas duas reas, impede-se o desenvolvimento de clones de linfcitos no tecido linfide que so especficos para o antgeno injetado. Igualmente, experimentos tm mostrado que linfcitos especficos imaturos no timo, quando expostos a um antgeno potente, tornam-se linfoblastos, proliferam consideravelmente e, ento, combinam-se com o antgeno estimulador um efeito que, acredita-se, promove a destruio das clulas tmicas epiteliais antes que possam migrar e colonizar o tecido linfide. Portanto, acredita-se que, durante o pr-processamento dos linfcitos no timo e na medula ssea, a maioria dos clones ou todos aqueles de linfcitos que so especficos para os tecidos do prprio corpo so destrudos devido a sua exposio contnua aos antgenos do corpo.

Papel das clulas T supressoras no desenvolvimento da tolerncia Provavelmente, as clulas T supressoras so responsveis por outro tipo de autotolerncia. Por exemplo, algumas vezes uma reao de auto-imunidade ocorre intensamente contra um dos tecidos do prprio corpo, mas, aps alguns dias ou semanas, desaparece, ainda que anticorpos auto-imunes persistam no plasma circulante. O que acontece que o nmero de clulas T supressoras especificamente sensibilizadas para o auto-antgeno aumentou intensamente. Acredita-se que estas clulas T supressoras funcionam neutralizando os efeitos dos anticorpos auto-imunes, assim como as clulas de ajuda e as clulas T citotxicas sensibilizadas, bloqueando assim o ataque imune ao tecido.

Deficincia do mecanismo de tolerncia causa doenas imunes Algumas vezes, as pessoas perdem certa tolerncia imune para seus prprios tecidos. Isto ocorre com grande extenso quanto mais velha a pessoa se torna. Normalmente isto ocorre depois da destruio de alguns tecidos do corpo, liberando quantidades considerveis de auto-antgenos que circulam pelo corpo e, presumivelmente, induzem a imunidade adquirida na forma de clulas T ativadas ou de anticorpos. Vrias doenas especficas que se originam da auto-imunidade incluem (1) febre reumtica, na qual o corpo de torna imunizado contra tecidos das articulaes e corao, especialmente as vlvulas

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cardacas, aps a exposio a um tipo especfico de txica estreptoccica que tem um eptopo na sua estrutura molecular similar estrutura de algum auto-antgeno do prprio corpo; (2) Um tipo de glomerulonefrite, na qual a pessoa se torna imunizada contra as membranas basais dos glomrulos; (3) miastenia grave, na qual a imunidade se desenvolve contra os receptores proticos para acetilcolina na juno neuromuscular, causando paralisia; (4) lpus eritematoso, na qual a pessoa se torna imunizada contra diferentes tecidos do corpo ao mesmo tempo, uma doena que causa danos extensos e freqentemente a morte rpida.

Vacinao H muitos anos, a vacinao vem sendo usada para produzir imunidade adquirida contra doenas especficas. Uma pessoa pode ser vacinada por injees de organismos mortos que no so mais capazes de causar doenas mas que ainda possuem seus antgenos qumicos. Este tipo de vacinao usado usado para proteger contra a febre tifide, coqueluche, difteria e muitos outros tipos de doenas bacterianas. A imunidade tambm pode ser conseguida contra toxinas que foram tratadas quimicamente de modo que sua natureza txica foi destruda, embora seus antgenos que induzem a imunidade ainda estejam intactos. Este procedimento usado na vacinao contra o ttano, botulismo e outras doenas txicas similares. E, finalmente, uma pessoa pode ser vacinada por infeco com o organismo vivo que foi atenuado. Isto , estes organismos cresceram em um meio de cultura especial ou passaram por uma srie de animais at se transformarem suficientemente e no mais causarem doenas, apesar de ainda carregarem os antgenos especficos. Este procedimento usado na proteo contra poliomielite, febre amarela, sarampo, varola, e muitas outras doenas virais.

Imunidade Passiva At este ponto, toda imunidade adquirida que discutimos tem sido imunidade passiva. Isto , o corpo da pessoa desenvolve anticorpos ou clulas T ativadas em resposta invaso de um antgeno estranho. Entretanto, temporariamente a imunidade pode ser conseguida, numa pessoa, sem a injeo de qualquer antgeno. Isto feito por injeo de anticorpos, clulas T ativadas, ou por ambos esses processos, obtidos a partir do sangue de qualquer outra pessoa ou de algum outro animal que tenho sido imunizado ativamente contra o antgeno. Os anticorpos conservam-se durante duas a trs semanas, e, durante este tempo, a pessoa est protegida contra a doena. As clulas T ativadas conservam-se durante poucas semanas, se transfundidas a partir de outra pessoa, e durante poucas horas at poucas horas at poucos dias, se transfundidas a partir de um animal. Tais transfuses de anticorpos ou linfcitos que conferem imunidade o que se chama imunidade passiva.

Alergia e Hipersensibilidade

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Um efeito importante e indesejvel da imunidade o desenvolvimento, sob algumas condies, de alergia ou outros tipos de hipersensibilidades, algumas das quais ocorrem somente em pessoas que tm a tendncia alrgica especfica. Alergia causada por clulas T ativadas: Reao Alrgica Retardada Este tipo de alergia pode causar erupes cutneas em resposta a certas drogas ou substncias qumicas, particularmente alguns cosmticos e substncias qumicas de uso domstico, s quais a pele do indivduo est freqentemente exposta. Outro exemplo de hipersensibilidade alrgica a erupo cutnea causada pela exposio urtiga. A reao alrgica retardada causada pelas clulas T ativadas, e no por anticorpos. No caso da urtiga, a toxina por si s no causa muitos danos aos tecidos. Entretanto, a exposio repetida induz a formao de clulas T de ajuda e citotxicas. Por isto, aps uma exposio subseqente toxina da urtiga, dentro de mais ou menos um dia as clulas T ativadas passam do sangue circulante para a pele em nmero suficiente para responder toxina da urtiga e induz uma reao imune do tipo celular. Lembrando que este tipo de imunidade pode causar liberao de muitas substncias txicas a partir de clulas T ativadas, assim como extensa invaso dos tecidos por macrfagos e seus efeitos subseqentes, algum pode bem entender que o resultado eventual de algumas reaes alrgicas retardada pode consistir em danos srios aos tecidos. O dano normalmente ocorre na rea de tecido onde o antgeno est presente, tal como a pele, no caso da urtiga, ou os pulmes ocasionando edema pulmonar e ataque plasmtico, no caso de antgenos transportados pelo ar. Alergias com excesso de anticorpos IgE em pessoas que se dizem alrgicas Algumas pessoas tm tendncia alrgica. Suas alergias so chamadas de alergias atpicas, porque so causadas por uma resposta incomum do sistema imune. A tendncia alrgica transmitida geneticamente de pais para crianas e caracterizada pela presena de grandes quantidades de anticorpos IgE. Estes anticorpos so chamados de reaginas ou anticorpos sensibilizantes para se distinguirem dos anticorpos mais comuns IgG. Quando um alrgeno penetra no corpo, uma reao alrgeno-reagina acontece, ocorrendo uma reao alrgica subseqente. Uma caracterstica especial dos anticorpos IgE (as reaginas) a forte propenso em atacar mastcitos e basfilos. Na verdade, um nico mastcito ou basfilo pode se ligar a meio milho de molculas de anticorpos IgE. Desse modo, quando um antgeno (um alrgeno) que tem mltiplos stios de ligao se une com vrios anticorpos IgE aderidos a um mastcito ou basfilo, isto provoca uma mudana imediata na membrana celular, talvez resultante de um simples efeito fsico das molculas de anticorpo ao serem tracionadas em conjunto pelo antgeno. Em qualquer proporo, muitos mastcitos e basfilos se rompem; outros liberam seus grnulos sem se romperem e secretam substncia adicionais que no so pr-formadas nos grnulos. Dentre essas muitas substncias liberadas imediatamente ou secretadas

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logo depois, incluem-se histamina, substncia da reao lenta de anafilaxia (que uma mistura de leucotrienos txicos), substncia quimiottica eosinoflica, uma protease, uma substncia quimiottica neutoflica, heparina e fatores de ativao plaquetria. Estas substncias causam fenmenos tais como dilatao dos vasos sanguneos locais, atrao de eosinfilos e neutrfilos para o stio reativo, danos aos tecidos locais pelas proteases, aumento da permeabilidade capilar e perda de lquido para os tecidos, alm de contrao das clulas musculares lisas locais. Entretanto vrios tipos diferentes de respostas teciduais anormais podem ocorrer, dependendo do tipo de tecido onde a reao alrgeno-reagina ocorre. Dentre os diferentes tipos de reaes alrgicas originadas dessa maneira, citam-se os seguintes: Anafilaxia: Quando um alrgeno especfico injetado diretamente na circulao, este pode reagir em reas extensas do corpo com os basfilos do sangue e mastcitos, localizados imediatamente ao lado de pequenos vasos sanguneos, casos estes tenham sido sensibilizados pela ligao com reagina IgE. Desse modo uma reao alrgica ampla ocorre atravs do sistema vascular e em tecidos intimamente associados. Isto chamado de anafilaxia. A histamina liberada na circulao causa vasodilatao generalizada, assim como o aumento da permeabilidade capilar com a resultante perda intensa de plasma a partir da circulao. Muitas pessoas que experimentam esta reao morrem de choque circulatrio em poucos minutos, salvo quando tratadas com epinefrina para antagonizar os efeitos da histamina. Alm disso, uma mistura de leucotrienos liberada das clulas, chamada de substncia de reao lenta da anafilaxia. Estes leucotrienos causam espasmo do msculo liso dos bronquolos, provocando um ataque asmtico, algumas vezes causando a morte por sufocao. Urticria A urticria resulta da entrada de um antgeno em reas especficas da pele, causando reaes anafilactides localizadas. A histamina liberada localmente causa (1) vasodilatao, que produz uma imediata vermelhido, e (2) aumento da permeabilidade capilar local, que induz a formao de reas circunscritas de edema local na pele em poucos minutos. Estas reas circunscritas de edema local na pele em poucos minutos. Estas reas so vulgarmente chamadas de urticria. A administrao de antihistamnicos ao indivduo antes da exposio impede a formao dessas bolhas. Febre do Feno Na febre do feno, a reao alrgeno-reagina ocorre no nariz. A histamina liberada em resposta reao causa dilatao vascular local, como resultante aumento da presso capilar, assim como aumento da permeabilidade capilar. Estes efeitos induzem extravasamento rpido de lquido para os tecidos do nariz, e a mucosa nasal torna-se edemaciada e secretora. Aqui, outra vez, o uso de drogas antihistamnicas pode evitar esta reao do edema. Outros produtos da reao alrgeno-reagina ainda causam irritao no nariz, provocando a tpica sndrome do espirro, apesar da terapia com drogas.

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Asma A asma ocorre freq6uentemente em pessoas do tipo alrgico. Nelas, a reao alrgeno -reagina ocorre nos bronquolos dos pulmes. Aqui, o produto mais importante liberado pelos mastcitos parece ser a substncia de reao lenta anafilaxia, que causa espasmo do msculo liso bronquiolar. Conseqentemente, a pessoa tem dificuldade para respirar at que os produtos da reao alrgica sejam removidos. A administrao de anti-histamnicos tem pouco efeito no curso da asma porque a histamina no parece ser o fator principal que provoca a reao asmtica.

A Historia da Imunologia A Imunologia surgiu na histria da cincia de uma forma bastante peculiar, tendo evoludo em um mbito bastante diferente de outras cincias. Enquanto, por exemplo a Anatomia e Fisiologia aprofundaram seus estudos gregos em relao aos seres vivos, a Imunologia surgiu dentro da Medicina, revolucionando uma nova arte de curar ou de prevenir doenas, calada sob aspectos novos da filosofia de viso da Medicina em lugar da cura das doenas, entendendo-se ser melhor previna-las. Em uma poca em que as doenas infecciosas arrasavam o mundo, as descobertas da bacteriologia deram incio a arte mdica da cura. Antes que a humanidade conhecesse os agentes etiolgicos das doenas, Tucdides conseguiu fazer um relato cientfico do processo da preveno contra estas doenas. Foi a partir do surgimento da Imunologia que , pela primeira vez a medicina foi capaz de mostrar intervir no curso de uma doena. Os primeiros indcios de interferncia na sade humana se fez atravs de um instrumento imunolgico: A VACINA. Eduard Jenner (1749-1823), foi o pioneiro no processo de criao da vacinao. Logo, a compreenso da imunizao e da proteo, surgiu no final do sculo XVIII, bem mesmo antes de se conhecer os microorganismos, quando foi criada por Louis Pasteur a Teoria dos Germes no final do sculo XIX. Jenner, o qual foi discpulo de John Hunter, era mdico de provncia e um exmio mdico experimental. Na sua poca a varola era uma ameaa constante populao, sendo responsvel na Inglaterra por um bito em cada sete crianas. As crianas que sobreviviam varola ficavam com importantes seqelas. Curiosamente, Jenner observou que em vacas a varola (cowpox ou vaccnia) tambm se manifestava, porm de uma forma bem mais branda e atpica em relao a humana. A caracterstica da cowpox, assim chamada diferentemente da humana (smallpox), manifestava-se por pstulas no bere, cujas infeces eram passadas para as mos e braos das pessoas que trabalhavam na ordenha. Entretanto, essas pessoas no adoeciam subsequentemente com a varola. Aps alguns anos de convvio com o fato e fazendo observaes cientficas, Eduard Jenner props inocular pus das leses de cowpox em crianas, inoculando aps alguns meses o prpio pus da varola de indivduos gravemente doentes na mesma criana. Repetindo em adultos e percebendo que os indivduos no adoeciam, jenner submeteu seus

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resultados a Royal Society. Esta metodologia de preveno doena levou prtica da vacinao, cuja palavra tem origem grega em "vacca", dando origem ao nome vaccnia que levou palavra vacinao, que o significado do processo de imunizao. No final do sculo XIX, Louis Pasteur lanou a idia de que as doenas epidmicas eram causadas por microorganismos (chamados de corpos quando vistos ao microscpio) e que haveria possibilidades que fossem evitados. Este ilustre pesquisador interessou-se pelas tcnicas de isolamento de microorganismos e pelos estudos das doenas com suas respectivas bactrias. Estudou as infeces responsveis pelas bactrias, onde defendeu a idia de que as doenas devem ser tratadas previamente pela Medicina, antes de se instalarem nos indivduos. Pasteur estudou cientificamente a clera aviria e descobriu que possvel em laboratrio atenuar os microorganismos, lanando o princpio da atenuao microbiana e realmente tornado possvel a preparao das vacinas. Pasteur contribuiu muito com a sade da humanidade, quando a partir de um extrato de clulas de medula de coelhos infectados como vrus da raiva, foi capaz de produzir uma vacina contra a hidrofobia. Este fato lhe conferiu o reconhecimento pblico e a criao do Instituto Pasteur em 1888, onde foi difundida as suas idias universalmente. Em 1888, Von Behring e Kitassato encontraram no soro de animais imunizados contra a difteria e o ttano, substncias neutralizantes especficas, as quais foram denominadas anticorpos (anti-corpos). Eles demonstraram que a proteo contra estas duas doenas podem ser transferidas passivelmente de um animal doente (imune) para outro animal normal, quando transferimos soro deste contendo estas molculas chamadas de anticorpos. Assim, estava criada a soroterapia, a qual iniciou um processo de cura na Medicina em crianas com difteria em todo o mundo. Paul Erlich tambm destacou-se na histria da cincia Imunologia, desde o incio do sculo. Foi um pesquisador nato, fez carreira como qumico, quando iniciou seus trabalhos cientficos com a implantao da indstria qumica alem. Responsvel pela sntese dos primeiros corantes biolgicos, criou mtodos de colorao das clulas sanguneas, onde conseguiu distinguir neutrfilos, eosinfilos e basfilos, depois descobrindo o mastcito no tecido. Erlich interessou-se pela especificidade dos fenmenos imunolgicos, sendo capaz de diferenciar os mecanismos de imunizao ativa e passiva, demonstrando para a comunidade cientfica, que existia uma transmisso de anticorpos de me para seus filhos, atravs do processo de amamentao. Vrios cientistas ganharam o prmio Nobel na rea de Imunologia durante o decorrer do sculo XX : 1907

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Alfhonse Laveran pelos seus trabalhos evidenciando o papel dos protozorios como agentes causadores de doenas. 1908 Elie Metchnikoff pelos seus trabalhos sobre a Imunidade Celular. 1919: Jules Bordet que colocou em evidncia o papel dos anticorpos e complemento. 1928 Charles Nicole: colaborou com as pesquisas imunolgicas em tifo. 1957 Daniel Bovet: descobriu os antihistamnicos. 1965 Franos Jacob, Andr Lwoff e Jacques Monod: descobriram a regulao gentica da sntese das enzimas e dos vrus. A Imunologia Moderna nasce imbricada no complexo processo de transformao da Cincia e da Medicina. Enquanto o descobrimento dos linfcitos e sua grande importncia na constituio do Sistema Imune, somente ocorreu em 1950, muitas dcadas antes usava-se o processo da vacinao , a soroterapia e o sorodiagnstico. Os diferentes estudos dos mecanismos do Sistema Imunolgico, voltados para a montagem dos seus componentes bioqumicos e genticos, geram uma evoluo rpida da compreenso dos mecanismos biolgicos dos organismos. Portanto, h um grande desafio para a descoberta da cura das infeces, da compreenso dos processos das neoplasias e um desafio maior na preveno destas doenas, atravs do empenho do desenvolvimento de novas vacinas para um futuro bem prximo.

