RAQUITISMO E OSTEOMALACIA

Patrcia Mesquita R1 Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE Coordenador

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INTRODUO
Distrbios da mineralizao ssea Raquitismo: - Crianas - Na placa epifisria de crescimento Osteomalacia: - Adultos - No tecido osteide

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Bandeira et al. Raquitismo e Osteomalcia. Endocrinologia e Diabetes. 2 edio Epidemiology and etiology of osteomalacia. UpToDate 19.2 Overview of rickets in children. UpToDate 19.2

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OSTEOMALACIA
Defeito da mineralizao: - Novo osteide normal qualitativa e quantitativamente - Concentrao normal de Ca e P no fluido extracelular - pH normal no stio de calcificao - Adequada bioatividade da FA - Pouca quantidade de inibidores da calcificao

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Epidemiology and etiology of osteomalacia. UpToDate 19.2

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RAQUITISMO
Patognese do raquitismo: - Acmulo de osteide abaixo da placa de crescimento (metfise) conseqncias: da resistncia biomecnica dos stios esquelticos envolvidos secundrio no dimetro da placa de crescimento e da metfise - Comprometimento da estabilidade ssea com conseqente encurvamento

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Overview of rickets in children. UpToDate 19.2

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MANIFESTAES CLNICAS
Raquitismo: - Incio precoce com progreo ou incio tardio: dependendo da causa - Inicialmente: deformidades no antebrao distal, joelho e juno costocondral (locais de rpido crescimento sseo, grande qtd de Ca e P requeridas para mineralizao) - Crnio: atraso do fechamento das fontanelas, fronte olmpica e crnio tabes (amolecimento da abboda)

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MANIFESTAES CLNICAS
Raquitismo: - Rosrio raqutico: aumento da cartilagem da juno costocondral - Sinal de Harrison: retrao das costelas inferiores prximas ao diafragma - Dentes: retardo na erupo dentria, hipoplasia do esmalte e abscessos dentrios

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MANIFESTAES CLNICAS
Raquitismo: - Deformidades em ossos longos: pp MMII (geno varo e valgo), no incio da deambulao - Deformidade windswept: deformidade em valgo de uma perna e em varo da outra

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MANIFESTAES CLNICAS
Raquitismo: - Coluna vertebral: escoliose, cifose, hiperlordose - Sintomas que podem ser relatados: hipotonia, fraqueza muscular e dores sseas - Hipocalemia e crises convulsivas: formas dependentes de vitD - Alopecia: raquitismo dependente de vitD tipo 2

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MANIFESTAES CLNICAS
Osteomalacia: - Assintomtica: apresentao apenas radiologica de osteopenia - Quadro clnico brando, incio insidioso, sintomas pouco especficos - Dores sseas difusas e poliartralgias - Dor ssea: mais pronunciada na coluna inferior, pelve e extremidades inferiores, onde podem ocorrer fraturas e pode estar associada com dolorimento palpao e agravada pela atividade (carregar peso)

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MANIFESTAES CLNICAS
Osteomalacia:
- Fraturas: com mnimo ou sem trauma, tipicamente envolvendo

costelas, vertebras e ossos longos - Deformidades do esqueleto: infrequentes - Osteomalacia severa: curvatura anormal da coluna ou deformidade torcica ou plvica - Fraqueza muscular: pp proximal, associada com perda muscular, hipotonia, desconforto com movimento e marcha instvel

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DIAGNSTICO
Principais manifestaes clnicas e radiolgicas so semelhantes nos diversos tipos de raquitismo e osteomalacia Anamnese, antecedentes familiares, exames laboratoriais, estudo histolgico e molecular Osteomalacia: - Atraso no diagnstico frequentemente reportado Um estudo com 33 mulheres com osteomalacia a durao mdia dos sintomas foi de 2,5 anos - Avaliao clnica: histria de doenas ou procedimentos gastrointestinais, exposio ao sol, hbitos alimentares, o incio (insidioso ou agudo) e a durao dos sintomas - Radiografia pode ser til
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DIAGNSTICO
Raquitismo: - Histria diettica (pp Ca e vitD) - Medicao - Dosagem de Cr srica (excluir IR como etiologia primria) e enzimas hepticas (excluir doenas hepticas como causa de FA) - Medio de P srico e PTH: classificao inicial de raquitismo Raquitismo improvvel se ambos os valores so normais