Imunis: livre ou isento de Doena O homem mantm contato direto com uma grande quantidade de organismos com caractersticas biolgicas bastante variadas (vrus, bactrias, fungos, parasitos), muitos dos quais podem causar um desequilbrio fisiolgico focal ou generalizado causando o estado de doena. Graas vigilncia imunolgica o organismo mantm a sua integridade, agindo contra agentes agressores e substncias endgenas ou exgenas. Para tanto o homem utiliza diferentes mecanismos de defesa. Os diferentes mecanismos tem como base de ao o reconhecimento do prprio e do no

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prprio, desencadeando processo imune contra o no prprio. reconhecido como prprio toda e qualquer molcula e estrutura criada simultaneamente ao amadurecimento do sistema imune, desta forma os espermatozides masculinos sero reconhecidos como no prprio ao organismo masculino, pois sua morfognese ocorre somente durante e aps a puberdade, quando o sistema imune j esta totalmente formado. Este processo causa de esterilidade masculina em muitos homens quando a barreira hemato-testicular rompida. O mecanismo de reconhecimento do prprio e do no prprio pode ser inespecfico (fagocitose de partculas por neutrfilos e macrfagos) ou especficos (cada linhagem de linfcito age contra um agente agressor especfico). Podem ocorrer situaes onde o sistema imunolgico confunde-se e passa a agir contra o prprio, nestes casos so desencadeadas as doenas auto imunes. As respostas imunolgicas podem ser desencadeadas em caso de fuso de organismos, so os casos de transfuses e transplantes. A resposta imune especfica contra um agressor realizada atravs da participao de agentes celulares e agentes humorais. Tem como caracterstica bsica o poder descriminatrio, ser especfica apresentar mecanismo de memria. Em um primeiro contato com o agente agressor, o organismo desencadeia a resposta imune aps um certo perodo de contato. Durante este perodo h uma proliferao do agressor no organismo causando o estado de doena. Porm aps o desencadeamento da resposta imune, o agressor neutralizado e eliminado. Como resultado temos o estado de resistncia a reinfeco. Dessa forma, em um prximo contato o organismo desencadeia a resposta imune mais rpida e mais eficiente, impedindo a proliferao do agente agressor, impedindo o estado de doena.

Conceitos Relacionados com Imunologia Infeco a implantao, crescimento e proliferao de seres agressores no organismo hospedeiro, acarretandolhe prejuzo. Inflamao Reao de defesa de um tecido em relao a presena de um agente agressor. Agente infeccioso Qualquer ser capaz de originar infeco. Infecciosidade Caracterstica de um agressor que tem poder de infectar.

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Patogenicidade Capacidade que tem o agente agressor de causar doena. Virulncia Capacidade de produzir doena grave ou fatal. Poder Imunognico Poder do agressor de ser percebido e desencadear a resposta imune no organismo hospedeiro.

SISTEMA IMUNOLGICO, Como Funciona So as defesas naturais do organismo. Trata-se de um batalho de clulas especializadas em identificar e destruir todos os microrganismos estranhos que entram no corpo.

Assim que um organismo infeccioso entra no corpo humano (pode ser vrus, bactria, fungo ou parasita), os primeiros a reagir so os macrfagos, que atacam os intrusos.

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O resto dos invasores servem de sinal para que as clulas T ordenem as clulas B, ambas integrantes do sistema de defesa, para iniciar a produo de anticorpos.

Os anticorpos se fixam nos invasores e sinalizam aos fagcitos para destru-los. A partir da, todas as defesas esto em ao para combater a doena. Depois que a infeco vencida, o corpo passa a ter imunidade (temporria ou permanente) contra o mal. Naturalmente, precisamos sofrer da doena para

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conseguir a imunidade natural. Mas o sistema imunolgico, embora perito em eliminar infeces, nem sempre ganha da doena.

IMUNIDADE Resistncia Compreende as foras defensivas de que normalmente dispe o hospedeiro a fim de impedir a implantao de um agente infeccioso. A resistncia natural pode ocorrer de forma individual ou de espcie. Assim, por exemplo, em relao ao bacilo da tuberculose, o homem apresenta certa resistncia a infeco. Nem toda a criana que entra em contato com o bacilo da tuberculose adquire a doena, isto mesmo sem estar imune ao agressor. Os mais suscetveis adoecero de forma grave j no primeiro contato, enquanto os mais resistentes somente atravs de contatos repetidos iro adquirir tuberculoseinfeco mas no a doena. Neste caso o bacilo se mantm em estado de microbismo latente ou de infeco crnica mnima, o qual ir desencadear reaes do organismo garantindo-lhe um certo grau de imunidade.

Imunidade o estado especfico de proteo que se desenvolve no organismo em consequncia de um ataque prvio pelo agente infeccioso. O homem esta rodeado de uma grande quantidade de agentes infecciosos: vrus, bactrias, fungos, protozorios e parasitas e parasitos multicelulares. Como estes organismos apresentam-se de formas bastante diferentes, h a necessidade de uma ampla variedade de respostas imunes para controlar cada tipo de infeco. Resistncia Inespecfica Defesa externa A maioria dos agentes infecciosos com os quais um indivduo se defronta no penetra a superfcie do corpo devido a dificuldade imposta por uma variedade de barreiras bioqumicas e fsicas que fazem parte da resistncia inespecfica do organismo. Mecanismos de defesa Os mecanismos de defesa utilizados durante a fase defesa externa, anterior a entrada do agressor no organismo, podem ser separados em trs classes: Fsicos Dessecao, pH extremo, barreiras epiteliais e fluxo de fludos ( saliva, urina, leite, diarria) .

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Qumicos Lisozimas, cidos graxos cidos gstricos, enzimas proteolticas. Biolgicos Competio flora local.

Locais de entrada e seus mecanismos de defesa:

Lisozimas nas lgrimas e outras secrees Remoo de partculas pela rpida passagem de ar atravs dos ossos turbinados Muco e clios nas vias respiratrias Pele - barreira fsica, cidos graxos e comensais cidos digestivos Rpida alterao do pH intestinal Comensais intestinais Fluxo do trato urinrio Ph baixo e comensais da vagina

Os comensais defendem o local onde se encontram atravs de competio de populaes, criando um equilbrio entre as populaes presentes, porm estas populaes podem causar infeco quando a pele for rompida ou ocorrer um desequilbrio das populaes devido alteraes no ambiente, tornando-o mais propicio para uma das populaes presentes. Os comensais do intestino auxiliam no processo digestivo e na formao do bolo fecal. Na ausncia temporria da flora intestinal ocorre dificuldade de formao do bolo fecal e invaso de outras bactrias causando diarria. Os agressores que ultrapassam a barreira externa sero agora atacados pelo sistema imune. As respostas imunes esto enquadradas em duas categorias: resposta imune inata ou primeira linha de defesa e resposta imune adaptativa ou segunda linha de defesa.

Resposta Imune Inata ou Primeira linha de Defesa Atua no organismo inespecificamente e no alterada mediante exposio repetida do agressor. Pode sofrer alterao em funo do meio ambiente: fatores etrios; genticos; nutricionais; higinicos; de saneamento e psicolgicos. Esta primeira linha de defesa realizada atravs de clulas que compe o Sistema Imune e tambm por fatores humorais.

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Clulas relacionadas com a resposta Imune Inata Trata-se de um grupo importante de leuccitos, as clulas fagocitrias como os moncitos, os macrfagos e os neutrfilos polimorfonucleares e os eosinfilos. Estas clulas ligam-se aos microorganismos, englobam estes agentes e os destroem. Agem de forma bastante primitiva no envolvendo especificidade ou memria. Fagocitose: As clulas vivas tm a capacidade de englobar partculas atravs de um processo ativo que envolve a formao de prolongamentos da membrana plasmtica e vescula citoplasmtica contendo o material englobado. Tal processo genericamente denominado endocitose, que, dividido em fagocitose (partculas slidas) e pinocitose (partculas lquidas). O mecanismo se inicia pela adeso da partcula membrana citoplasmtica, seguida de uma invaginao que, pouco a pouco se aprofunda e acaba por internalizar a partcula num vacolo citoplasmtico, ao mesmo tempo que se processa a cicatrizao da membrana citoplasmtica ao nvel do ponto de invaginao. A fagocitose a forma de defesa mais primitiva. Os seres unicelulares tinham-na como nica forma de nutrio e proteo e para os seres multicelulares um processo fundamental de depurao do organismo, seja atravs de remoo de resduos de origem interna (clulas mortas, componentes de clulas danificadas, macromolculas desnaturadas), seja atravs da eliminao de corpos estranhos de qualquer natureza, inclusive microorganismos.

Clulas Fagocitrias 1- Clulas do Sistema Fagocitrio Mononuclear ou Sistema Retculo Endotelial: Moncitos do Sangue Histicitos do tecido conjuntivo Macrfagos derivados dos moncitos sanguneos e migrados para os tecidos como os encontrados nos alvolos pulmonares (macrfagos alveolares) macrfagos da micrglia (macrfagos do tecido nervoso) Clulas endoteliais de intensa capacidade fagocitria, que revestem os sinusides sanguneos do fgado (cl. de Kupfer), do bao, da medula ssea e linfticos Clulas reticulares primitivas do tecido linfoide. 2- Neutrfilos

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So os leuccitos mais numerosos do sangue. Migram para a regio infeccionada.

Resposta Humoral Atuao do complemento, protenas de fase aguda, lisozimas, interferon Resistncia Especfica Resposta Imune Adaptativa ou Segunda linha de Defesa

Celular altamente especfica para determinado patgeno e torna-se mais eficiente a cada contato subseqente com o mesmo agressor. realizada com a participao de um outro grupo de leuccitos, os linfcitos, que agem contra um invasor quer ele esteja no interior de uma clula hospedeira, quer ele esteja em fludos intersticiais ou no sangue. Os linfcitos so divididos em dois grupos, segundo funes especiais: Linfcitos B Combatem patgenos extracelulares e seus produtos atravs da produo de anticorpos. Linfcitos T Possuem uma ampla variedade de atividades interagindo com clulas fagocitrias, atuando no controle do desenvolvimento dos linfcitos B e atuando como defesa na destruio de clulas infectadas.

Humoral Est relacionada com a atuao dos anticorpos criados contra um agressor especfico. Estes anticorpos podem ser divididos em: 1-Antitxico O organismo produz anticorpos contra uma substncia txica especfica produzida pelo agressor (ex. ttano e difteria). A imunizao se d pela vacinao com toxides ou anatoxinas que tratam-se de molculas de toxina alteradas sem perder o poder vacinante. 2- Antimicrobiano

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O organismo produz anticorpos contra molculas que fazem parte da membrana ou cpsula do invasor

Imunizao Consideraes H obviamente muitos tipos diferentes de doenas causadas for vrios agentes infecciosos. Ao longo da histria, desenvolveu-se uma metodologia para combater muitas doenas indiretamente, ou seja, "preparar" o sistema imune de um indivduo para melhor lutar contra um ser vivo ou produto especfico antes que o indivduo se exponha a mesmo de forma perigosa e ameaadora. Este captulo relata os vrios tipos de metodologia desenvolvida h anos para efetuar a ativao da resposta imune a organismos e/ou seus produtos especificamente e proteger das conseqncias potencialmente danosas da infeco por microorganismos patognicos.

Imunizao passiva possvel tratar uma pessoa ou animal com preparaes de anticorpos purificados, os quais so especficos para um organismo particular ou toxina produzida por ele. Nestas condies, o indivduo receber esses anticorpos intravenosamente como uma defesa primria contra o patgeno/toxina, e ir dessa forma receber uma proteo passiva. Obviamente o feto (e todas as linhagens mamferas) ir receber tambm um similar, mas naturalmente, ocorrendo desta forma uma imunizao passiva atravs da transferncia materno-fetal de anticorpos IgG pela placenta os quais a me est produzindo, e anticorpos IgA pelo leite materno. Imunizao passiva intencional por injeo (usualmente anticorpos de classe IgG) ser dado somente se houver uma clara evidncia de exposio a uma organismo significativamente perigoso, e se houver uma evidncia adicional em circunstncias apropriadas em que o indivduo claramente no recebeu vacina no tempo padro correto (pertussis, ttano, difteria por exemplo). Esto disponveis as seguintes preparaes de imunoglobulina purificada: IgG anti-botulium de cavalo (equinos) Isolada a partir de cavalos imunizados contra exotoxina do Clostridium botulium. Dado s pessoas com suspeita de exposio a toxina botulnica - toxina causa paralisia flcida devido a interferncia com a liberao da acetilcolina, conduzindo a uma parada respiratria, falha muscular ao impulso nervoso, podendo ser fatal (botulismo). IgG anti-difteria de cavalo

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Isolada a partir de cavalos imunizados contra exotoxina do Corynebacterium diphteriae.Dado a pessoas com suspeita de exposio a toxina diftrica - toxina uma enzima que uma inibidora da sntese protica, causa um disfuncional prolongamento do fator 2, podendo ser fatal. IgG anti-tetnica de cavalo Isolada a partir de cavalos imunizados contra exotoxina do Clostriduim tetanii. Dado a pessoas com suspeita de exposio ao ttano , cuja vacinao contra essa toxina est ou desatualizada ( passou do tempo) ou ausente. A toxina causa uma paralisia espstica pela inibio do impulso que inibia a contrao muscular ( cls de Renshaw na medula espinal), levando a uma parada cardaca ou respiratria, podendo ser fatal. IgG anti-veneno de cobra, de cavalo Isolada a partir de cavalos imunizados contra vrias cobras venenosas. Dado a pessoas que foram mordidas por cobras venenosas. Todas essas imunizaes acima se realizadas mais de uma vez podem eventualmente conduzir a uma resposta imune contra a prpria IgG do cavalo, o qual pode subseqentemente levar a uma ausncia de resposta efetiva protetora ao indivduo, assim como tambm causar uma perigosa reao de hipersensibilidade tipo III (vinculado a imunocomplexos e ativando complemento). IgG anti-rbica humana Isolada a partir de indivduos imunizados contra o vrus da raiva. A imunizao realizada em animais e homens. Uma vez que o vrus cresce em clulas humanas, e uma vez que a fonte de anticorpos humana, indivduos com risco de infeco com o vrus da raiva no necessita de se preocupar em receber uma "IgG estranha". Anti-hepatite A/B humana IgG isolada de indivduos que adquiriram um infeco com vrus da hepatite.Infelizmente, h um nmero pequeno de indivduos cujo os anticorpos antivirais podem ser purificados. Enquanto o uso de IgG humanas elimina a possibilidade de reaes contra os anticorpos no receptor, o receptor est inserido em um nvel de risco por exposio a substncias do sangue humano - como certos vrus como o HIV, ou prions como na doena de Creutzfeldt-Jakob ou da "Vaca Louca", que podem ser transmitidos. Essas preparaes assim como os doadores, so muito cuidadosamente investigadas para prevenir tal eventualidade.

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Imunizao Ativa (Vacinas) Vacinas podem ser preparadas de vrus ou bactrias inativadas como organismos inteiros ou seus produtos, ou organismos inteiros vivos, mas atenuados. Aps receber a vacina, o indivduo ir esperanosamente desenvolver uma resposta secundria humoral ou celular,o qual obviamente envolve desenvolvimento de cls B ou T de memria, produo de IgG ou IgA, e uma rpida e ligeira resposta contra o patgeno poder ocorrer mais tarde. Em alguns casos, uma resposta imune humoral versus celular pode ser preferida, ou mesmo dentro de uma resposta humoral, a produo de IgA pode ser preferida a uma anticorpo IgG ( se o patgeno especificamente infecta o epitlio da mucosa associada com a devida regio do corpo, como intestino, aparelho respiratrio, urogenital por exemplo). Imunizao ativa mais duradoura que a humoral. Pode ser adquirida naturalmente, em conseqncia de uma infeco com ou sem manifestao clnica, ou artificialmente, mediante a inoculao de fraes ou produtos do agente infeccioso, do prprio agente , morto ou atenuado. A imunidade ativa depende da imunidade celular, que conferida pela sensibilidade de linfcitos T, e da imunidade humoral, que se baseia na resposta aos linfcitos B. O mecanismo de imunidade adquirida atravs da vacinao semelhante quele utilizado pelo organismo para lutar contra as infeces virais ou bacterianas. O antgeno, ao entrar no organismo, estimula uma resposta imune, a qual pode ser de natureza humoral, celular ou de ambas. O processo de imunizao ocorre aps a administrao de uma vacina. Podem ocorrer dois tipos de resposta: primrias e secundrias. Resposta primria. Observam-se depois da primovacinao trs perodos distintos, que so: de latncia, de crescimento e de diminuio. Perodo de latncia o perodo entre a injeo da vacina e o aparecimento dos anticorpos sricos. Varia de acordo com o desenvolvimento de sistema imunitrio da pessoa ,da natureza e da forma da vacina (antgeno) utilizada. Perodo de crescimento o perodo em que ocorre o aumento da taxa de anticorpos, que cresce de modo exponencial, atingindo o seu mximo no tempo mais variado. Varia de quatro dias a quatro semanas. Exemplificando: este perodo de aproximadamente trs semanas para os toxides tetnico e diftrico. A produo dos anticorpos IgM precede dos anticorpos IgG.

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Perodo de diminuio o perodo em que, depois de atingir a concentrao mxima, a taxa de anticorpos tende a cair rpida e depois lentamente. Este perodo longo e depende da taxa de sntese dos anticorpos e de sua degradao, bem como da qualidade e quantidade do antgeno. Os IgA e os IgM diminuem mais rapidamente do que os IgG. Resposta secundria Observa-se ao introduzir uma segunda ou mais doses posteriores. Para produzir anticorpos so necessrios alguns dias. O grfico abaixo mostra que a primeira dose provoca uma resposta mnima de anticorpos e que a segunda e a terceira doses produzem resposta secundrias, com o surgimento rpido de grandes quantidade de anticorpos.