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DIAGNSTICO
Avaliao diagnstica na suspeita de raquitismo

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DIAGNSTICO
Avaliao diagnstica no raquitismo hipalcmico

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Etiology and treatment of calcipenic rickets in children. UpToDate 19.2

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DIAGNSTICO
Avaliao diagnstica no raquitismo hipofosfatmico

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QUADRO LABORATORIAL
Alteraes laboratorias na osteomalacia so inmeras e dependem da causa Medir: Ca, P, PTH, 25-OHD, 1,25(OH)2VitD, FA sricos, Calciria de 24h, fosfatria de 24h, gasometria Se hipofosfatamia: determinar reabsoro tubular de P (RTP) e clearance de P: - CL P: P urinario X Cr srixa X 100 / Cr urinaria x P srico - RTP= 1 - CL P (valor normal: 90%)

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Bandeira et al. Raquitismo e Osteomalcia. Endocrinologia e Diabetes. 2 edio Clinical manifestations, diagnosis, and treatment of osteomalacia. UpToDate 19.2 Raquitismo hipofosfatmico e osteomalcia. Hamilton de Menezes FilhoI; Luiz Claudio G. de CastroII; Durval DamianiI . Arq Bras Endocrinol Metab vol.50 no.4 So Paulo Aug. 2006

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QUADRO LABORATORIAL
Raquitismo: - FA: significativo nas duas formas - FA: excelente marcador de atividade de doena - Outros achados bioqumicos variam dependendo do tipo - Reabsoro total de P (TRP) e reabsoro tubular mxima de P por taxa de filtrao glomerular (PGT/TFG): geralmente esto em ambas as formas

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Achados laboratorias nas diferentes causas de osteomalacia

Disorder Serum phosphate Serum calcium Serum alkaline phosphatase Parathyroid hormone 25hydroxyvitamin D 1,25dihydroxyvitami nD

Vitamin D deficiency

or N

or N

N or or

Conditions associated with urinary phosphate wasting

N or

Proximal renal tubular acidosis

Hypophosphatasia

Osteogenesis imperfecta and axial osteomalacia

N or

Osteoporosis

N or

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Clinical manifestations, diagnosis, and treatment of osteomalacia. UpToDate 19.1

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Achados laboratorias no raquitismo

Type Calcium Phosphorus Alkaline phosphatase PTH 25 (OH)D 1,25 (OH)2D Urine calcium

Vitamin D deficient*

or N

or N

or N

or N

Vitamin D dependent type 1*

or N

Hereditary vitamin D resistant rickets (vitamin D dependent type 2)*

or N

X-linked hypophosphatemia

N or

Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria

N or

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QUADRO RADIOLGICO
Raquitismo: Mais grave pq as placas de crescimento esto abertas Sinais inespecficos: osteopenia generalizada, retardo do crescimento, deformidades sseas Sinais especficos: - Epfises e regio distal da metfise dos ossos longos, pp tbia, femur, fbula, radio e ulna Atraso da maturao ssea Metfises alargadas (em taa ou ventosa)
Vitamin D deficiency rickets in a child

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Raquitismo:

QUADRO RADIOLGICO
Raio X de mo e punho de criana com raquitismo

Epfises: osso radiotransparente, com perda da nitidez na periferia (borramento do cortorno) e encurvamento dos ossos Pode haver pseudofraturas

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QUADRO RADIOLGICO
Osteomalacia: - Alteraes nos ossos cortical e trabecular, do esqueleto axial e apendicular - Densidade ssea reduzida com adelgaamento do crtex: achado mais comum, mas muito inespecfico - Mudana nos corpos vertebrais e zona de Looser: mais especficos

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QUADRO RADIOLGICO
Osteomalacia: Mudana nos corpos vertebrais: - Perda de distinso radiolgica do corpo vertebral trabecular raio X de m qualidade - D mais avanada: Concavidade do corpo vertebral: vertebra em codfish Disco vertebral: largo e biconvexo Sinal de fratura com compresso