Fonte: www.biomania.com.br

RESPOSTA IMUNOLGICA MEDIADA POR CLULA (RIC)

1 - Conceito O nosso organismo possui mecanismos de defesa que podem ser diferenciados quanto a sua especificidade, ou seja, existem os especficos contra o antgeno ("corpo estranho") e os inespecficos que protegem o corpo de qualquer material ou microorganismo estranho, sem que este seja especfico. O organismo possui barreiras naturais que so obviamente inespecficas, como a da pele (queratina, lipdios e cidos graxos), a saliva, o cido clordrico do estmago, o pH da vagina, a cera do ouvido externo, muco presente nas mucosas e no trato respiratrio, clios do epitlio respiratrio, e outros.

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No trato respiratrios temos o muco como o principal protetor e os clios que impulsionam o contedo para fora. O pili da Neisseria gonorrhae, fmbrias dos Streptococcus, E. coli e das Pseudomonas capaz de aderir na parede no eptlio da mucosa. A mucosa tem a capacidade de produzir IgA que impede a fixao de bactrias na parede das mucosas. As bactrias quando atingem a mucosa so levados pela via linftica at os linfonodos, que impede a propagao da infeco pelo organismo. Todo esse mecanismo de defesa relacionado ao trato respiratrio pode ser deprimido ou at abolido se o indivduo consome de modo crnico: lcool, drogas ou cigarro. No fumante crnico pode haver uma metaplasia no epitlio respiratrio, formando um epitlio estratificado pavimentoso e sem clios. Este epitlio se formando nos bronquolos, vo levar reteno de secreo freqente, o que provoca tosse e infeco repetitiva. Se a obstruo dos bronquolos forem mais generalizadas devido ao crescimento deste epitlio ( devido ao cigarro), desenvolve-se com o passar dos anos o enfisema pulmonar, uma forma de DPOC grave, que irreversvel e que pode levar a morte por insuficincia respiratria. O enfisema se desenvolve porque o ar que a pessoa inspira com facilidade no consegue sair, ficando preso nos alvolos. Isto "arrebenta" a parede dos alvolos e aumenta o ar retido nos pulmes, diminuindo a troca de gases e a renovao do oxignio. Quanto mais se fuma, mais se retira a defesa dos pulmes. O uso do cigarro uma prtica suicida e criminosa, pois afeta tambm pessoas ao redor ( fumante passivo), que podem sofrer os mesmos males. O mecanismo de reflexo da tosse tambm um mecanismo de defesa natural inespecfica porque remove agentes irritantes que cheguem s vias arias inferiores. Esse reflexo conduzido pelo nervo vago at o bulbo, onde gerado o reflexo de inspirao e expirao (diafragma e msculos intercostais) e de contrao dos msculos da laringe para realizar a tosse. O reflexo de espirro quase semelhante ao da tosse, porm a via aferente vem das terminaes nervoras do nariz. A RIC responsvel por diversos fenmenos imunolgicos importantes: Reao de hipersensibilidade retardada (tipo IV), como o que ocorre no teste tipo PPD usado para testar o nvel de resposta do indivduo ao agente (como o M. tuberculosis) Sensibilidade de contato como na dermatite alrgica de contato Imunidade contra organismos intracelulares ( como Brucella, clamdias, riqutsias, micobacterias...) Imunidade contra vrus e fungos Eliminao de tecidos estranhos como na rejeio de enxertos ou rgos transplantados Eliminao de clulas tumorais contendo antgenos neoformados Formao de granulomas crnicos ( tuberculose, hansenase, sfilis...)

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Existem, alm das barreiras naturais, respostas imunes inespecficas que se desenvolvem para combater qualquer invasor que se atreva a penetrar nas barreiras naturais e infectar o organismo. Neste tipo de resposta est presente as clulas como o macrfago, neutrfilo e eosinfilo, clulas NK e o complemento. A fagocitose est detalhada adiante neste captulo e no especfica, mas pode at ser considerada especfica do ponto de vista da opsionisao, quer dizer, se a bactria em questo estiver envolvida por anticorpos especficos que foram produzidos pela resposta imune humoral (especfica), os macrfagos iro fagocitar com grande eficincia. O complemento o sistema de protenas encontradas no sangue que possui diversas funes como opsionizao, quimiotaxia e lise das paredes celulares. sistema de combate de maior eficincia contra microorganismo encontrado no nosso organismo. A maioria das parasitoses, clulas tumorais e clulas infectadas por vrus so combatidas principalmente por resposta mediada por clulas. Devemos deixar bem claro, que resposta mediada por clulas no quer dizer que no haja participao dos anticorpos. O anticorpos so de grande importncia para a fagocitose e para a ativao ou fixao do complemento. A fixao do complemento vai liberar substncias quimiotxicas que vo estimular e direcionar as clulas para o local de ao e agir a sua citotoxidade (RIC). Na resposta mediada por anticorpos ou imune humoral , diferenciando da RIC, os anticorpos que realizam a neutralizao da substncia, e neste neste caso , a resposta que visa principalmente a produo de imunoglobulinas especficas para as suas diversas funes. A resposta imunolgica mediada por clulas T citotxicas possui etapas, que se iniciam com o contato do antgeno com a clula apresentadora de antgeno do sistema monoctico fagocitrio. Mas a RIC mediada por macrfagos ou pelos PMNs se inicia pelo contato das substncias quimiotxicas com esses fagcitos, que chegando ao local iro emitir pseudpodes e englobar a partcula, para em seguida realizar a digesto intracelular. Se o antgeno for grande demais, ter a participao de clulas gigantes multinucelares que iro digerir o antgeno, podendo formar os granulomas. As clulas NK so clulas citolticas que no necessitam de apresentao de antgenos e no so produzidas na forma de clones especficos. Essas clulas agem na chamada resposta imune inespecfica, assim como os polimorfonucleares. Resposta inespecfica significa aquela resposta em que no h um combate contra um eptopo, mas sim contra um antgeno que estiver no local, no sendo ele especfico, mas qualquer substncia estranha que esteja em contato com ele (como uma clula envolvida por imunoglobulina ou clula tumoral). Neste captulo iremos detalhar o mecanismo estimulatrio dessas clulas, o mecanismo de ao contra os antgeno e o controle desta resposta imune celular. Em seguida vamos descrever passo a passo a resposta imune celular que ocorre nos macrfagos e nos PMNs.

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Resposta imune celular inespecfica Atividade dos macrfagos e dos polimorfonucleares (PMNs) Os macrfagos so clulas que derivam da migrao dos moncitos sangneos para o tecido. As suas caractersticas morfolgicas e bioqumicas so descritas no captulo referente s clulas do sistema imune, e posteriormente abordaremos novamente a funo das enzimas hidrolticas. A funo dos macrfagos se baseia principalmente na fagocitose. Fagocitose significa ingesto de alimento, fagcito significa clula que come e macrfago clula grande que come. Os macrfagos sendo fagcitos, iro se aproximar do antgeno e identificar se essa substncia um antgeno ou no, assim como um animal cheira um material e verifica se ele um alimento ou no. Se essa substncia tem um peso molecular grande, no faz parte do mapa gentico do organismo (que o macrfago tem) ou uma substncia de grande complexidade molecular, ele ir fagocitar, porm com uma maior lerdeza e dificuldade. Entretanto, se esta substncia estiver envolvida por um anticorpo (IgG p. exemplo), o macrfago ir identificar mais rapidamente que essa substncia um antgeno, e ir fagocit-la imediatamente. Por que isto ocorre? Devemos nos lembrar no que foi dito no captulo sobre clulas do sistema imune a respeito dos receptores de membrana dos macrfagos. Neste captulo falamos a respeito do FCgamaR o receptor de imunoglobulina na membrana dos fagcitos. Ento,podemos concluir que: quando a imunoglobulina (envolvendo o antgeno) se ligar ao FCgamaR, ir desencadear uma srie de reaes qumicas dentro do macrfago, fazendo-o acreditar que a substncia um antgeno verdadeiro, e ento realizar rapidamente a emisso de pseudpodes (englobamento). Aps o englobamento do antgeno, formar uma vescula chamada de fagossoma e fica envolvido dentro do citossol. Os lisossomas que esto soltos no citoplasma contm enzimas hidrolticas que esto inativadas pelo pH relativamente alto. O fagossoma se une ao lisossoma e forma o fagolisossoma. O pH no fagolisossoma abaixa, devido a entrada de prtons que vem do citoplasma. Essa acidez ativa as enzimas hidrolticas que vo despedaar o antgeno. Se o antgeno for uma bactria, a morte devido a ao de radicais livres derivados do oxignio, como o superxido, o perxido de hidrognio ou radical hidroxila que podem oxidar a membrana da bactria. Dentre as enzimas hidrolticas encontramos a fosfatase cida e a lisozima. Esta ltima quebra a parede celular de peptidoglicano das bactrias gram positivas. Essa degradao ocorrida dentro do fagolisossoma chamada de digesto intracelular. de grande importncia que saibamos que o interferon gama uma citocina que vai estimular eficientemente a fuso do fagossoma com o lisossoma e produzido por linfticos T helper. O INF-gama tem a funo de estimular a fagocitose atravs desse mecanismo e tambm de estimular a expresso do MHC classe II. Obs:. O interferon gama possui inmeras funes em outras clulas, e no exclusivamente nos macrfagos. Os aminocidos, aucares monossacardeos, ons, ATP e outras substncias aproveitveis saem pela membrana da vescula. Porm os peptdeos determinantes antignicos (eptopos) so levados superfcie para se unir ao MHC classe II.Mas sobram determinados

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elementos sem importncia para a clula ou indigervel que iro continuar dentro do fagolisossoma. Esta vescula passa a se chamar de corpo residual e pode ser eliminado da clulas por exocitose. Na resposta imune especfica ocorrida em macrfagos, a vescula com o antgeno ir sofrer a digesto intracelular, mas na vescula ir permanecer um grupo de molculas ( peptdeos) que se iro desencadear a resposta especfica. Cada peptdeo desse chamado de eptopo ou determinante antignico e normalmente formado pela unio de quatro aminocidos. Um antgeno possui diversos eptopos que iro ser apresentados aos linfcitos. Esses eptopos da vescula sero levados a membrana do macrfago e cada um se ligar lateralmente ao MHC-II para entrar em contato com o linfcitos T helper. Os LTh ativados sofrem a expanso clonal de LT especficos para cada tipo de eptopo. Iro formar tambm clulas T especficas de memria para guardar a informao do eptopo (para a resposta imune secundria). O macrfago ativado ou outra clula apresentadora de antgeno inicia a produo e a exocitose de interleucina 1 (IL-1), que vai estimular os LT helpers a aumentar o seu metabolismo interno e produzir citocinas (interleucinas e interferon). O linfcitos T helper em grande nmero ir produzir o interferon gama que, alm de ativar a fagocitose, ir ativar a expresso do MHC-classe II nos macrfagos. O MHC (Major histocompatibility complex) o complexo de histocompatibilidade principal, que ir identificar e se ligar aos mais linfcitos T helpers (CD4). O MHC composto de 2 cadeias polipeptdicas (uma pesada (beta) e uma leve (alfa)) que possuem regies glicdicas. Essas cadeias so expressas na membrana celular do macrfago e de outras clulas apresentadoras de antgeno, com exceo das clulas dendrticas dos linfonodos. Ele expresso na mesma hora que ela sintetizado. A sntese do MHC classe II feita da seguinte forma: O macrfago em contato com o interferon gama, ir ativar a transcrio do gene HLA-D em RNAmensageiro para o MHC classe II. O RNA vai ao retculo endoplasmtico (REG) e traduzido em polipeptdeos. Ainda no REG, as cadeias alfa e beta so interligadas e formam o esqueleto bsico do MHC. No REG tambm so acrescentados oligossacardeos, que so convertidos a formas mais complexas no complexo de Golgi. Quando termina a sntese do MHC, ele levado por transporte vesicular at a superfcie da clula. O gene HLA est presente na sua maioria no brao curto do cromossoma 6. O MHC-classe II um antgeno prprio dos macrfagos que quando expresso, ir se ligar aos linfcitos T helpers que indicar ao SI que o organismo est sendo atacado por antgenos invasores (materiais estranhos). O CD4 o receptor de MHC-classe II presente nos LTh que faz a ligao das clulas T com os macrfagos . Quando o linfcitos T helper se liga ao macrfago ( ligao CD4-MHC2) o antgeno ligado lateralmente ao MHC2 apresentado pelos macrfagos e reconhecido pelo TCR, que um receptor presente em todos os linfcitos T, e que desencadeia um processo de reaes qumicos que resultam na ativao dos linfcitos Thelper. Eles iro aumentar o metabolismo, e sofrer a expanso clonal especfica

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,sob estmulo da IL-2, formando uma populao enorme de linfcitos T helpers especficos. A partir da, os linfcitos T iro desencadear a resposta imunolgica especfica celular ou humoral ou ambos dependendo do antgeno. Todo esse mecanismo est ilustrado na figura 1.1 para ajud-lo a ter melhor compreenso.

(Clique para Ampliar) Fig. 1.1 - Este esquema demostra o processo da fagocitose (resposta imune inespecfica) contra o antgeno vermelho, e os processos da digesto intracelular. A fagocitose opsionizada (facilitada) pelo C3b(complemento) e IgG. Da digesto do fagolisossoma sai uma vescula contendo peptdeos (eptopos) que levada a superfcie do macrfago e apresentada ao linfcito T helper-1. Cada eptopo se liga a a um LThelper, no receptor TCR, que vai ativar o linfcito (unido ao CD3). O MHC-II se liga ao CD4. O macrfago ativado vai liberar IL-1 (co-estimulador ) que vai ativar os LT helpers, que vo produzir e liberar a IL-2, que estimula a expanso clonal (proliferao) dos linfcitos juntamente com o interferon gama (IFN-gama) que vai estimular a fagocitose e tambm capaz de ativar o mecanismo de transcrio do gene HLA-D que o gene do MHC-classse II. Os linfcitos T citotxicos intensamente estimulados pelo IFN-gama e IL-2 faro a RIC (resposta imune celular) especfica. Os LTc ativos e proliferados vo reconhecer o MHC-1 estranho presente em clulas rejeitadas, tumorais ou infectadas por vrus e causar a morte (lise celular) destes. Devemos destacar tambm que, existem molculas de adeso no macrfago que o ajuda na ligao com os linfcitos T helpers na hora de apresentar o antgeno. O ICAM-1 e LFA-3 so molculas de adeso que se ligam ao LFA-1 e CD 2 respectivamente na membrana dos linfcitos T helpers. Esse mecanismo refora a ligao do CD4 com o MHC-classe II. Os neutrfilos so clulas polimorfonucleares, ou seja, com o ncleo dividido em lbulos (3, 4 ou 5 lbulos) e so fagcitos profissionais. Os neutrfilos foram descritos no captulo de cels. do sistema imune e merece um destaque neste captulo referente a sua funo como fagcito. Os neutrfilos realizam a fagocitose da mesma forma que o macrfago, sendo tambm opsionisada pelo C3b do complemento e IgG. O maior quimiotxico (atrai) para os neutrfilos o componente C5a do complemento. O C5a se a liga a seu receptor e ativa no neutrfilo um mecanismo que leva a um aumento do seu metabolismo e hipertrofia. O neutrfilo passa a consumir mais oxignio e tem mais capacidade de fagocitar e de fazer digesto intracelular. Outro quimitxico importante o fator

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quimiotxico dos neutrfilos liberados pelo mastcito ou basfilo na reao anafiltica.Obs: O interferom gama no interfere nos neutrfilos. O neutrfilos no uma clula apresentadora de antgenos, sendo responsvel apenas pela fagocitose, principalmente de bactrias revestidadas de anticorpos IgG ou C3b e participa ativamente em grande nmero nas inflamao agudas e responsvel 80 % para formao do pus. O principal mecanismo de morte celular usado na digesto intracelular o sistema mieloperoxidasehialida, no qual o neutrfilo forma radicais HOCl- que oxida intensamente as molculas do microorganismo fagocitado. A presena de colagenase e fosfatases cidas em seus grnulos que faz o neutrfilo ser uma clula que forma abscessos cheios de pus nas inflamaes agudas. Quando eles morrem em combate e suas membranas se rompem, essas enzimas vo para o meio externo, digerindo o tecido conjuntivo e formando o abscesso onde se deposita o pus. Atividade dos eosinfilos Um resposta mediada por clula contra parasitas como os helmintos (tenia, ancylostoma, ascaris...) feito principalmente por eosinfilos. Os eosinfilos chegam ao local de ao dirigidos pelo ECF-A liberado pelos mastcitos ou basfilos ativados por vrios mecanismos , sobretudo pela IgE. Os eosinfilos liberam a PBM (protena bsica maior) que intoxica os parasitas e causa a sua morte. Os antgenos liberados pelos parasitas tambm causam RIC especficos (mediado por linfcitos T) e RIH para produo de anticorpos principalmente IgE. Da mesma forma so produzidos IgG ou IgM contra os antgenos dos parasitas. Os mastcitos controlam a desgranulao dos eosinfilos, sendo a heparina o inibidor e o ECF-A o estimulador da desgranulao. Os macrfagos ativados secretam FNT-alfa ( fator necrosante de tumor) que uma citocina que aumenta a ativao dos prprios macrfagos e dos eosinfilos. Outra resposta imune celular importante dos eosinfilos quando o organismo est sofrendo um processo alrgico (hipersensibilidade do tipo I ou anafiltica). Este processo foi descrito no captulo referente a cls. do sistema imune e foi dito que ocorre uma intensa desgranulao dos mastcitos, liberando SRS-A, histamina, EFC-A, prostaglandinas, bradicinina, etc. Essas substncias so responsveis pelos fenmenos que aparecem no paciente. Os eosinfilos entram nessa histria para tentar solucionar o problema e reestabelecendo estado de normalidade. O EFC-A liberado os atrai at o local, onde vo liberar histaminase e aril sulfatase B e outras enzimas que vo hidrolisar os mediadores, e com isso diminuir seus efeitos sobre o organismo. Inflamao granulomatosa e as clulas gigantes

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Inflamao crnica granulomatosa uma forma de inflamao especfica caracterizada pelo acmulos de macrfagos modificados, clulas gigantes que se organizam em torno de um floggeno (agente causador) formando granulomas. O estmulo para formao desses granulomas tem origem nos agentes etiolgicos caractersticos, como: Mycobacterium tuberculosis; Mycobacterium leprae; treponema pallidum; Schistossoma mansoni (ovos principalente); Criptococcus neoformans; Paracoccidioides brasiliensis; Coccidioides immitis; metais inorgnicos e poeiras como silcio e berlio. As doenas causadas por esses agentes so chamadas de doenas crnicas granulomatosas. Granulomas so pequenas colees, de 0,5 a 0,2 mm de macrfagos modificados, chamados de clulas epiteliides, tendo origem nos moncitos que saem do sangue. Essas clulas tem uma maior funo secretora de enzimas em vez de fagocitose, e por isso possuem o retculo endoplamtico rugoso, complexo de Golgi desenvolvidos e muitas vesculas no citoplasma. Possuem esse nome por terem o aspecto morfolgico parecido com clulas epiteliais. Na tuberculose, as enzimas liberadas pelas cls. epiteliides acabam digerindo parte do parnquima e essas clulas ainda criam uma barreia para a difuso de glicose e oxignio o que acaba causando uma necrose no centro do tubrculo. Essa necrose caseosa (semelhante a queijo ) presente na tuberculose ajuda a distingu-la das outras doenas granulomatosas. Uma importante caracterstica dos granulomas a presena de um tipo especial de clula multinucleada denominada de clula gigante, que se origina dos macrfagos e tem grande capacidade de fagocitose e digesto intracelular. O macrfago faz a diviso nuclear vrias vezes sem dividir o citoplasma e aumenta o tamanho da clula. Na esquistosomosse crnica observamos ovos de Schistosoma dentro dessas clulas no fgado e nas blastomicoses tambm vemos os fungos dentro do citoplasma sofrendo digesto.