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QUADRO RADIOLGICO
Osteomalacia: Pseudofraturas ou zonas de Looser: - No patognomnicas - Linhas transparentes mltiplas, bilaterais e frequentemente simtricas na cortical perpendicular ao eixo longitudinal do osso, 2 a 5mm de largura com borda esclertica - Fraturas de estresse preenchidas por osteide e tecido fibroso que sofre m mineralizao - Pp locais: margens axilares das escpulas, margem interna do colo do femur, face dorsal proximal das ulnas, das costelas e ramos do pbis e squio - Sd Milkman: combinao de pseudofraturas mltiplas, bilaterais e simtricas
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QUADRO RADIOLGICO
Pseudofraturas na osteomalacia

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QUADRO RADIOLGICO
Osteomalacia: Densidade mineral ssea: - Marcada reduo na coluna, quadril e antebrao - No necessria para o diag: no distingue de osteoporose - Tende a estar normal ou elevada: adultos com raquitismo hipofosfatmico ligado ao X, osteomalacia axial e fibrogenesis imperfecta

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DIAGNSTICO
Bipsia ssea e histomorfometria: Qd dvida no diag ou causa no determinada por teste no-invasivo Da crista ilaca com marcao com tetraciclina (250mg 4x/d) ou demeclociclina (150mg, 4x/d) Esquema: 2d medicao, 10d descanso, 2d medicao e, 5d aps, fazer a bipsia (2-10- 2:5) ou 3- 14-3:5 Tetraciclinas so depositadas como uma banda na frente de mineralizao e, como so fluorescentes, so facilmente visualizadas em microscpio de fluorescncia Depois do curso de antibitico, a taxa de crescimento do esqueleto pode ser estimada por medio da distncia entre as bandas de tetraciclina depositada Em adultos normais, essa distncia de +/- 0,6m/dia ________________________________________________________________________________________________________________________
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DIAGNSTICO
Bipsia ssea e histomorfometria: - Osteomalacia: Distncia entre as faixas de tetraciclina reduzida Aumento da espessura osteide (> 15 microns) e volume osteide >10% Diminuio da velocidade de mineralizao - Todas essas caractersticas so necessrias para o diagnstico, pq outras desordens podem ter um desses achados Osteide grande, pode estar relacionado com d de turnover (Hipertireoidismo, Hiperpara, Paget)

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DIAGNSTICO
Osso normal Turnover reduzido da osteomalacia + acmulo de alumnio da IRC terminal

Nl E: osso mineralizado em azul e osteides E: mancha ossea mineralizada fina em azul, adjacentes no mineralizadas em vermelhorodeada por osteide no mineralizado, cor marrom. laranja-marrom rea celular entre as estruturas sseas o espao D: aps tetraciclina, visto sob luz da medula. fluorescente, acentuado aumento na largura NL D: sob luz polarizada aps tetraciclina. Osteide da poro osteide (laranja), sem evidncia em laranja, o osso mineralizado verde, e de mineralizao de osso novo marcadores de tetraciclina aparecem como bandas distintas duplas verde-amarelo luminescente dentro do osso e abaixo do osteide (seta), representam a formao ssea ativa mineralizada ________________________________________________________________________________________________________________________ Epidemiology and etiology of osteomalacia. UpToDate 19.2

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DIAGNSTICO
Diagnstico diferencial: - Histria + ex fsico + lab + radiolgico Osteoporose D Paget Malignidade Osteoartrite Malabsoro Pseudohipoparatireoidismo Sd do intestino irritvel com depresso Desordens de somatizao
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RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO
Homeostase do fosfato: Hipofosfatemia: estimula a sntese de calcitriol, via 1-hidroxilase no rim, com aumento da absoro intestinal de Ca e P, e mobilizao do tecido sseo + reabsoro tubular mxima de fosfato Ca srico : inibe secreo de PTH + excreo renal de Ca e reabsoro de fosfato Rim: pp rgo regulador da homeostase do fosfato Fosforo inorgnico (Pi): filtrado pelo glomerulo e 80% reabsorvido, pp no nefron proximal (influenciado pela 1,25(OH)2D) Regulao da reabsoro de P nos tubulos renais proximais: por mudanas na atividade, nmero e localizao intracelular do cotransportador Na-P tipo II (NPT2)
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RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO
Influncia na reabsoro de Pi: GH, IGF-1, insulina, fator de crescimento epidermal, horm tireoidiano, calcitriol, dieta pobre em fosfato, PTH, PTHrp, calcitonina, fator natriuretico atrial e TGF-alfa e beta Glicocorticides: inibem rebasoro tubular de Pi PTH: excreo urinaria de fosfato, via inibio da expresso de NPT2 Causa: - Pp desperdcio de fosfato renal, isolado ou parte de um distrbio renal tubular generalizado como Sd de Fanconi

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RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO
Perda de fsforo renal no raquitismo hipofosfatmico hereditrio

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Hereditary hypophosphatemic rickets and tumor-induced osteomalacia. UpToDate 19.2

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RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO
DOMINANTE LIGADO AO X (XLH): Distrbio hipofosfatmico mais comum Mutaes de gene PHEX 80% dos casos de perda de fosfato familiar Diminuio da reabsoro tubular renal de fosfato P srico Calcitriol ou inapropiadamente normal, Ca serico e PTH normais Expresso completa: raquitismo + osteomalacia (deformidades de MMII, baixa estatura, dor ssea, entesopatia e abscessos dentarios) Sem a fraqueza muscular ou dor muscular da forma adquirida Homens e mulheres parecem ser igualmente afetados
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RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO
AUTOSSMICO DOMINANTE (ADHR): Defeitos no gene do FGF-23 ao prolongada ou aumentada Hipofosfatemia + 1,25(OH)2vitD inapropiadamente normal, com raquitismo e osteomalcia Incio adulto: dor ssea, fraqueza e fratura, mas sem deformidades Incio precoce: semelhante ao XLH Abscessos dentarios: caractersticas frequentes Penetrncia incompleta: manifestao tardia e reverso ps-puberal da perda renal de fosforo

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RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO
HEREDITRIO COM HIPERCALCIRIA (HHRH): Parece herana autossomica recessiva Genes candidatos implicados: NPT2, genes q codificam outros transportadores renais de fosforo e protenas acessrias que regulam a expresso ou funo do NPT2 Parece defeito primrio de reabsoro renal de fosfato Hipofostemia + da reabsoro renal de fsforo + calcitriol: hipercalciria Clnica: dor ssea + raquitismo + osteomalacia + fraqueza muscular + retardo do crescimento

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Raquitismo hipofosfatmico e osteomalcia. Hamilton de Menezes FilhoI; Luiz Claudio G. de CastroII; Durval DamianiI . Arq Bras Endocrinol Metab vol.50 no.4 So Paulo Aug. 2006

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DIAGNSTICO

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RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO
Tratamento: - Objetivo: melhorar VC e reduzir grau de deformidades sseas - Fsforo: 30-60mg/kg/d (1-3g fsforo elementar/d, em 4-6 doses) xaropes ou cpsulas, fracionado, longe das refeies capsulas preferidas pq tm menos sdio que os xaropes EC: nausea, perda de apetite e diarreia - Calcitriol: 0,02-0,06mcg/kg/d, em 2x para aumentar absoro intestinal de Ca e fosforo e previnir hiperparatireoidismo desencadeado pelo fosfato Colecalciferol (20.000UI/d) ou alfacalcidol (0,03-1mcg/kg/d em duas doses)
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RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO
Tratamento: - GH pode ser associado: 0,05-0,08mg/kg/d, SC Reabsoro tubular de fsforo, crescimento linear e sintese de calcitriol

- Se inicio precoce do tto e boa aderncia durante perodo de crescimento: resultados satisfatrios em termos de altura-alvo e preveno de deformidades - Dvida: permanncia do tto aps fuso das placas epifisarias, pelo risco de complicaes crnicas como nefrocalcinose e autonomia paratireoidiana
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RAQUITISMO HIPOCALCMICO
Deficincia vit D dieta (forma clssica de raquitismo) Deficincia Ca diettica Raquitismo dependente de vit D tipo 1 (def 1 alfa hidroxilase) - raro Raquitismo resistente vit D (dependente de vit D tipo 2, disfuno no receptor de vit D) extremamente rara IRC (alterao do metabolismo da vitD)