Existem vrios padres de clulas gigantes: Clulas gigantes de Langhans So clulas que aparecem nos granulomas formados contra agentes infecciosos (tuberculose...), e estruturalmente consiste em uma clula grande com os ncleos ao redor da periferia e um polo da clula contendo um aglomerado (fig.1.2) Clulas gigantes do tipo corpo estranho So clulas gigantes formadas contra determinados agentes exgenos no-vivos como partculas de poeira, silcio, berlio e outros materiais. Essas substncias so indigerveis e por isso desencadeiam a formao das clulas gigantes que vo tentar remov-las do local. Estruturalmente so diferentes das Langhans por terem ncleo mais numerosos ( mais de cem) e expalhados por todo o citoplasma.(fig.1.2) Clulas gigantes de Touton

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So associadas a doenas de degenerao da gordura, possuem o citoplasma espumoso e os ncleos esto alinhados de forma ondulada no citoplasma Clulas gigantes do sarampo Tambm so chamadas de clulas Warthin-Finkeldey, est associado ao sarampo. Elas so encontradas nos tecidos linfticos e com mais freqncia no apndice de crianas no estgio de prdromo do sarampo. Estruturalmente so semelhantes as clulas de Langhans, porm os ncleos so maiores e ocupam mais o citoplasma que a periferia.

Fig. 1.2 - A figura superior esquerda mostra uma cl. gigante tipo corpo estranho circundado por diversas cls. epiteliides (citoplasma branco) e na figura inferior esquerda vemos uma cl. gigante de Langhans encontrado em doenas infecciosas e observe sua estrutra com os ncleos na periferia e um polo aglomerado. A figura inferior mostra uma rea altamente acidfila (necrosada) encontrada nos tubrculos da tuberculose. Circundando essa rea, vemos um aglomerado de cls. epiteliides e linfcitos T.

O processo de formao das clulas que compem o granuloma ser agora demonstrado: Quando o antgeno atinge o local, ele estimula uma resposta imune celular. Ocorre a apresentao do antgeno ao linfcito T helper (LTh) que vai ,ento secretar citocinas que estimulam mais LTh. Os LTh-1 secretam interferon gama e os LTh-2 secretam a interleucina 4. Essas interleucinas estimulam os moncitos que chegam da circulao a mudarem sua estrutura e se transformar em clulas epiteliides. Essas citocinas estimulam tambm o macrfago para formar a clula gigante do granuloma. As citocinas

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apenas potencializam essas transformaes e ainda no se sabe o mecanismo exato para estimular as mudanas funcionais e estruturais nos moncitos e macrfagos para formarem as clulas do granuloma e sabemos que os linfcitos T tem uma grande participao atravs dessas citocinas.

Resposta imune celular especfica Mecanismo de ao e atividade dos linfcitos na respostam imune celular (RIC) Com maior detalhes a respeito da ativao dos LThelpers, devemos conhecer o mecanismo molecular de ativao intrnseca do linfcito que est esquematizado na figura

( Clique para Ampliar ) Fig. 1.3 - Este esquema demostra as reaes qumicas no citoplasma e no ncleo de um linfcito Th ativado. O TCR reconhece o antgeno e dispara a cascata de reaes que no final geram o 1o sinal e estimula a exocitose. O receptor de IL-1 (do LTh) dispara o 2o sinal para que o 1o sinal tenha efeito. Esse efeito se resume na produo de protenas , como as citosinas IL-2, INF-gama...). Essa IL-2 sendo autcrina estimula o receptor R-IL2 ( expresso sob influncia do TCR) que vai emitir sinais para aumentar a mitose e crescimento celular (expanso clonal) . O R-IL2 est presente tambm em grande nmero nos linfcitos T citotxicos com a mesma funo. Para o TCR ( receptor do linfcito T) ficar exposto na superfcie da clula, necessrio a presena do CD3, que formado por um conjunto de 5 polipeptdeos. Quando o TCR unido ao CD3 se combina com o antgeno, o CD3 envia sinais de ativao para o citoplasma. Esse sinal feito atravs da ativao da fosforilao pelo GTP (guanosina trifosfato). O complexo TCR:CD3 ativado faz com que o GTP transfira um radical fosfato para os aminocidos tirosina dos polipeptdeos do CD3, que estando fosforilado vai ativar a enzima fosfolipase C. Essa enzima hidroliza o PIP2 (4,5-bifosfato de fostatidil-inositol) em IP3 (trifosfato de inositol) e DAG (diacil glicerol). O IP3 estimula a liberao do clcio das reservas intracitoplasmaticas para o citoplasma. O Ca+2 agora livre no citoplasma vai ativar vrias enzimas quinases, que retiram um fosfato do ATP e pem em protenas. As protenas fosforiladas vo o ncleo do linfcito e ativam a transcrio do RNA mensageiro para a sntese de interleucinas, como a IL-2 p. exemplo. O DAG ativa protena fosfoquinase C, que em presena de clcio livre, fica ativada. A enzima fosfoquinase C (PKC) faz fosforilao de protenas igual ao IP3. Essas fosfoprotenas vo ao ncleo e

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estimulam transcrio de genes. Oncogenes (genes de cresimento celular e mitose) so tambm estimulados transcrio (como na expanso clonal). A PKC faz tambm a fosforilao de protenas de liberao das vesculas, que vo liberar as interleucinas para o meio externo. Essas interleucinas vo estimular a RIC ou a RIH (resposta imune humoral).Todo esse mecanismo que causa ativao de genes vindo da interao TCR-CD3-eptopo chamado de 1 sinal. A interleucina 1 um co-estimulador. Ele estimula um segundo sinal mensageiro intracelular que indispensvel para a ativao dos LThelpers. Esse sinal ainda no esclarecido quando a sua natureza resulta na ativao da transcrio de genes para citosinas (como p.ex. a interleucina 2). Temos como concluso que o linfcito necessita de 2 sinais para a sua ativao: o primeiro sinal vindo a interao TCR:CD3-antgeno e o segundo sinal vindo do co-estimulador IL-1. A Interleucina 2 formada uma substncia autcrina, que age sobre o prprio linfcito T helper que a produziu e quando liberada tambm age nos linfcitos T citotxicos. chamada de fator de proliferao, pois estimula a mitose. Quando o complexo TCR:CD3 ativado pelo antgeno ele estimula a transcrio do gene do receptor de interleucina 2 e a expresso desse receptor na superfcie da clula. Quando a IL2 se liga a esse receptor, ocorre ativao de vrios mensageiros intracelulares (desconhecidos) que leva a uma maior ativao da sntese DNA (replicao do DNA), o que propicia a mitose aumentada. Ento quando os linfcitos entram em contato com a IL-2, ocorre a expanso clonal (ou seja, uma proliferao de LT especficos que vieram de um s (clone)) do LT helper que a produziu, e expanso do LT citotxico para a RIC. O gene para IL-2 ativado para transcrio sob o estmulo de protenas fosforiladas no citoplasma como foi descrito antes. A ciclosporina um imunossupressor que inibe essa ativao da transcrio, inibindo a produo de IL-2, o que indiretamente inibe a proliferao dos linfcitos T helper e principalmente os LTcitotxicos, inibindo a RIC. Os linfcitos T citotxicos (LTc) so as clulas que so capazes de lisar clulas estranhas, ou infectadas por vrus e tambm destrem os vrus diretamente. As clulas estranhas podem ser clulas tumorais, clulas de outro indivduo (aloenxerto), clulas que expe na sua superfcie o antgeno capsular de vrus, ou fungos... O reconhecimento das clulas rejeitadas num enxerto pelos linfcitos T citotxicos se faz pelo reconhecimento do MHC-classe I. O MHC-classe I o antgeno de histocompatibilidade principal e est presente na membrana celular de quase todas as clulas do organismo, exceto em hemcias e plaquetas. uma glicoprotena que possui duas cadeias , uma cadeia alfa e uma beta. A parte lateral do MHC-classe-1 possui uma estrutura espacial que se encaixa com o CD8 presente nos linfcitos T citotxicos. O MHC possui uma seqncia de aminocidos prpria para cada indivduo e se apresenta semelhante para todas as clulas do organismo. O MHC-1 da clulas de um indivduo s igual ao outro se eles forem gmeos univitelinos.

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A seqncia de aminocidos presente nas cadeias do MHC estando alteradas na superfcie da clula reconhecida pelo linfcito T citotxico atravs da interao com o receptor TCR e CD8. Peptdeo de protenas endgenas virais produzidas por uma clula infectada ser unida em cima da cadeia de aminocidos de MHC-1 no citoplasma e ser levada superfcie da clula. Ento o MHC-1 ter na sua ponta uma seqncia de aminocidos estranha (invlida). Esse MHC-1 alterado , ento, reconhecido pelo LTc. (Veja fig.1.4). O MHC-I possui um nvel de expresso leve, e provm da traduo de RNA-m que foram transcritos por genes HLA-A, HLA-B e HLA-C (cromossoma 6). A expresso desse gene levada a um nvel alto se for estimulada por IFN-gama liberada pelos LT-helper-1 ativados numa infeco. Mecanismo de rejeio Quando um tecido estranho chega ao nosso organismo, partes dele (algumas clulas do tecido) se desprendem e so levados aos tecidos linfides secundrios, como os linfonodos e/ou bao, onde as clulas apresentadoras de antgenos apresentam o antgeno ao LThelper (item anterior) .Como foi visto na figura 1.1, os linfcitos T citotxicos so altamente estimulados pela interleucina 2 e interferon gama que vem dos linfcitos T helper 1 ativados. Estas interleucinas estimulam a expanso clonal dos linfcitos T citotxicos e a sua ativao para o ataque (veja tem 3.2). Ocorre tambm uma apresentao direta do antgeno ao linfcitos T citotxicos atravs do reconhecimento do MHC-classe I estranho na superfcie das clulas estranhas do enxerto, atravs da interao MHC-1 e TCR (figura 1.4). Esses linfcitos T citotxicos possuem receptores CD8 e TCR. O TCR e o CD8 prprio do LTc capaz de reconhecer o MHC-I que possui uma seqncia de aminocidos estranha que est presente nas clulas. Observe que expresso desses MHC-classe I est aumentada, visto que o IFN-gama (seu estimulante) tambm est aumentado. Aps o reconhecimento, ocorre lise do tecido estranho pelas clulas citotxicas. No endotlio estranho que compem o tecido enxertado, expresso o MHC-classe II, que reconhecido pelos LT-helpers que chegam ao local e que induzem ainda mais a resposta contra o tecido. Os LT-helpers ativados nos tecidos linfides e diretamente no local (como os endotlios) podem ativar a resposta imune humoral, que forma anticorpos antienxertos. Esse mecanismo de rejeio ocorre da mesma forma para clulas neoplsicas (tumorais), pois possuem alteraes nos seus MHC-1 ( receptores neoformados)

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( Clique para Ampliar ) Fig. 1.4 - A. Esquema que demostra o mecanismo de rejeio a uma tecido estranho e a importncia do MHC-1. B. esquema do o processo de reconhecimento do MHC-1 de uma clula infectada por um vrus. Os peptdeos virais em vermelho so formados por ribossomos da prpria clula e se origina de RNA-mensageiro viral que esta parasitando a clula. Veja a importncia do INF-gama e da IL-2 na expanso e na ativao dos LTc para o ataque.

RIC (Resposta Imune Celular) contra vrus: Na RIC que se desenvolve contra vrus e outros, ocorre a migrao destes at os linfonodos satlites. Da mesma forma h a apresentao do antgeno pelos macrfagos aos LT helper-1, que fazem uma expanso clonal formando uma imensa populao. Nesta expanso, formam-se tambm clulas T de memria que vo guardar dentro de si as informaes sobre o antgeno. Essas informaes servem para a resposta imune secundria, na qual o antgeno entra em contato com o sistema pela segunda vez e rapidamente reconhecido (por clulas que memria) e atacado (veja tem 3.3). Estes LTh-1 da populao clonal formam IL-2 e IFN-gama que ativam os LT-citolticos ou citotxicos, que vo aumentar o nvel da expanso clonal deles e elevar o seu metabolismo interno. Mas o que ocorre numa infeco por vrus, alm da apresentao do antgeno aos LT-helpers, a apresentao direta aos LTc que chegam at as clulas infectadas. Essas clulas ,que possuem o vrus se multiplicando no seu interior, vo manifestar peptdeos virais em cima da seqncia de aminocidos do MHC-classe 1 (fig.1.4). Esse processo ocorre na hora de sintetizar o MHC-1. Quando a vescula exoctica contendo as cadeias do MHC-1 recm traduzidas no retculo endoplasmtico rugoso esto a caminho da superfcie, ocorre uma fuso com uma vescula contendo peptdeos virais intrnsecos da clula. Ento, o MHC-1 chega na superfcie contendo esses antgenos virais unidas sua cadeia de aminocidos. O receptor CD8 dos LTc se encaixo na MHC-1 lateralmente e o TCR dos LTc reconhece a cadeia estranha e ativa o ataque clula (tem 3.2). H dois modos de LTc atacarem os vrus: 1- Destruindo as clulas hospedeiras infectadas, que so fontes das partculas virais replicadas

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2- Liberando de grande quantidade de interferon gama, que embora seja uma molcula reguladora, tambm um importante antiviral, pois induz a clula hospedeira a produzir uma protena antiviral protetora que impede a formao de protenas virais. importante que saibamos que uma clula do nosso organismo que contenha antgenos capsulares de vrus na sua membrana plasmtica (como o gp120 do vrus HIV) reconhecida por linfcitos T citotxicos ativados, que destrem no s o vrus, mas destrom a clula toda atravs da liberao de substncias citolticas.

RIC (Resposta Imune Celular) contra fungos ou bactrias Um infeo por fungos, micobactrias no ocorre diretamente pelo reconhecimento dos linfcitos T citotxicos, mas sim pela extrema participao dos linfcitos T helpers-1 que, como foi explicado anteriormente, fazem o reconhecimento nas clulas apres. de ant. e liberam citocinas estimuladoras de LTc. Nos aidticos, h um dfict de LT-helper, e infeces por fungos ocorre frequentemente e de forma mais grave. Devemos nos lembrar que: com a ativao dos LTh-1 ocorre tambm a estimulao para a formao de uma clone de clulas de memrita LTm especficos para o antgeno que vai permanecer sempre no organismo e se manifestar numa resposta imune secundria. Mecanismo de desenvolvimento e de lise celular dos LTc No timo, formam se linfcitos T que no so ainda capazes realizar a resposta imune. Os LTc que saem no timo apenas so capazes de reconhecer o antgeno ligado ao MHC-classe 1 ou MHC estranho exposto na clula-alvo. A capacidade de lise celular (ativao) dos LTc feita pelo contato dos LTc que sairam do timo e o MHC1 estranho, e por citocinas como IL-2 e interferon gama (e Il-6) liberadas pelos LTh-1 que foram ativados. Quando essas citocinas atingem os LTc ligados ao MHC-1 estranho, vo ativar a diferenciao completa destas clulas em clulas capazes de lisar a clula-alvo. O mecanismo de lise antgeno especfica para o MHC-1 estranho e se baseia na liberao de enzimas que formam poros na membrana plasmtica das clulas-alvo e as mata por osmose e tambm pela induo da apoptose ( veja figura 1.5).

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( Clique para Ampliar ) Fig. 1.5 - Esse esquema demostra o ativao para o ataque que ocorre no linfcito T citotxico. Para a sua ativao, so necessrios dois sinais, um vindo da interao MHC-1:TCR-CD3 e o outro pela IL-2 e INF-gama liberado pelos LTh. O mecanismo intrnseco de ativao igual ao LTh (fig.1.3), visando nesse caso a liberao de perforina e da toxina celular. Os LTc que saem do timo vo aos tecidos linf. secundrios (linfonodos...) onde encontram clulas alvo que foram carreadas pela linfa. O LTc reconhece e ataca a clula. Os LTc podem sair dos linfonodos e ir para o tecido da onde originou a clula estranha. Nesse tecido haver o ataque as clulas alvo, da mesma forma que nos tecidos linfides secundrios. Este processo pode ser dividido em etapas: Etapa 1 - Reconhecimento do antgeno a ligao do LTc formado no timo com o MHC-1 estranho e formao do complexo MHC(antgeno)TCR-CD3. Etapa 2 - Ativao do LTc Aps o reconhecimento e o contato com as citocinas (INF-gama e Il-2) ocorre a ativao intrnseca do linfcitos mediado pelo CD3 da mesma forma que nos LTh (fig. 1.3.), porm no visa a apenas a produo de citocinas , mas principalmente e a produo de enzimas hidrolticas e a fosforilao de protenas de liberao de grnulos lisossmicos por exocitose. O INF-gama a nica citocina importante produzida pelos LTc ativados numa infeco viral. Etapa 3 - Golpe letal Com liberao de enzimas como a perforina, ocorre a formao de poros na membrana da clula-alvo. A toxina celular tambm liberada. Etapa 4 - Desligamento do LTc O LTc se desliga da clula-alvo e se afasta. Etapa 5 - Morte

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A clula alvo contendo poros em sua membrana vai sofrer tumefao osmtica seguido de lise celular e morte. H tambm outras substncias liberadas ou no pelos grnulos como a toxina celular. Essa toxina entra na clula-alvo e ativa enzima da apoptose (morte programa da clula) como a endonuclease, que vai clivar o DNA da clula e fazer rpida condensao da cromatina nuclear.

Hipersensibilidade do tipo retardado A hipersensibilidade do tipo retardado um forma de resposta mediada por clulas, em que a clula efetora final o fagcito-mononuclear (macrfago) ativado. Este tipo de imunidade celular o mecanismo de defesa primrio contra as bactrias intracelulares, como Listeria monocytogenes, micobactrias e Leishmania sp. Essa reao pode ser demonstrada pelo teste intradrmico feito por injeo de antgenos em indivduo com infeco prvia ou em indivduos sensibilizados por agentes qumicos ou ambientais. Como resultado dessa reao, ocorre uma inflamao no local com formao de granuloma e a resoluo mediada pelos macrfagos. Etapas da Hipersensibilidade retardada: Etapa de sensibilizao do indivduo: A primeira etapa uma fase congnitiva, no qual o indivduo entra em contato pela primeira vez com o antgeno e se torna sensibilizado. Consiste na fagocitose do antgeno pelo macrfago e a apresentao do antgeno ao LTh-1. A maioria dessa apresentao ocorre nos linfonodos, onde os macrfagos contendo os antgeno chegam at os nodos e os apresentam aos LTh-1. Essas clulas apres. de ant. produzem IL-1, que junto com o antgeno apresentado vo promover a ativao dos LTh-1 que vo formar IL-2. A IL-2 formada induz a formao de clones de LTh-1 especficos e LT de memria especficos (LTm). Os LTh-1 ativam a resposta imune celular contra o antgeno no local da infeco, atravs da secrao citocinas, at a sua resoluo. A partir da o indivduo est sensibilizado pelo resto da vida, devido a permanncia dos LTm. Etapa de ativao da reao de hipersensibilidade retardada: Quando o indivduo entra em contato pela segunda vez com o antgeno, estando ele sensibilizado, ir se desenvolver a reao de hipersensibilidade retardada.

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Clulas de Langerhans da pele (ou outra CAA) que permanecem no local de sensibilizao entram em contato com produtos bacterianos, como o LPS de gram negativas, parede celular de micobactrias e outros. Este contato faz com que essas clulas liberem muita IL-1 e FNT que vo recrutar linfcitos para o local. Os Linfcitos de memria que chegam, so apresentados as antgenos pelos macrfagos. A populao LT de memria j existente no indivduo se torna ativada e comea produzir citocinas como a IL-2, INF-gama e TNF que caracterizam a inflamao. As clulas endoteliais das vnulas tambm tem a capacidade de apresentar os antgenos aos LT de memria que cheguem ao local, atravs da expresso do MHC-classe II. Elas tambm secretam interferon alfa (INF-alfa) e prostaciclina. Etapa da inflamao:efeito das citocinas As citocinas realizam os efeitos que caracterizam a reao de hipersensibilidade retardada: A IL-2 - Induz a proliferao dos LT de memria especficos e de LT no especficos que chegam ao local. O INF-gama ativa a fagocitose nas clulas apre. de ant. (macrfagos) e aumenta a expresso do MHCclasse II ampliando a apresentao do antgeno. TNF estimula as clulas endoteliais das vnulas a expressarem o receptor de leuccito ICAM-1 que molcula de adeso para neutrfilos e linfcitos. Essa adeso potencializa o processo de inflamao. O TNF tambm potencializa a sntese de prostaciclina pelo endotlio, que uma prostaglandina vasodilatadora. Com isso ocorre uma hiperemia no local. O TNF tambm capaz de estimular o endotlio a mudar a conformao da sua membrana basal, permitindo que macromolculas do sangue extravazem para o tecido. O fibrinognio que extravaza a base da endurao presente nos testes intradrmicos. Etapa final: Resoluo da reao Como foi dito no incio deste tem, os macrfagos so responsveis pela resoluo da reao. Os moncitos vindos do sangue chegam ao tecido e se diferenciam em macrfagos. Ele responsvel pela fagocitose de bactrias e outros microorganismos ou outros antgenos. O INF-gama o principal ativador de macrfagos, estimulando-os a fagocitose, a sntese de receptor FCgamaR (de IgG para opsionizao). A ativao completa do macrfago feita por produtos bacterianos como LPS ou parede celular das bactrias que agem junto com o INF-gama.

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Os macrfagos ativados secretam diversas substncias que vo realizar funes diversas: Prostaglandinas e leucotrienos (mediadores da inflamao) IL-1 (ativador de linfcitos e fator de proliferao de macrfagos), responsvel pela febre e potencializa a inflamao, pois ativa a via ciclo-oxigenase na sntese de prostaglandinas. TNF (ampliador da atividade linfoctica) GM-CSF (estimulador de colnias) PAF (Fator de crescimento derivado de plaquetas). Estimula o crescimento e proliferao de fibroblastos. responsvel tambm angiognese, pois estimula a migrao e proliferao de clulas endoteliais. TGF-beta (fator de crescimento transformador-beta). Este fator junto com o PAF de suma importncia para a formao de tecido conjuntivo no local inflamado. Ele ativa formao de colgeno pelos fibroblastos. Por isso na inflamao crnica, com a persistente secreo de TGF-beta e PAF, forma-se fibrose como resultado de resoluo feita pelo macrfago.

( Clique para Ampliar ) Fig. 1.6 - Este esquema ilustra o principal mecanismo imunolgico que ocorre numa reao de hipersensibilidade como o PPD. Com a inoculao do antgeno, estando o indivduo sensibilizado (com LTm formados), o macrfago e as clulas endoteliais das vnulas apresentam o antgeno aos LTm, que vo se ativar e secretar ativamente as citocinas, entre ais quais esto o TNF, INF-gama e IL-2. O TNF altera a membrana basal do endotlio, deixando estravazar protenas (fibrinognio) para tecido e tambm estimula a sntese de PGE2 na vnula. A PGE2 um vasodilatador, fazendo elevar o fluxo sangneo no local. O INF-gama ativa macrfagos e a IL-2 estimula a proliferao dos LTm especficos existentes. O macrfago ativado produz IL-1 e mais TNF, que juntos, atraem mais linfcitos ao local. Cerca de 4 horas aps e injeo, neutrfilos se acumulam na vnulas no local de injeo e algumas horas depois esse infiltrado desaparece. 12 horas aps a injeo, moncitos chegam ao local e viram macrfagos, que comeam a apresetao do antgeno aos LTm. Inicia-se a ativao violenta de LTm que vo recrutar grande populao de linfcitos at o local. Essas clulas se localizam ao redor das vnulas

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da derme e iniciam a inflamao local atravs da secreo de citocinas (descrita anteriormente). O fibrinognio escapa dos vasos (por ao do TNF) e na derme convertido fibrina. A fibrina em grande quantidade, unida s clulas (moncitos, macrfagos, linfcitos, clulas de Langehans...) na derme em volta das vnulas do o aspecto intumescido (endurado) na regio do brao. Esse aspecto s aparece por volta de 18 horas aps a injeo, sendo mxima por volta de 12-24 horas (esse intervalo at apacer o endurescimento que d o nome a reao-retardada). Macrfagos em grande nmero vo resolver a reao que o brao volte o que era antes.

A interpretao clnica do endurado feito da seguinte forma : Ausente ou at 4 mm - NO REATOR No apresenta proteo, ou seja, no tem LTm contra antgenos do bacilo. 5 a 7mm - REATOR FRACO Proteo contra tuberculose, ou seja , existe LTm formados que confere ao indivduo uma boa resposta imune secundria se ele tiver contato outra vez com o bacilo. Com certeza, ou indivduo foi vacinado com BCG ou j teve alguma forma de tuberculose. 8mm ou necrose - REATOR FORTE Suspeita-se de infeco ativa da tuberculose, pois a reao extremamente forte, o indivduo deve estar com uma populao de linfcitos T ativos, levando at a uma necrose na regio do brao. Pacientes que esto com tuberculose comprovada e so anrgicos, ou seja, no reatores no teste PPD, possuem alguma deficincia de linfcitos T (ou at AIDS grave) ou esto tomando alguma droga imunossupressora. Esses pacientes esto em situao mais grave, e a doena pode evoluir rapidamente e at levar a morte. H vrios outros agentes infecciosos, como os fungos, que se faz o teste tipo PPD usando o antgeno extrado da cultura do fungo. Exemplo: Coccidioides immitis Coiccidiodina o antgeno extrado de cultura. A endurao aparece na pele em 24-48 horas aps a aplicao. Se o resultado for negativo, tem duas opces: ou a suspeita est errada, ou a doena est na forma disseminada. 15% dos pacientes apresentam eritrema nodoso na pele por hipersensibilidade tardia sem a inoculao do antgeno. Isso ocorre porque antgenos do fungo atingem a derme por via

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hematognica e ativam a reao. Estando o paciente com baixa resposta imune celular (anergia) e infectado com o fungo, haver uma intensa proliferao desse agente no organismo (septicemia) incluindo derrame plueral, pneumonia etc. , podendo at levar morte. Histoplasma capsulatum O teste feito com histoplasmina extrado da cultura. Sendo negativo, h possibilidade de disseminao (baixa RIC) para o bao, fgado, nariz, boca, intestino. Blastomyces dermatidis Antgeno blastomicina. O teste PPD positivo em 50% dos casos devido a baixa especificidade do teste. Paracoccidioides brasiliensis Antgeno paracocidioidina, sendo positivo na maioria dos pacientes com paracoccidioidomicose. O resultado negativo leva a hiptese de disseminao para o bao, fgado, mucosas e pele, formando granulomas (inflamao crnica) nesses locais. Na Hansenase ("lepra") tambm feito teste intradrmico de forma semelhante ao PPD, entretanto o antgeno de Micobacterium leprae. Esse antgeno denominado de antgeno Mitsuda. Como no h ainda um modo de cultivar essas bactrias em meio de cultura, o Mitsuda obtido de lepromas fervidos, homogeinizados em soluo salina durante 60 minutos, centrifugado em Milipore e adicionado fenol a 0,5%. O teste realizado injetando-se 0,1 mL do antgeno na face ventral do antebrao e a leitura da reao feita aps 21 dias. Com esse teste possvel saber se o paciente tem a forma tuberculide, wirchoviana ou negativa. Na forma tuberculide detectamos a endurao no brao, pois o indivduo tem boa resposta imune celular. Explicaremos a seguir o motivo pelo qual isso ocorre: Na forma tuberculide, o paciente possui uma forma de resistncia, que devido a sua populao de LTh-1ou LTh-1 de memria produzindo interferon gama e interleucina 2 que, como vimos anteriormente, inicia a reao imune celular . Com a RIC, esse paciente consegue freiar o desenvolvimento da populao de bacilos, pois os macrfagos ativados vo fagocit-los. Ento haver o endurescimento na pele por ativao dos LTh-1. Na forma lepromatosa ou wirchoviana, o paciente no tem resistncia, que devido a sua populao de LTh-2, que como vimos antes, produz IL-4 e IL-10. A IL-4 inibe o interferon gama e a IL-10 inibe a

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expanso clonal dos LTh-1 e LTh-1m. Ento no ocorre nem o incio da RIC e o indvduo fica sem resposta, havendo proliferao de bacilos dentro dos macrfagos, sendo estes incapazes de realizar a digesto intracelular pela ausncia de INF-gama. Por isso a reao de Mitsuda negativa (sem reao). A reao pode esta ausente em pessoas que no tem a doena, e no formou linfcitos especficos contra o bacilo. Fonte: WWW.ioh.medstudents.com.br

rgos Linfides Primrios e Secundrios INTRODUO No corpo humano existem diversos locais onde h produo de clulas linfides maduras que vo agir no combate a agressores externos. Alguns rgos linfides se encontram interpostos entre vasos sangneos e vo dar origem a clulas brancas na corrente sangnea. Outros esto entre vasos linfticos, e vo filtrar a linfa e combater antgenos que chegam at eles por essa via. Outros ainda podem ser encontrados fazendo parte da parede de outros rgos, ou espalhados pela sua mucosa. Os tecidos linfides so classificados em primrios e secundrios. Os primrios representam o local onde ocorrem as principais fases de amadurecimento dos linfcitos. O timo e a medula ssea so tecidos primrios, pois o local onde amadurecem os linfcitos T e B respectivamente. Os tecidos primrios no formam clulas ativas na resposta imune, formam at o estgio de pr-linfcitos. Os tecidos linfides secundrios so os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela humoral ou celular. As clulas presentes nesses tecidos secundrios tiveram origem nos tecidos primrios, que migraram pela circulao e atingiram o tecido. Neles esto presentes os nodos linfticos difusos, ou encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas, bao e medula ssea. RGOS LINFIDES PRIMRIOS Timo O timo um rgo linftico que se localiza no trax, anterior ao corao. dividido em dois lobos, o direito e o esquerdo. revestido por uma cpsula fibrosa, que histologicamente vai penetrando pelo parnquima tmico e formando os septos conjuntivos que vai dividindo os lobos em inmeros lbulos. Sobre esta cpsula aparece um aglomerado de adipcitos que forma o tecido adiposo extra tmico. Os lbulos tmicos podem ser evidenciados por duas zonas, a zona medular e a zona cortical. A zona cortical, que a mais perifrica, apresenta os linfcitos T em maturao e a zona medular possui tecido conjuntivo frouxo e clulas reticulares epiteliais. Estas clulas reticulares epiteliais possuem prolongamentos que envolvem grupos de linfcitos em diferenciao na cortical e tambm formam estruturas de clulas concntricas denominadas de corpsculo de Hassal, cujo centro pode calcificar-se devido morte de clulas centrais.

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O timo se origina no embrio a partir da terceira bolsa farngea de cada lado do corpo. Nesta bolsa se formam tubos de clulas epiteliais que vo crescendo em forma de cordes para baixo at o trax. Os cordes perdem a comunicao com sua origem e se transformam na medular do timo. Cada cordo representa a medular dos lbulos de cada lobo (direito e o esquerdo). As clulas reticulares emitem prolongamentos (clulas reticulares epiteliais) e formam os septos, corpsculos de Hassal e as reas onde vo ser ocupadas pelos linfcitos T em maturao na cortical. Depois do desenvolvimento do estroma do rgo, surgem as clulas fontes que vieram do fgado e do bao do embrio. Comea a partir da a formao de pro - linfcitos T. Esta a fase hepatoesplenicotmica, e est presente no segundo ms de vida intra-uterina. Entre os lbulos tmicos aparecem diversos espaos chamados espaos intralobulares. Nestes espaos passam vasos sangneos e tambm vasos linfticos eferentes. So encontrados poucos vasos linfticos, sendo todos eferentes. As artrias chegam ao rgo e ramificam-se em arterolas e capilares no parnquima cortical. Esses capilares terminam na medular de cada lbulo onde se originam os vasos venosos do timo e os vasos linfticos. Estes ltimos penetram nos espaos interlobulares e saem pela cpsula do timo. importante destacar aqui a barreira hematotmica presente somente na cortical dos lbulos. Esta barreira se refere a pouca permeabilidade dos capilares aos linfcitos da cortical. Estes capilares possuem fortes junes oclusivas entre as clulas endoteliais e impede que os linfcitos ainda em processo maturao saiam para o sangue. Quando os linfcitos atingem a fase de pr-linfcitos ou ainda linfcitos maduros no ativos, eles caem na medular onde penetram nas vnulas (estas no tem barreira) indo para veias, ou vasos eferentes linfticos e saem do rgo em direo aos tecidos linfides secundrios. O timo um rgo que no recm-nascido esta no seu maior tamanho. Ele chega a pesar 30 gramas e cresce at a puberdade. A partir da puberdade o timo comea a involuir at chegar a 10 gramas no idoso. No recm nascido, o timo grande devido ao desenvolvimento dos rgos imune secundrios, pois esses possuem reas timo-dependentes que tem que ser preenchidas pelos linfcitos T. Na puberdade essas reas j esto preenchidas, havendo apenas as substituies de linfcitos que saem pelos novos que vem do timo. A funo do timo promover a maturao dos linfcitos T que vieram da medula ssea at o estgio de pr-linfcitos que vo para os outros tecidos linfides, onde se tornam ativos para a resposta imune. Porm, o timo tambm d origem a linfcitos T maduros que vo fazer o reconhecimento do organismo para saber identificar o que material estranho ou prprio do organismo. Outra funo importante do timo a produo de fatores de desenvolvimento e proliferao de linfcitos T, como a timosina alfa, timopoetina, timulina e o fator tmico humoral. Estes fatores vo agir no prprio timico (hormnios parcrinos) ou agir nos tecidos secundrios (hormnios endcrinos), onde estimulam a maturao completa dos linfcitos.