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RAQUITISMO HIPOCALCMICO
Deficincia nutricional de vit D e/ou Ca: - Continua prevalente em muitas partes do mundo e freqentemente est associado com outras condies - Etipia, por ex, afeta grande proporo de crianas que se apresentam com doenas infecciosas severas Deficincia de vit D: Status de vitD infantil: depende da qtd transferida da me (perodo prnatal) + qtd ingerida e produzida pela pele exposta luz solar (perodo ps-natal) Transferncia materno-fetal: pp na forma de calcidiol (25(OH)D), que atravessa rapidamente a placenta, com MV de +/- 2 a 3sem Logo, a concentrao de vit D cai rapidamente aps nascimento, ao menos que fontes adicionais sejam disponibilizadas
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RAQUITISMO HIPOCALCMICO
Deficincia de vit D: Apresentao entre 3m e 3a, qd a tx de crescimento e necessidade de Ca alta e exposio solar pode estar limitada Fatores de risco: - Deficincia de vitD materna durante a gestao - Amamentao prolongada sem suplemento de vitD e falta de exposio solar concomitante - Pele escura em lactentes e mes - Outros: absoro por gastrostomia, d celaca, DII, cirurgia extensa de intestino, fibrose cstica avanada

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RAQUITISMO HIPOCALCMICO
Deficincia de Ca: Ingesta muito baixa, apesar de nveis adequados de vitD Maioria: 25(OH)D normal e altos nveis de 1,25(OH)2vitD

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RAQUITISMO DEPENDENTE DE VITAMINA D TIPO I

Manifestao antes dos 2a e, frequentemente, primeiros 6m Disturbio autossmico recessivo Mutao no gene CYP27B1 da 1 alfa hidroxilase, responsvel pela converso de 25(OH)D em 1,25(OH)2D no rim 25(OH)vitD nl/ e 1,25(OH)2 vitD PTH e Pi nl/ Ca severamente , mas pode estar nl no incio devido compensao pelo hiperpara secundrio Hipoplasia do esmalte
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RAQUITISMO DEPENDENTE DE VITAMINA D TIPO I

Tratamento: - Preferncia: - Calcitriol: 0,02-0,06mcg/kg/d, fracioanada em 2x/d - Ou Colecalciferol (50.000-100.000UI/d) e Alfacalcidiol (0,030,1mcg/kg/d), dividido em 2x -Suplementao de calcio (1,5g/d crianas e 1g/d adultos) Monitoramento: - Incio a cada 2-3sem (Ca, P, FA, PTH) - Manuteno: 3/3m e radiografia 1x/a - Raio X: deve mostrar melhora aps 4sem e repetir aps 3m placas de crescimento devem ter recuperado aparncia normal
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RAQUITISMO DEPENDENTE DE VITAMINA D TIPO II

Resistncia hereditria 1,25(OH)2vitD Desordem autossmica recessiva Mutao pontual do gene do receptor da vit D (VDR) Muito rara (cerca de 100 casos reportados) Altas concentraes de 1,25(OH)2D Clnica: antes dos 2a, mas h formas moderadas de aparecimento tardio Alopecia: 2/3 dos casos forma esparsa at total, com ausncia de clios e superclios
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marcador de gravidade

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RAQUITISMO DEPENDENTE DE VITAMINA D TIPO II

Tratamento: -Calcitriol doses altas (6-20mcg/d), fracionada em 3-4x/d evitar hipocalcemia e crises convulsivas - Associao de colecalciferol e clcio (2-3g/d) -Tto com infuso contnua de clcio por tempo prolongado, se mostrou eficiente em pte muito resistentes

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OSTEOMALACIA
Inadequada ingesta de clcio: - Existem evidncias que sugerem contribuio para desenvolvimento de osteomalacia Em crianas Africanas com raquitismo com exposio adequada luz solar, a ingesta de clcio, com ou sem suplementao de vitD, foi superior vitD sozinha em melhorar as manifestaes radiolgicas do raquitismo - Ingesta adequada de Ca, vitD e fosfato em crianas parece essencial na formao do esqueleto

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OSTEOMALCIA ONCOGNICA (Osteomalacia induzida por tumor)

Geralmente causada por uma variedade de tumores mesenquimais benignos: - angioma eslcerosente, angiofibroma benigno, hemangiopericitoma, condrossarcoma, osteoblastomas, tu de clulas gigantes do osso, fibromas ossificantes e no ossificantes Tu secretam fatores fosfatricos (fosfatoninas): inibem a reabsoro tubular de fosfato e diminuem a sntese de calcitriol Tu: geralmente pequenos, de crescimento lento, localizados em regies pouco usuais (intra-sseos, na nasofaringe, regio popltea, suprapatelar, ps, seios da face ou mandibula) Pode estar associada com tumores malignos: CA de mama, prstata, oat-cell, mieloma mltiplo e leucemia linfoide cronica
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OSTEOMALCIA ONCOGNICA (Osteomalacia induzida por tumor)

Hipofosfatemia impede mineralizao adequada Diag 6 dcada de vida 15% tm <20a Ausncia de histria familiar Rastrear o tumor por ex de imagem: USG, TC, RNM, cintilografia com octreotide marcado com In111 Remoo cirrgica do tecido tumoral normaliza fosforo e calcitriol Fatores candidatos fosfatonina: o + importante parece ser o FGF-23

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OSTEOMALACIA
Deficincia e resistncia de Vitamina D: - Prejuzo na disponibilidade: Ingesta inadequada Desordens disabsortivas e/ou falta de fotoisomerizao - Prejuzo da 25-hidroxilao heptica da vitD em 25(OH)D - Prejuzo da 1 alfa-hidroxilao renal da 25(OH)D em 1,25(OH)2D - Insensiblidade de rgos alvo aos metablitos da vit D Deficincia de vitD na dieta + falta de exposio solar: causa mais comum de osteomalacia no mundo
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Epidemiology and etiology of osteomalacia. UpToDate 19.2

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OSTEOMALACIA
Alteraes adquiridas da vitD: Hipovitaminose D tem prevalncia subestimada em adultos, pp em idosos - Idosos: Menor espessura da pele Mecanismos enzimaticos no to eficientes, comparados com os mais jovens Capacidade de absoro intestinal e sntese renal de calcitriol reduzida Concomitncia de doenas crnicas com uso de medicaes q interferem com metabolismo da vit D Hbitos de vida mais reclusos, com uso de mais roupas
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OSTEOMALACIA
Deficincia de vitD: - Achados laboratoriais: - 25(OH)D muito : tipicamente <10ng/mL (25nmol/L) - P e Ca ou normal-baixo - PTH e FA - 1,25(OH)2vitD: no til pq pode estar / ou normal, dependendo da severidade e durao da deficincia vitD

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OSTEOMALACIA
Deficincia de Vitamina D - Tratamento: Suplementao de vitD: Melhora importante na fora muscular e sensibilidade ssea em semanas DMO pode melhorar com 3 a 6 meses VitD: mais usada que seus metablitos devido menor custo Metablitos da vit D: desordens do metabolismo da vitD (d heptica ou renal) Manter ingesta de Ca de 1000mg/d Altas doses (>4g/d) s vezes necessria em pte com m absoro

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OSTEOMALACIA
Deficincia de Vitamina D - Tratamento: Monitorar: Ca srico e excreo urinaria de Ca, com1 e 3m e depois a cada 6 a 12m, at que Ca urinario de 24h normalize 25(OH)D 3 a 4m aps incio do tto Ajustar dose para evitar hipercalcemia e hipercalciuria Cura: Qd aumento na excreo urinria de Ca e densidade ssea Pode demorar muitos meses a um ano e varia com o grau e a durao da deficincia

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OSTEOMALACIA
Deficincia de Vitamina D - Tratamento: No existe um regime padro de dose - Na deficincia (25(OH)D <20ng/mL): 50.000UI/sem de Vit D2 ou D3 por 6 a 8sem e depois 800-2000UI/d - M absoro: 10.000 a 50.000UI/d vitD pode ser necessria Se permanecer deficiente/insuficiente metablitos hidroxilados de vitD (calcidiol ou calcitriol), pq so mais rapidamente absorvidos Calcidiol (25(OH)D): - cpsulas 20 e 50mcg, - no requer hidroxilao heptica (til nas d hepticas) 50-200mcg/d
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OSTEOMALACIA
Deficincia de Vitamina D - Tratamento: Calcitriol (1,25(OH)2D): - Cpsulas de 0,25 e 0,5mcg - Rpido incio de ao, MV s de 6h - til pp na def de sntese de calcitriol (IRC e no raquitismo dependente VitD tipo 1) Diidrotaquisterol: - Comprimidos de 0,125 / 0,2 e 0,5 mg - Funcionalmente equivalente a 1alfa-hidroxivitamina D - Exige 25-hidroxilao heptica antes de se tornar terapeuticamente ativo - Rpido incio de ao, e uma durao relativamente curta
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OSTEOMALACIA
Defeito da matriz ssea: - Osteomalacia axial: Rara desordem generalizada do esqueleto Patogenese incerta: pode ser defeito nos osteoblastos Dor crnica no esqueleto axial, pp regio cervical Homens mais afetados que mulheres Pode ser familiar Ca, P, FA e VitD normais Alteraes radiogrficas vistas na coluna e na pelve Histologia ssea: falncia na deposio de tetracilclina
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OSTEOMALACIA
Defeito da matriz ssea: - Fibrogenesis imperfecta: Rara, espordica, idioptica Defeito na formao da matriz ssea Ca, P, FA e VitD normais Sintomas comeam na vida adulta com dor, fratura e fraqueza Causa desconhecida Afeta todo esqueleto