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Se houver uma timectomia no indivduo, haver uma deficincia de linfcitos T no organismo, e ausncia das reas timo-dependentes nos rgos secundrios. Medula ssea A medula ssea constituda por clulas reticulares, associadas s fibras reticulares, que juntos do o aspecto esponjoso da medula e tem a funo sustentadora e indispensvel ao desenvolvimento das clulas que participam da hematopoiese. No meio deste tecido reticular encontramos uma enorme quantidade de capilares sanguneos sinusides, com grandes poros que permite a sada de clulas maduras. No tecido reticular encontramos diversos tipos de protenas de adeso, sendo a hemonectina a mais importante para segurar as clulas em processo de maturao. A liberao das clulas para o sangue feito por estmulos (fatores estimulatrios de liberao), sendo o componente C3b do complemento, glicocorticides, andrognios e algumas toxinas bacterianas os fatores mais significantes. A medula realiza a hemocitopoiese e armazena ferro para a sntese de hemoglobina, formando hemcias e leuccitos para o sangue no terceiro ms vida, com a ossificao da clavcula do embrio. No adulto, os ossos longos e a pelve so ossos que efetivamente produzem sangue. A medula como rgo linfide primrio capaz de formar pro - linfcitos que vem das clulas totipotentes. O Pr-linfcito no capaz de realizar uma resposta imune, ento se dirige aos rgos secundrios para se desenvolver. A clula multipotente mielide e linfoblastos T iro ao timo para formar linfcitos T.

RGOS LINFIDES SECUNDRIOS Linfonodos Linfonodos so rgos pequenos em forma de feijo que aparecem no meio do trajeto de vasos linfticos. Normalmente esto agrupados na superfcie e na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na regio inguinal, no pescoo... Tambm encontramos linfonodos ao redor de grandes vasos do organismo. Eles filtram a linfa que chega at eles, e removem bactrias, vrus, restos celulares, etc. O sistema linftico consiste em um conjunto de vasos que possuem vlvulas e se distribuem por todo o corpo, com exceo de alguns rgos como o crebro, com a funo de drenar o lquido intersticial que no retornou as vnulas, e coletar tambm restos celulares e microorganismo que esto no tecido. Os vasos linfticos do corpo acabam desembocando em dois ductos principais: o ducto torcico e o ducto linftico direito, que desembocam na maioria das vezes, na juno da jugular externa com a veia subclvia.

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Os linfonodos so rgos com uma parte convexa, aonde chegam os vasos linfticos (aferentes) e uma face cncava, que o hilo. No hilo chega uma artria nutridora e sai uma veia e um vaso linftico eferente, que se continua o seu trajeto. No crtex encontramos ndulos linfticos, ricos em linfcitos B em processo de maturao. A morfologia desses ndulos interessante: eles possuem um centro germinativo mais claro e uma zona cortical mais densa. Isto ocorre porque os linfcitos B do centro germinativo esto no estgio inicial da maturao, ou seja, so ainda pr-linfcitos. J os linfcitos B da zona perifrica esto mais maduros, com a cromatina mais densa. Vrios septos dividem o crtex em lbulos incompletos. Ao lado desses septos aparecem os seios peritrabeculares. atravs deste seio que a linfa entra em contato direto com os lbulos e atinge a medular. A regio cortical fica vazia nos linfonodos em indivduos com deficincia de linfcitos B. Os linfcitos T so encontrados numa regio que fica entre o crtex e a medular, chamada de regio paracortical. Neste local, os pr-linfcitos T viram linfcitos T maduros e capazes de realizar a resposta imune. Esta regio est ausente quando o indivduo submetido a uma timectomia ou apresenta a sndrome de Di George. Os linfonodos esto completamente vazios de clulas linfides em indivduos com imunodeficincia combinada grave, pois ocorre uma ausncia generalizada de linfcitos B e T. A medular possui um aspecto trabecular e se situa no centro do rgo. Nele encontramos numerosos macrfagos, plasmticos disseminados e linfcitos maduros que esto prontos para sair do linfonodo e se dirigir ao local de ao. As clulas maduras saem pelas veias e v. linfticos eferentes e atingem a circulao sangunea e linftica. Abaixo da cpsula de tecido conjuntivo, que cobre o rgo notamos um espao chamado de seio subcapsular, onde corre a linfa. Os vasos linfticos aferentes desembocam a, sendo o primeiro local de contato do linfonodo com a linfa. Por esse fato importante notar que aparecem clulas apresentadoras de antgenos chamadas de clulas dendrticas (dendrticas porque tem um aspecto ramificado) que pertencem ao SMF. Essas clulas fagocitam os antgenos que chegam pela linfa, e vo apresentar seus eptopos para os linfcitos B ou T maduros que esto no parnquima do rgo. Desenvolve-se ento uma resposta imune. Os linfcitos ativados proliferam-se e atacam os antgenos que chegam ao rgo. Os linfcitos tambm saem do rgo para a linfa e vo para a circulao sangnea se dirigir ao local de ao. A resposta imune que se desenvolve nos linfonodos, dependendo do antgeno, faz com que os linfonodos aumentem de tamanho, devido grande proliferao dos linfcitos. Este processo de hipertrofia dos linfonodos chamado de adenite, ou linfadenite. Quando o processo bem patolgico e especfico, o linfonodo pode crescer muito (crescimento exagerado) e nesse caso chamado de adenomegalia.

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Linfonodos satlites so linfonodos que recebem a linfa de uma parte determinada do corpo, situados geralmente nas extremidades proximais dos membros, ou prximos a um rgo interno, como pulmo (linfonodos traquebroquiais) e intestino (linfonodos mesentricos) . Os linfonodos satlites da coxa esto na regio inguinal e os linfonodos na perna esto nos linfonodos tibial anterior, e poplteo, por exemplo. importante que saibamos a localizao anatmica destes linfonodos, pois se encontrarmos uma linfadenite nos linfonodos inguinais, provavelmente esta ocorrendo uma infeco ou carcinoma no membro inferior. Carcinoma uma neoplasia maligna que tem origem no tecido epitelial de um rgo, como a pele. Eles costumam dar metstases por via linftica e atingir os linfonodos satlites, malignizando-os. Se ocorrer essa metstase, h necessidade de se retirar os linfonodos para que eles no sejam fonte de crescimento para as clulas neoplsicas, que podem a partir da se espalhar para o resto do corpo. Bao O bao um rgo macio avermelhado, de consistncia gelatinosa, situado no quadrante superior esquerdo do abdmen. o maior rgo linftico secundrio do organismo e tem como funo imunolgica, a liberao de linfcitos B, T, plasmcitos, e outras clulas linfides maduras e capazes e capazes de realizar uma resposta imune para o sangue e no para a linfa. O bao est envolvido por uma cpsula de tecido conjuntivo, que emite septos (trabculas) para o interior do rgo. Estes septos no delimitam lbulos completos no rgo, mas formam o arcabouo (estroma) do rgo. O parnquima do bao dividido estrutural e fisiologicamente em duas regies: a polpa branca e a polpa vermelha. A polpa branca se refere aos pontos brancos que encontramos no corte histolgico do bao. Esses pontos so os corpsculos de Malpighi. Este corpsculo que d a funo de rgo linfide ao bao. Ele representa o stio de maturao dos linfcitos. No centro encontramos o centro germinativo que o local onde existem linfoblastos e pr-linfcitos B em diferenciao. J na periferia existem linfcitos maduros prontos a realizar alguma resposta imune, que podem sair para o sangue. O corpsculo recebe no centro uma arterola, chamada arterola da polpa branca. Ao redor dela encontramos a bainha periarterial, que o local onde esto os linfcitos T (pr-linfcitos T) em processo de maturao e desenvolvimento. A polpa vermelha o restante do rgo, que tem a colorao bem vermelha, devido a alta concentrao de hemcias no rgo. O bao um rgo que armazena sangue, e lana estas hemcias para circulao no caso de necessidade (sob estmulo da adrenalina liberada numa situao de estresse/alerta), pois o organismo necessita de mais oxignio para o metabolismo. Na polpa vermelha encontramos diversas cadeias de clulas que formam os cordes de Billroth, formados por macrfagos, plaquetas,

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plasmcitos, clulas reticulares. A clula reticular a clula que sustenta fisicamente a polpa vermelha, pois sem ela, a polpa vermelha desmancharia em um caldo de hemcias. Sua irrigao sangunea terminal, ou seja, recebe uma artria terminal (artria lienal), que sai do tronco celaco, ramo da artria aorta abdominal. A artria lienal entra pelo hilo do bao e se divide em ramos que vo seguindo os septos (trabculas) atingindo o interior do rgo. A partir desses ramos surgem as arterolas da polpa branca que penetram no corpsculo de Malpighi. Quando saem da polpa branca, elas se ramificam e desembocam em sinusides esplnicos localizados na polpa vermelha. Nestes sinusides esto hemcias armazenadas e esto localizadas entre os cordes de Billroth. Os macrfagos dos cordes realizam a hemocaterese, ou seja, fagocitam hemcias velhas que chegam ao bao. Drenando o sangue dos sinusides, surgem as vnulas esplnicas que se juntam e formam a veia esplnica que sai do bao pelo hilo. A veia esplnica forma junto com a veia mesentrica inferior, a veia porta que segue para o fgado. importante saber que a v. esplnica tem ligao importante com a v. porta, pois no caso de uma hipertenso portal, a presso se eleva no sistema venoso do bao, que sofre uma hipertrofia, levando a esplenomegalia. A hipertrofia do bao pode levar a anemia hemoltica, pois o SMF poder estar em maior atividade, destruindo mais hemcias. Por isso necessria a esplenectomia em pacientes com esferocitose (hemcias em forma de esferas por instabilidade de protenas da membrana), pois essas hemcias anormais so facilmente fagocitadas. Tonsilas e Placas de Peyer As tonsilas so aglomerados de ndulos linfticos revestidos apenas de epitlio. As tonsilas eram conhecidas como amigdalas, e esto localizadas na cavidade bucal (tonsilas palatinas) prximas ao arco palatofarngeo, na parte posterior da lngua (tonsilas linguais), e na parte posterior da nasofaringe encontramos as tonsilas farngeas. O epitlio do tipo estratificado no queratinizado plano, que emite centenas de invaginaes para o interior e forma as chamadas cristas. Estas cristas aumentam a rea de contato com a mucosa, sendo um local rico em bactrias e detritos. Os folculos (das tonsilas e das Placas de Peyer) so tpicos, semelhante ao dos linfonodos, com o seu centro germinativo e zona perifrica com linfcitos B maduros. As Placas de Peyer tambm so aglomerados de ndulos linfticos localizados principalmente na mucosa do leo abaixo das glndulas de Leiberkhn, mas podem atingir a submucosa se a muscular da mucosa estiver dissociada. Elas tm a mesma atividade que as tonsilas. A funo mais caracterstica das tonsilas e das placas de Peyer a produo de plasmcitos que secretem IgA-secretria para a mucosa, protegendo a mucosa da agresso de micrbios que esto

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fazem parte da microbiota normal ou micrbios patognicos que possam vir junto com os alimentos. Se todas as tonsilas forem retiradas do indivduo, a microbiota normal pode sofrer um desequilbrio biolgico e comear a proliferar excessivamente, dando chance s bactrias oportunistas. Se o indivduo for um portador so de pneumococo ( patognico), poder (devido ao desequilbrio) manifestar pneumonia aguda. Os alimentos que ingerimos contm diversos tipos de bactrias, que devem ser atacadas pelas IgA-secretria. Este isotipo depois de produzido pela clula, a IgA atravessa a membrana do epitlio atravs da ligao com um receptor de superfcie. Ao se ligar a este receptor, o complexo endocitado pela clula, a travessa o citossol para ser liberado na luz do rgo. A amigdalite ou tonsile a inflamao das tonsilas, que resulta numa hipertrofia do rgo. As tonsilas so atacadas por agentes virticos ou bacterianos, que desencadeiam respostas inflamatrias, com estmulo para hiperproduo de linfcitos. Os folculos aumentam de tamanho, a tonsila fica vermelha e muito dolorida. Os linfcitos B esto muito ativados e se diferenciando em plasmcitos para produzir anticorpos que ataquem os agressores. O pus que se forma (mais freqente nas cristas) resulta da morte de leuccitos que morreram no ataque e de muco. No organismo humano iremos encontrar diversos ndulos linfticos difusos, que no formam nenhum rgo caracterstico, e que tem funes semelhantes tonsila. Por exemplo, na boca, no trato geniturinrio, na estmago, no intestino, encontramos ndulos na mucosa, revestido pelo epitlio. CONCLUSO Os tecidos linfides so classificados como rgos geradores, tambm chamados de rgos linfides primrios, onde os linfcitos primeiramente expressam os receptores de antgenos e atingem a maturidade fenotpica e funcional, e os rgos perifricos, tambm designados rgos linfides secundrios, onde as respostas dos linfcitos aos antgenos estranhos so iniciadas e se desenvolvem. Nos mamferos so tambm includos entre os rgos linfides geradores a medula ssea, de onde derivam todos os linfcitos, e o timo, onde as clulas T amadurecem e alcanam o estgio de competncia funcional. Os rgos e tecidos linfides perifricos incluem os linfonodos, o bao, o sistema imune cutneo e o sistema imune das mucosas. Alm disso, no tecido conjuntivo e em virtualmente todos os rgos, exceto no sistema nervoso central so encontrados agregados mal definidos de linfcitos. Resposta Imunolgica Humoral A Resposta Imune Humoral (RIH) mediada por anticorpos, que so protenas gamaglobulinas formadas por plasmcitos (linfcitos B). Plasmcito o linfcito B diferenciado e capaz de secretar anticorpos ativamente.

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Anticorpos so produzido com a funo principal de neutralizar e eliminar o antgeno que estimulou a sua produo. Esse processo de eliminao feito de diversas formas, atravs da fixao do complemento, opsionizao, reao anafiltica (desgranulao de mastcitos), neutralizao da substncia, aglutinao, etc. Anticorpos tambm podem ser chamados de gamaglobulinas ou imunoglobulinas (Ig). Quando nos referimos a imunoglobulinas, ns indicamos a letra correspondente ao seu isotipo, ou seja, a classe que pertence a imunoglobulina. Ex: IgG uma classe, IgM outra, IgD e assim por diante. Cada isotipo deste tem caractersticas especficas especiais que so vistas mais a frente. Os anticorpos so produzidos de forma especfica contra o antgeno que estimulou a sua produo. H regies na molcula de gamaglobulina que so extremamente variveis (regies hipervariveis e variveis) e d a ela uma caracterstica especfica contra o antgeno. Por exemplo, um antgeno X entra no organismo e apresentado ao sistema imune, se desenvolvendo uma resposta imune humoral. As IgM's produzidas contra o antgeno X tero a regio varivel da molcula especfica para o X e iro combat-lo.Se no organimo penetrar um antgeno Y, as IgM's com regio varivel X no iro atacar o antgeno Y e sim haver a produo de IgM's com regio varivel Y. A resposta imune primria se desenvolve quando o indivduo entra em contato com o antgeno pela primeira vez, havendo a produo de anticorpos e desenvolvendo clulas B de memria. Quando o indivduo entra em contato pela segundo vez, a produo de anticorpos ser muito mais rpida e eficiente, pois as clulas B de memria vo reconhecer o antgeno e produzir anticorpos ( resposta imune secundria, como nas vacinas). A Clula B ou linfcito B (LB) capaz de reconhecer o antgeno diretamente pela ligao com receptores de superfcie, como IgM monomrica e IgD. Aps o reconhecimento, h uma seleo de imunoglobulinas. O eptopo ligado IgM monomrica forma um complexo, que ento fagocitado pelo LB. Este complexo dentro da clula vai at ao ncleo e ativa genes especficos para produzir endonucleases, que so enzimas que vo deletar (apagar) genes de diversas imunoglobulinas e deixar somente um isotipo especfico. Esse isotipo, como por exemplo a IgG, produzido pelo gene restado e lhe so acrescentados as caractersticas que a tornam especficas contra o antgeno. Aps isso, as imunoglobulina especficas so liberadas. A RIH no feita somente por clulas B, mas necessita da participao (cooperao) de linfcito T helpers que vo regular a atividade da resposta ( atravs das interleucinas), sendo os LT ento de extrema importncia. O SMF (fagcitos mononucleares) so importantes na apresentao do antgeno ao LTh, mas tambm as clulas B tem a capacidade de apresentar o antgeno ao LTh. Para saber mais sobre regulao do sistema imune, v no captulo referente ao assunto. Concluimos assim que, na RIH h participao e cooperao de LT, LB e fagcitos mononucleares.

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Desenolvimento Inicial da Resposta Imunolgica Humoral Para se desenvolver uma RIH, necessria apresentao do antgeno ao linfcito B. Isso feito de forma direta , ou seja, o LB entra em contato direto com o antgeno sem a necessidade de clula apresentadora de antgeno. Nesse contato, h interao do antgeno com o receptor de superfcie IgM. Como veremos adiante, essa interao antgeno-IgM participa da ativao para proliferao e sntese de imunoglobulinas pelos LB. Esse mecanismo bsico de RIH eficaz contra antgenos de natureza lipdica, polissacride ou glicdica. Quando o antgeno proteico, o mecanismo inicial para a ativao da RIH no apenas a interao LBantgeno, mas tambm a extrema participao dos linfcitos T helpers. As CAA (clulas apresentadoras de antgenos) ou os LB vo apresentar o antgeno proteico aos LTh que vo se ativar, e produzir interleucinas. Essas interleucinas vo interagir com os LB e estimular o segundo sinal para ativar o LB. O primeiro sinal gerado na interao LB (IgM) com antgeno. As interleucinas mais importantes so : IL-4 e IL-2. A IL-4 a mais importante de todas e fundamental para o desenvolvimento dos linfcitos B, sendo produzidas pelos LTb (LThelpers-2). O antgeno proteico necessita da participao dos LTh. Se o paciente tiver deficincia de linfcitos T (sndrome de Di George) ou ausncia de timo, ter muita deficincia na resposta imune humoral ( e celular) contra antgenos proteicos. Por isso esses antgenos so denominados antgenos timodependentes. Os antgenos no-proteicos, que podem ser eliminados pelas RIH sem o auxlio dos LTh so denominados antgenos timo-independentes, de natureza lipdica, polissacride ou glicdica. Desordens da funo imunolgica so causas de muitas doenas.A unidade bsica de todas as imunoglobulinas consistem de 4 cadeias de polipeptdeos ligados por pontes dissulfeto. So duas cadeias pesadas (55.000-70.000 daltons) idnticas e duas cadeias leves (23.000 daltons )idnticas. Tanto as pesadas quanto as leves tem na regio carboxi-terminal uma regio constante e na extreminade amino-terminal, um regio varivel. Na regio varivel de todas as cadeias de todas as imunoglobulinas possui uma regio hipervarivel, que juntamente com sua conformao tridimensional, responsvel pela interao com o antgeno ( especificidade).

Deteco de PCR e Artrite Reumatide atravs de Sorologia Protena C Reativa A Protena C Reativa (PCR) uma protena de fase aguda sintetizada no fgado. A Protena C Reativa encontrada em concentraes baixas no soro de indivduos saudveis. um indicador importante e sensvel de inflamao, e o aumento ou diminuio de sua concentrao no soro segue de perto processos inflamatrios de natureza infecciosa e no infecciosa.

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A Protena C Reativa tem vida mdia de 5 7 horas e por isto seus valores caem a nveis de referncia mais rapidamente que outras protenas de fase aguda. A deteco de PCR um indicador mais sensvel de um processo inflamatrio que outras protenas de fase aguda. Elevaes de PCR ocorrem mais rapidamente do que o aumento da velocidade de hemossedimentao. Quando a resposta mediada por neutrfilos ou moncitos sntese heptica de PCR est aumentada atingindo 100 mg/L. Em resposta mediada por linfcitos, a sntese heptica de PCR no se altera ou pode estar ligeiramente aumentada, fazendo com que os valores sricos no se modifiquem ou raramente excedam a 26 mg/L. A PCR em pacientes portadores apenas de infeco bacteriana respiratria mais elevada do que em pacientes com diagnstico exclusivo por infeces virais. A PCR encontra-se muito elevada na pielonefrite (> 100mg/L), no infarto agudo do miocrdio ( 300mg/L), fase aguda da artrite-reumatide, febre reumtica, amiloidose secundria, trombo-embolias ps-cirrgicas. A PCR apresenta pequenas alteraes na hepatite crnica, cirrose, doena mista do tecido conectivo, LES, leucemias e colite ulcerativa.

Teste para deteco de protena C reativa (prova de aglutinao em placa com partcula de ltex) Materiais e mtodos Material

Amostra biolgica (soro) Reagente de ltex Esptulas Placa Pipeta Ponteira Papel toalha Controle +(positivo) e controle (negativo)

Mtodos Pingar uma gota do controle + (positivo) e do controle (negativo) na partcula. Pingar uma gota de soro a ser testado. - Adicionar uma gota de reagente ltex homogeneizado e misturar com as amostras. Fazer movimentos rotatrios com a placa e observar se h aglutinao. Leitura Reao positiva: ntida aglutinao indica presena de PCR em concentraes acima de 6 mg/L .

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Reao negativa: ausncia de aglutinao indica concentrao de PCR inferior a 6 mg/L. Concluso Pode-se concluir que o teste da protena C reativa ltex baseia-se na reao imunolgica entre a protena C reativa humana de amostras de pacientes ou soros controle e seu anticorpo anti-PCR correspondente ligados a partculas de ltex. A reao positiva indicada pela ntida aglutinao das partculas de ltex, e a reao negativa indicada pela ausncia de aglutinao das partculas de ltex. Artrite Reumatide Uma das propriedades cardinais do sistema imune a sua capacidade de reconhecer e responder aos antgenos estranhos e no reagir aos seus prprios antgenos. A falta de resposta do sistema imune estimulao antignica chamada tolerncia imunolgica, a perda desta auto-tolerncia resulta em reaes imunes contra os antgenos do prprio indivduo, ou antgenos antlogos. Estas reaes so chamadas de auto-imunidade que provocam doenas auto-imunes, como artrite reumatide. Artrite reumatide (AR) uma doena crnica de causa desconhecida. A caracterstica principal a inflamao articular persistente, mas h casos em que outros rgos so comprometidos. doena comum e a prevalncia pode chegar a 1,5% da populao em algumas regies. mais freqente em mulheres e costuma iniciar-se entre 30 e 50 anos de idade, mas compromete tambm homens e crianas. Para que se desenvolva a doena so necessrias algumas combinaes de defeitos genticos e a presena de um ou mais estmulos externos, o que faz com que a incidncia em familiares de pacientes com Artrite Reumatide (AR) no seja grande. Existe uma predisposio gentica e alguns genes foram identificados. No se conhece a causa da Artrite Reumatide (AR) e pensa-se que haja vrios estmulos diferentes, quando em contato com indivduos que tm defeitos de origem gentica no sistema imune, desencadeiem resposta inflamatria. A persistncia dos estmulos ou a incapacidade do sistema imune em controlar a inflamao levam cronicidade da doena. A membrana sinovial prolifera e libera enzimas produzidas por clulas localmente. Tanto a invaso da membrana sinovial como a ao das enzimas, provocam destruio das estruturas articulares (cartilagem e ossos vizinhos) e juntas articulares (tendes e ligamentos). A forma mais freqente de incio da doena artrite simtrica (por exemplo: os dois punhos, os dedos das duas mos) e aditiva (as primeiras articulaes comprometidas permanecem e outras vo se somando). Costuma ser de instalao lenta e pouco agressiva, localizando-se inicialmente nas pequenas articulaes das mos.

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Existem formas agudas e rapidamente limitantes. Com menor freqncia, comea em grandes articulaes ou de modo assimtrico. Pode permanecer assim ou evoluir para poliartrite simtrica clssica. Todas as articulaes perifricas podem ser envolvidas e os danos coluna cervical podem ser muito graves. Somente em AR muito agressiva haver artrite nas articulaes interfalangianas distais dos dedos e ser de instalao tardia. Artrite temporomandibular comum. Uma caracterstica da artrite reumatide a rigidez matinal. Aps uma noite de sono, os pacientes amanhecem com importante dificuldade em movimentar as articulaes, a qual permanece por mais de 1 hora. Nos casos mais graves a rigidez matinal alivia somente parcialmente, permanecendo dor e limitao de movimentos permanentemente. Alguns pacientes queixam-se de mal-estar, fadiga e dor muscular que podem acompanhar ou anteceder a artrite. Rigidez matinal e fadiga no final da tarde so usados para avaliar atividade da doena. As alteraes destrutivas articulares so variveis em um mesmo enfermo e entre a populao com artrite reumatide. H casos bastante benignos e com alteraes discretas ou ausentes e outros em que as deformidades instalam-se progressivamente e tornam-se extremamente graves mesmo com tratamento adequado. Materiais e Mtodos Material

Amostra biolgica (soro) Reagente de ltex com anticorpos IgM anti IgG Esptulas Placa Pipeta Ponteira Papel toalha Controle + (positivo) e controle (negativo)

Mtodos Pingar uma gota do controle + (positivo) e do controle (negativo) na partcula. Pingar uma gota de soro a ser testado. Adicionar uma gota de reagente ltex homogeneizado e misturar com as amostras. Fazer movimentos rotatrios com a placa e observar se h aglutinao. Concluso

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Pode-se concluir que a artrite reumatide causa inflamao inespecfica das articulaes, ou seja, destruio das estruturas articulares e perearticulares, podendo afetar o sistema nervoso perifrico, apresentar manifestaes musculares, oculares, ndulos reumatides e anemia leve. Fonte: www.portalbiologia.com.br

Introduo ao tema As doenas infecciosas ainda so responsveis pelo maior nmero mortes no planeta, facilmente superando as mortes causadas por guerras, acidentes e infartos. E esta situao s no pior graas ao avano contnuo da medicina, principalmente na rea de preveno, ou seja, no desenvolvimento de vacinas. As vacinas, alm de poupar grandes sofrimentos para a populao, ainda possuem a melhor relao custo benefcio, ou seja, mais vantajoso investir em vacinao (preveno) do que no tratamento das doenas (uso de remdios e soros); o que acaba confirmando uma das citaes populares: " melhor prevenir a remediar". A vacinao comeou a ser amplamente utilizada aps o sucesso de Pasteur e Jenner, dois dos primeiros cientistas que obtiveram sucesso no controle de doenas por meio de vacinas, como por exemplo, a raiva. Vrias doenas passaram a ser controladas, sendo que um grande triunfo aconteceu na dcada de 70, quando uma campanha mundial de vacinao praticamente erradicou a varola - doena que atingia de 10 a 15 milhes de pessoas. Apesar destes grandes benefcios existem ainda muitas doenas que no possuem vacinas contra elas desenvolvidas. Em grande parte isto se deve falta de conhecimento do mecanismo de ao destes agentes patognicos e tambm do funcionamento do sistema imune humano. Graas ao grande avano obtido recentemente nestas reas novos enfoques de confeco de vacinas esto ficando acessveis.

Pr-requisitos para a formulao de uma nova vacina Uma vacina, por mais diferente que seja seu meio de ao e/ou origem, precisa preencher certos pr-requisitos:

gerao de clulas de memria tanto para linfcitos T quanto para linfcitos B proteo contra a doena que seria causada pela exposio ao patgeno vivo, e esta proteo deve ser duradoura

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ela prpria no pode causar doena ou morte, mesmo que seja em propores muito pequenas, j que um grande nmero de pessoas sero imunizadas no deve apresentar muitos efeitos colaterais deve possui um baixo custo por dose e ser de manipulao relativamente fcil.

Tcnicas mais utilizadas na confeco de vacinas Organismos inteiros atenuados: representam a mais velha e simples maneira de se fazer uma vacina. Este mtodo possui a grande vantagem de ser muito simples e simular todos os mecanismos existentes na infeco natural mas tambm o mais arriscado, j que h a possibilidade destes organismos de se reverterem para sua forma mais patognica ou encontrarem sistemas imunes fracos que possibilitem seu crescimento. Ex: Sabin (poliomielite) Organismos inteiros mortos Muito parecido com o anterior com a vantagem de no permitir a multiplicao do organismo mas com a desvantagem de no produzir protenas que normalmente servem de antgeno resposta imune. Ex: Salk (plio) Organismos inteiros modificados Os genes causadores da patogenicidade do organismo so muito modificados ou at deletados. Isto evita um risco de reverso mas tm como desvantagens uma necessidade de maior estudo do patgeno e uma pequena mas considervel probabilidade de no imunizar o indivduo contra o organismo selvagem. Ex: gripe. Subunidades antignicas purificadas Como esta tcnica usa antgenos ao invs de organismos inteiros, ela evita os problemas citados acima, mas para isto necessrio um estudo detalhado da estrutura dos antgenos para escolher um que apesar de no ser txico proteja contra as toxinas produzidas na infeco. Ex: influenza tipo B. Porm, as tcnicas mais recentes esto brevemente descritas abaixo e sero melhor explicitadas ao longo do texto: Antgenos recombinantes O uso de bactrias no-alteradas para produzir o antgeno desejado aprimorou o mtodo acima, facilitando a obteno dos antgenos e reduzindo os custos da tcnica. Ex: Hepatite B.

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Peptdeos sintticos Este mtodo surgiu em resposta ao rpido avano da clonagem de DNA, mas apresenta grandes problemas, entre eles, o custo e a dificuldade da sntese propriamente dita; a necessidade de um adjuvante e a necessidade de uma protena carregadora para apresentao correta em molculas de MHC. Ex: cncer Vetores recombinantes usado um vetor (normalmente viral) para conduzir os genes codificantes dos antgenos necessrios para dentro da clula, resolvendo assim o problema encontrado quando se faz uso dos antgenos ou organismos inteiros, que justamente a entrada na clula para processamento e apresentao. Os genes inseridos iro se aplicao utilizar da maquinaria celular e seus produtos iro ser expressados j no interior da clula. Ex: herpes simplex. DNA em plasmdeos Este mtodo consiste na injeo de DNA na forma de plasmdeos em clulas receptoras, normalmente musculares, ocasionando uma forte resposta imune. A tcnica acaba induzindo a expresso de peptdeos codificados por este DNA que ento ativa linfcitos T citotxicos e auxiliares e ativa tambm produo de anticorpos. Os ltimos trs mtodos citados anteriormente exigem explicaes mais detalhadas que esto apresentadas a seguir. Estas explicaes s foram possibilitadas atravs de estudos e pesquisas com o vrus da raiva (Ertl e Xiang, 1996). As inovaes no mundo da vacina Peptdeos sintticos Linfcitos T reconhecem antgenos na forma de peptdeos de 8 a 12 aminocidos associados a molculas MHC de classe I ou II. A clula T citotxica (CD8+) sempre reconhece peptdeos conectados com molculas MHC de classe I. Estes peptdeos so derivados de protenas sintetizadas pelo sistema de novo (protenas virais). J o linfcito T auxiliar (CD4+) responde a peptdeos associados a molculas MHC de classe II gerados a partir de protenas fagocitadas. Anticorpos, ao contrrio, reconhecem os eptopos presentes em antgenos solveis. Eptopos podem ser mimetizados por peptdeos sintticos. Estes peptdeos, quando associados a adjuvantes apropriados, so capazes de se ligar s molculas de MHC disponveis na membrana celular. Conseqentemente, ativam uma resposta imune, o que sugere que peptdeos sintticos podem ser usados como vacinas.

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Ao contrrio das vacinas tradicionais, as peptdicas tm como vantagens o fato de serem seguras, de poderem induzir respostas bem definidas do sistema imune e de serem sintetizadas com alta reprodutibilidade e excelente pureza em grandes quantidades. As principais desvantagens so sua baixa imunogenicidade e a monoespecificidade da resposta imune induzida, o que faz com que a vacina no seja efetiva contra patgenos mutantes. Tambm h a limitao das respostas de indivduos geneticamente distintos, circunstncia que no apresenta soluo. A baixa imunogenicidade causada pela rpida degradao de peptdeos por peptidases do soro pode ser corrigida por uma modificao de peptdeos ou pela sua incorporao em formulao de liberao controlada. As solues citadas foram testadas pela equipe de Ertl e Xiang usando-se peptdeos da protena G ou da nucleoprotena do vrus da raiva. Embora ambos os mtodos possam aumentar a imunogenicidade, os peptdeos continuam sendo fracas opes para vacinas antivirais usadas para grandes grupos populacionais devido grande variabilidade gentica dos indivduos. Vacinas peptdicas podem ser usadas na terapia do cncer. Com as recentes inovaes da biologia molecular, possvel identificar oncoprotenas celulares, como patognicas p53 ou ras mutadas, que diferem das selvagens por conterem mutaes pontuais acumuladas. Algumas mutaes podem resultar em uma seqncia que seja reconhecida por linfcitos T. Outras, como as mutaes da p53, causam uma expresso muito aumentada da protena devido a mudanas estruturais que dificultam a degradao da mesma. A super-expresso faz com que eptopos normalmente silenciosos fiquem expostos. As mutaes de cada paciente podem ser facilmente identificadas atravs da tcnica de sequenciamento do RNA mensageiro da clula tumoral. Isso contribui para o conhecimento necessrio para a produo de vacinas particulares (diferentes para cada paciente) contra seqncias mutadas ou super-expressadas de oncoprotenas. Essa terapia no usada em humanos, mas experimentos com ratos das concluram que a vacina peptdica administrada com um adjuvante (uma citocina) pode causar uma resposta imunolgica de proteo contra clulas tumorais que tm a mutao homloga a da seqncia usada para a produo da vacina. Vacina de vetores recombinantes Vrios organismos diferentes so usados para a construo de vacinas recombinantes, como por exemplo a bactria Salmonella (entre outras) e vrus como vaccinia e adenovrus. Enfatizar-se- aqui a tecnologia de vacinas baseadas em vaccinia e adenovrus. Estas so vantajosas por serem muito eficazes na ativao tanto de resposta imunolgica humoral quanto celular, muitas vezes sendo necessria apenas uma aplicao. Por outro lado, existem riscos como a converso dos genes virais inseridos para a virulncia ou a recombinao com vrus selvagens e potencial interferncia com uma imunidade preexistente ao vetor da vacina. A eficincia da vacina a partir de vaccinia foi comprovada atravs de experimentos feitos com o vrus da raiva. Foi feito um recombinante viral vaccinia-protena G (do vrus da raiva) que mostrou induzir uma