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HIPOFOSFATASIA
Disturbio hereditrio raro Todas as raas Incidencia: 1:100mil nascidos vivos nas formas graves Formas moderadas so mais comuns Mutao no gene da FA Atividade subnormal da isoforma no tecido especifica (osso, figado e rim) da FA No est claro se resulta de defeito qualitativo isolado na molecula de FA ou se h defeito generalizado do osteoblasto 4 formas: perinatal, infantil, juvenil e adulta ________________________________________________________________________________________________________________________ Se manifestao dentria isolada: odonto-hipofosfatasia
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HIPOFOSFATASIA
Apresentao clnica: - Afeta pp esqueleto e dentio Forma perinatal: - Manifesta-se na gestao, com polidramnio - Extrema hipomineralizao do esqueleto: encurtamento dos membros e caput membranaceum ao nascimento - Pequenos espores sseos: raros - Em geral letal: sobrevida por pouco tempo - Sofrem de insuficincia respiratria, febre inexplicavel, anemia (osteoide excessivo ocupando espao da medula vermelha), dificuldade de ganhar peso, irritabilidade, apneia com cianose e bradicardia, hemorragia intracraniana e convulses
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HIPOFOSFATASIA
Forma infantil: - Aparentao clnica antes dos 6m - Hipotonia, dificuladade de ganho de peso e altura, fontanelas largas, craniossinostose e deformidades esquelticas - Hipercalcemia e hipercalciuria e perda da funo renal vmitos recorrentes, nefrocalcinose proptose, abaulamento da

- Aumento da presso intracraniana fontanela anterior e papiledema - Hipertelorismo ocular e braquicefalia - Piora progressiva do esqueleto - Fatal em 50% dos individuos

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HIPOFOSFATASIA
Forma juvenil: - Gravidade bastante varivel - Perda prematura dos dentes deciduos por aplasia ou hipoplasia do cimento dentrio: marcador clinico importante - Atraso para andar, marcha de padro anserino - Baixa estatura e dolicocefalia com bossa frontal so frequentes - Miopatia esttica: pode melhorar espontaneamente na puberdade e recorrer na idade adulta

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HIPOFOSFATASIA
Forma adulta: - Surge na meia-idade - Fraturas por estresse dolorosas, geralmente nos metatarsos, e com lenta recuperao - Dor nas coxas ou quadris por pseudofraturas femorais - Historia de raquitismo ou perda prematura de dentes decduos na infancia em 50% dos adultos afetados - Prognstico para dentio permanente favoravel - Condrocalcinose pode ocorrer com frequncia - Deposio de cristais diidratados de pirofosfato e periartrite

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HIPOFOSFATASIA
Achados laboratoriais: vitD, PTH, Ca e P normais Hipercalcemia e hipercalciuria, nas formas perinatal e infantil Atividade da FA pode ter acmulo de 3 fosfocomponentes: fosfoetanolamina (PEA) elevada na urina so sugestivas, mas no especificas pirofosfato inorganico (PPi) piridoxal 5`-fosfato(PLP) srico so mais sensveis e especficas Em pte que no estejam tomando vitB6, elevao de PLP plasmtico marcador de hipofosfatasia
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HIPOFOSFATASIA, OSTEOMALACIA AXIAL E FIBROGENESIS IMPERFECTA