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resposta imune atravs de anticorpos, clulas T auxiliares e citotxicas. Animais imunizados com esta vacina esto protegidos contra doses letais do vrus da raiva. A imunidade foi adquirida tanto com a inoculao sistmica quanto via oral. Esta vacina, chamada VRG, possui replicao limitada dentro do organismo, estvel em altas temperaturas e de fcil, sendo ento muito til para a imunizao de grandes populaes de animais selvagens. No deve ser usada em humanos, nem em animais que entram em contato com aqueles por ter uma pequena probabilidade de converso virulncia. Tambm foi feita para esta mesma protena G uma vacina recombinante usando como vetor um adenovrus replicao-incompetente. Tem como caractersticas vantajosas a alta potncia (3 vezes mais do que a VRG), o longo perodo de exposio do antgeno e a prpria incompetncia de replicao que impede a proliferao indesejada do vrus-vetor. Com estes aspectos, esta vacina substituiria o uso da VRG mas, como instvel em altas temperaturas e de impossvel ministrao via oral, a vacina de vaccina mais vantajosa para a vacinao de animais selvagens. Devido principalmente ao aspecto de replicao-incompetncia, esta vacina tem sido alvo de estudo para uso em humanos e animais domsticos. O uso do vetor de adenovrus est sendo muito visado pois induz imunidade com a aplicao via membranas mucosas. Isto faz com que este vetor seja muito apropriado na construo de vacinas contra agentes que infectam o organismo atravs das vias areas (como o influenza A) ou atravs do trato genital, como por exemplo o HIV ou Herpes simplex virus II. Vacinas de DNA em plasmdeos Possui vrios nomes diferentes como "imunizao gentica", "vacinas polinucleotdeas" e "DNA nu". Originalmente utilizado nas terapias gnicas, plasmdeos de DNA passaram a ser utilizados em vacinao a partir dos estudos de S.A.Johnston, que foi o primeiro cientista que descreveu a induo de respostas imunes na insero de DNA nu. Diferentemente do que ocorre com as vacinas clssicas, a principal resposta imune no contra os genes inseridos e sim contra as protenas por ele codificadas. A inoculao da vacina se d por injeo intramuscular de uma soluo aquosa contendo os vetores ou por bombardeamento de partculas de DNA por meio de um revlver gnico. Este processo causa a entrada destes plasmdeos dentro das clulas contguas ao local de injeo. Este DNA ir ser transcrito e traduzido dentro das clulas causando sua expresso. As protenas produzidas sero processadas similarmente a um antgeno viral intracelular e expressadas na membrana complexadas com molculas de MHC classe I causando a ativao de linfcitos T CD8+. Alm disso causa indiretamente a ativao de linfcitos T CD4+ e a produo de anticorpos.

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A imunizao por este mtodo possui algumas caractersticas incomuns, por exemplo, a resposta de anticorpos lenta, tendo seu pico somente aps 10 semanas e, apesar de fraca, a resposta muito duradoura, sendo que em experimentos com cobaias esta resposta se tornou permanente (cabe aqui maiores estudos, principalmente com animais de maior longevidade). Esta caracterstica de imunizao por um longo perodo de tempo uma das principais vantagens deste mtodo e est causando uma grande expectativa na comunidade cientfica e mdica. O mecanismo de ao desta vacina muito pouco conhecido. O que se tem feito at agora formular hipteses do que ocorre atravs de algumas poucas evidncias de resposta do organismo. No se sabe como o DNA atravessa a membrana celular j que in vitro, este processo s ocorre em condies especiais, como precipitado com clcio ou envolto por um lipossomo. In vivo o DNA pode ser aplicado tanto em solues salinas ou hipotnicas ou at mesmo por meio de aplicao tpica (vias areas e trato genital). Clulas musculares expressam nveis baixos de MHC classe I e no expressam MHC classe II nem sinais coestimulatrios como B7.1. Isto normalmente causaria um anergia - faltam sinais coestimulatrios - ou uma no-resposta imune - nveis muito baixos de apresentao, o que vimos que no acontece. So propostas duas hipteses que tentam explicar este fato mas nenhuma ainda conseguiu se firmar como verdadeira. A primeira hiptese que algumas molculas de DNA infectariam algumas clulas dendrticas que esto presentes em baixos nveis no tecido muscular e ativariam a resposta imune. Mas estas clulas esto silenciosas e para comear seu processo de resposta precisaria de um estmulo. Os sinais de ativao destas clulas dendrticas so pouco conhecidos. J se sabe que um deles devido ao aviso de infeco ou inflamao mas muito provavelmente os plasmdeos de DNA no simulam este estmulo. Outro problema que as clulas dendrticas tm uma vida limitada, o que entra em conflito com a apresentao e resposta imune duradoura. A segunda hiptese sugere uma deposio de complexos de antgenos e anticorpos com baixa afinidade (lembrar que a produo de anticorpos com alta afinidade s se d a partir da dcima semana). Com isto haveria um liberao constante de poucos antgenos (que se soltariam destes complexos) provendo uma resposta imune duradoura. Apesar desta falta de conhecimento sobre o mecanismo de funcionamento da vacina polinucleotdica, existem grandes vantagens deste mtodo se comparado com as vacinas clssicas. A vantagem mais clara a possibilidade de manipulao destes plasmdeos muito grande. Pode-se por meio das mais variadas tcnicas selecionar genes e modific-los. Outra vantagem seria a alta estabilidade. Sua resistncia ao calor pode ser altamente explorada em pases tropicais e/ou em desenvolvimento onde mais complicado o armazenamento a baixas temperaturas. Tem tambm a tima caracterstica de no possuir riscos de converso para virulncia. Sua nica desvantagem a pequena probabilidade de haver insero destes genes no genoma celular e causar uma oncogenia. Atualmente existem vrios estudos e desenvolvimentos de vacinas com esta tcnica. Podemos citar como exemplo o trabalho do Instituto Wyoming DNA Vaccine que utiliza a tcnica de imunizao

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gentica na busca de um meio de preveno para a doenas causadas por nemtodas e helmintos em ces, felinos e humanos. Sua pesquisa visa basicamente a produo de vacinas ministradas via oral para estimulao do sistema imune causando a morte do animal e conseqente expulso do nemtoda do trato digestivo (ao contrrio da maioria dos remdios que somente causa a expulso sem morte, possibilitando uma reinfeco). Isto diminuiria ou at mesmo acabaria com o uso de remdio contra estes organismos. A vacina j feita (e pronta para consumo) com a tcnica de DNA em plasmdeos especfica para Dirofilaria (parasita causador de doenas em homens, ces e gatos). composta de mltiplos plasmdeos de DNA que estimulam a resposta celular e humoral contra todas as diferentes fases do parasita. At o momento est disponvel somente para uso veterinrio. Outro exemplo do uso desta tcnica o trabalho de Jeffrey,B.Ulmer et al. Publicado na Science (1993) que tem o seguinte ttulo: "Heterologous Protection against influenza by injection of DNA encoding a Viral Protein". Como sugere o ttulo h uma injeo de plasmdeos de DNA codificante de uma protena do envelope viral. Uma grande vantagem deste mtodo a facilidade do plasmdeo in vivo penetrar na clula e codificar a protena a dentro, sem precisar de um vetor ou ter que ser endocitado pela clula, como ocorre quando usado peptdeos. Outra grande vantagem que a apresentao dos antgenos produzidos para linfcitos T citotxicos causa a expanso clonal do antgeno-especfico mas este capaz de reconhecer linhagens heterlogas quela imunizada, protegendo assim a pessoa imunizada contra vrias linhagens de uma s vez. Isto no ocorre com os anticorpos, que so "exclusivos" de uma s linhagem. Podemos citar ainda o artigo "Dna vaccination against virus infection and enhancement of antiviral immunity following consecutive immunization with DNA and viral vectors", de Ramsay, Leong & Ramshaw que faz uma tima revis desta tcnica, seus problemas e algumas solues j disponveis para eles. Um exemplo que a resposta humoral da vacinao com plasmdeos de DNA muito lenta, podendo ser solucionado atravs da insero de genes codificantes de citocinas ou de uma segunda imunizao com vetores virais. Comentrios finais O desenvolvimento dessas novas vacinas apresentadas, baseadas em vrus ou bactrias recombinantes, peptdeos e plasmdeos vetores est sendo proporcionado por avanos recentes em imunologia, biologia molecular e bioqumica de peptdeos. Contudo, esses mtodos ainda no esto sendo usados para vacinao em massa sendo que a maioria deles ainda est passando por experimentao clnica.

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Nenhuma dessas diferentes vacinas que esto sendo desenvolvidas j so aptas para serem totalmente efetivas na preveno de doenas infecciosas ou na imunoterapia contra o cncer. Mas as vantagens e os benefcios que elas prometem tem trazido grandes expectativas. Vacinas de recombinantes virais, assim como aqueles baseados no vrus da vaccinia ou adenovrus, induzem potentes respostas imunes. O vrus da vaccinia tem a vantagem de ser bastante estvel e imunognico quando aplicado via oral, o que o faz um bom candidato imunizao de animais selvagens. Recombinantes baseados na replicao defectiva do adenovrus so mais seguros e tambm mais eficientes comparados com recombinantes do vrus vaccinia. Alm disso, eles induzem excelente imunizao quando aplicados em membranas mucosas, sugerindo seu uso como vacina contra agentes infecciosos que entram no organismo atravs das vias respiratrias ou trato genital. Peptdeos trazem benefcios ainda limitados na preveno de doenas infecciosas, mas se mostram promissores como vacina na terapia contra o cncer. Vacinas genticas ou de DNA, que foram descritas h menos de cinco anos j progrediram para a fase de experimentos clnicos em humanos saudveis adultos. Desde que a seguridade e eficcia dessas vacinas possam ser confirmadas, elas podem trazer imunidade a inmeros agentes patolgicos, melhorando assim o padro e a expectativa de vida tanto dos humanos quanto dos animais vitais para a nossa sobrevivncia. Fonte: www.geocities.com

Resumo: Imunologia o ramo da biologia que estuda o sistema imunitrio (ou imunolgico). Ele lida, entre outras coisas, com o funcionamento fisiolgico do sistema imune de um indivduo no estado sadio ou no, malfuncionamento do sistema imune em casos de doenas imunolgicas (doenas autoimunes, hipresensitividade, deficincia imune rejeio ps enxerto); caractersticas fsicas, qumicas e fisiolgicas dos componentes do sistema imune in vitro, in situ e in vivo. O ramo da imunologia que estuda a sua interao com o comportamento e o sistema neuroendcrino chama-se psiconeuroimunologia. Histria O conceito de Imunologia foi criado por Elie Metchnikoff em 1882. Aps espetar uma larva transparente de estrela-do-mar com o acleo de uma roseira, Metchnikoff verificou um acumulo de clulas cercando a ponta afiada, 24 horas aps a injria. Uma resposta activa (inexistente naquela poca - ver Teoria dos Humores) dos organismos foi ento proposta, baseada nas observaes da Fagocitose (termo cunhado pelo prprio Metchnikoff). Esta actividade seria fundamental na manuteno da integridade dos organismos, sendo que a defesa aparece como um fenmeno secundrio. Conceito

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As clulas responsveis pela imunidade so os linfcitos e os fagcitos. Os linfcitos podem apresentarse como linfcitos T ou linfcitos B (estes so responsveis pela produo de anticorpos), as clulas T citotxicas (CD8) destroem clulas infectadas por vrus e os linfcitos T auxiliares (CD4) coordenam as respostas imunes. Alm das defesas internas existem tambm defesas externas (Ex: pele barreira fsica, cidos gordos e comensais). As defesas externas so a primeira barreira contra muitos organismos agressores. No entanto, muitos conseguem penetrar, activando assim as defesas internas do organismo. O sistema imune pode sofrer um desequilbrio que se apresenta como imunodeficincia, hipersensibilidade ou doena auto-imune. As respostas imunes podem ser adaptativas ou inatas: as respostas adaptativas reagem melhor cada vez que encontram um determinado patgeno e a resposta inata, ao contrrio da adaptativa, sempre d a mesma resposta mesmo quando exposta vrias vezes ao patgeno. Os fagcitos coordenam as respostas inatas e os linfcitos coordenam as respostas imunes adaptativas. Os principais componentes do sistema imune so as clulas T, clulas B, linfcitos grandes granulares (clulas NK), fagcitos mononucleares (moncitos), neutrfilos, eosinfilos, basfilos, mastcitos (denominao dos basfilos infudidos nos tecidos), plaquetas e clulas teciduais. Os linfcitos T e B so responsveis pelo reconhecimento especfico dos antignios. Cada clula B est geneticamente programada para codificar um receptor de superfcie especfico para um determinado antignio, os linfcitos T constituem vrias subpopulaes diferentes com uma variedade de funes. As clulas cititxicas reconhecem e destroem outras clulas que se tornaram infectadas. Essas clulas so: Ta, Ta, Tc e LGG. As clulas auxiliares que controlam a inflamao so: basfilos, mastcitos e plaquetas. Os basfilos e mastcitos possuem granulosidades no seu citoplasma e uma srie de mediadores que provocam inflamao nos tecidos circundantes. As plaquetas tambm podem liberar mediadores inflamatrios quando activadas durante a trombognese ou por complexos antignioanticorpo. As molculas envolvidas no desenvolvimento da resposta imune compreendem os anticorpos e as citosinas, produzidas pelos linfcitos, e uma ampla variedade de outras molculas conhecidas como protenas de fase aguda, porque as suas concentraes sricas elevam-se rapidamente durante a infeco. As molculas que promovem a fagocitose so conhecidas como opsoninas. O sistema complementar um conjunto de aproximadamente 20 protena sricacienas sricas cuja principal funo o controlo do processo inflamatrio. As protenas deste sistema promovem a fagocitose, controlam a inflamao e interagem com os anticorpos na defesa imune. As citosinas so molculas diversas que fornecem sinais para os linfcitos, fagcitos e outras clulas do organismo. Todas as citosinas so protenas ou pptidos, algumas contendo glicoprotenas.

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Os principais grupos de citosinas so: Interferons (IFNs) (limitam a propagao de certas infeces virais), Interleucinas (ILs) (a maioria delas est envolvida na induo de diviso e diferenciao de outras clulas), Fatores estimuladores de colnias (CSFs) (diviso e diferenciao das clulas tronco na medula ssea e dos precursores dos leuccitos sangneos), Quimiocinas (direcciona a movimentao das clulas pelo organismo) e outras citosinas (so particularmente importantes nas reaces inflamatrias e citotxicas). Anticorpos Os anticorpos so um grupo de protenas sricas produzidas pelos linfcitos B. Eles so a forma solvel do receptor de antgenos. Os anticorpos ligam-se especificamente aos antgenos e assim promovem efeitos secundrios. Enquanto uma parte da molcula do anticorpo se liga ao antignio (chamada poro Fab do AC), outras regies interagem com outros elementos do sistema imune (chamada poro Fc do AC), como os fagcitos ou com uma das molculas do complemento. Antignios Antignios so quaisquer molculas que possam ser reconhecidas pelo sistema imune adaptativo. O reconhecimento do antignio a base principal de todas as respostas imunes adaptativas. O ponto essencial a ser considerado com relao ao antignio que a estrutura a fora iniciadora e condutora de todas as respostas imunes. O sistema imune evoluiu com a finalidade de reconhecer os antgenos e destruir e eliminar a sua fonte. Quando o antignio eliminado, o sistema imune desligado. A seleco clonal envolve a proliferao de clulas que reconhecem um antignio especfico. Quando um antignio se liga s poucas clulas que podem reconhec-lo, estas so rapidamente induzidas a proliferar e em poucos dias existir uma quantidade suficiente delas para elaborar uma resposta imune adequada. Outras Definies Diferentes sistemas efectores esto disponveis para controlar a enorme diversidade de patogenes. Neutralizao - os anticorpos podem combater os patogenes simplesmente por se ligarem a eles; Fagocitose internalizao do material estranho, que sofre uma endocitose no fagossomo; Reaes citotxicas so direccionadas contra clulas muito grandes para sofrerem fagocitose. As clulas de defesa direccionam os seus grnulos para a clula-alvo, as clulas alvo sero lesadas em suas membranas externas pela perfurina. Algumas clulas citotxicas tambm podem sinalizar para as clulas-alvo que ento iniciam um processo de autodestruio, conhecido como apoptose.

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A inflamao a concentrao das clulas do sistema imune no local da infeco e compreende trs eventos: aumento do suprimento sanguneo para a rea afectada, aumento da permeabilidade capilar e migrao dos leuccitos, dos capilares para os tecidos circundantes. O processo de migrao celular controlado pelas quimiocinas na superfcie do endotlio das vnulas dos tecidos inflamados. As quimiocinas activam as clulas circulantes promovendo a sua ligao ao endotlio e iniciando a migrao dos leuccitos atravs deste. Quando o sistema imune se defronta com um patogene extracelular o seu objectivo destru-lo e neutralizar os seus produtos. Nas respostas intracelulares, os linfcitos T destroem a clula infectada ou determinam que a prpria clula parasitada destrua o parasita por si prpria. O princpio da vacinao est baseado em dois elementos fundamentais da resposta imune adaptativa: memria e especificidade. O objectivo no desenvolvimento da vacina alterar o patogene ou as suas toxinas de tal modo que eles se tornem incuos sem perderem a antigenicidade. O sistema imune pode sofrer um desequilbrio, esta falncia do sistema imune pode ocasionar: Imunodeficincia - resposta imune ineficiente; Hipersensibilidade - resposta imune exagerada; Doenas auto-imunes reaco inadequada aos antignios autlogos. Fonte: www.pt.wikipedia.org