Tratamento: - No existem terapias estabelecidas - Pte com osteomalacia axial no parecem se deteriorar ao longo do tempo - Pte com fibrogenesis imperfecta podem desenvolver dor ssea grave, fraturas debilitantes e imobilidade progressiva - Hipofosfatasia: evitar tto tradicionais com Ca, P e vitD, para no exacerbar a hipercalcemia e hipercalciuria

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SINDROME DE FANCONI
Defeito no transporte realizado pelo tubulo renal proximal - Perda de glicose, fosfato, aminocidos, protenas de baixo peso molecular, bicarbonato, cido rico, citrato e outros cidos orgnicos - Perda de eletrlitos, como Ca, Na, K, Mg e gua - Associado com vrios distrbios hereditrios e adquiridos: cistinose e mieloma mltiplo - Pode ser idioptica - Alterao de mineralizao decorrente de: excreo urinaria de Ca, do metabolismo anormal da vitD, da insuficiencia renal e, pp, da hipofosfatemia

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ACIDOSE TUBULAR RENAL

Osteomalacia: resulta da acidose sistemica + liberao de Ca do tecido sseo, funcionando como um tampo hipercalciuria Nefrocalcinose pode ser complicao nesse distrbio - Classificao: Tipo I: froma limitada pelo gradiente de H+ no tubulo distal Tipo II: forma perdedora de bicarbonato no tubulo proximal Tipo IV: forma hiperpotassemica Tipo III: hbridos dos tipos I e II Perda de bicarbonato maior no tipo II e menor no IV Osteomalacia e raquitismo so mais comumente vistos na ATR proximal (tipo 2). Mas osteomalacia tb j foi descrita na ATR tipo 1
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ACIDOSE TUBULAR RENAL

Tratamento: - Vit D: 5.000 a 10.000UI/d - Correo da acidose com citrato de sdio ou de potssio - Uma vez que o osso cicatrize, doses suprafisiolgicas de vitD (> 800UI/d) no deve ser necessria

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FRMACOS
Que causam deficiencia de Ca, P ou vit D, ou q interfiram em sua deposio ou ao no tec sseo, podem causar osteomalacia Depende tb da dose, tempo de uso e de outros fatores associados, como baixa exposio ao sol, baixa ingesto dos nutrientes e doenas cronicas Inibidores da absoro de vitamina D (Colestiramina): - VitD absorvida no jejuno e no leo num processo facilitado pelos acidos biliares - Resinas ligadores de ac biliares, como a colestiramina e o colestipol, interferem na absoro de vit D

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FRMACOS
Anticonvulsivantes: - Frmacos que aumentem a atividade das enzimas microssomais hepticas do sistema citocromo p450 podem acelerar o catabolismo da vitD e de seus metablitos - Fenitona e fenobarbital so os mais usados - Estudos sugerem que 20-65% dos epilpticos usurios de anticonvulsivantes desenvolvam sinais de raquitismo e osteomalacia, pp qd institucionalizados, e apresentam risco aumentado de fraturas durante uma crise convulsiva Recomenda-se reposio em altas doses de vit D

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FRMACOS
Antituberculosos: -Rifampicina acelera o catabolismo da vitD - Associao com osteomalacia menos evidente Antagonistas da vit D em tecido-alvo: - GC diminuem absoro intestinal de Ca

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FRMACOS
Inibidores da absoro de fosfato: - Deficincia induzida por anticidos contendo alumnio: Depsito de alumnio na frente de mineralizao excreo de P urinario - Outras situaes: - Fontes: anticidos usados no controle da fosfatemia em pte com IRC, gua no ionizada usada na dialise e presena de aluminio na nutrio parenteral - P srico alto ou normal e baixas concentraes de calcitriol - Deferoxamina usada como quelante do aluminio e reverte a osteomalacia
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FRMACOS
Bisfosfonatos: - Estrutura similar ao pirofosfato, um inibidor da mineralizao ssea - H diferenas entre os bisfosfonatos descrio com etidronato e com pamidronato Flor: - Defeito na mineralizao ssea qd ingerido em quantidades excessivas, como em certas pastas dentrias e chs

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TRATAMENTO
Direcionado para o diag etiolgico Corrigir a hipofosfatemia, hipocalcemia e a def de vit D Gastrite/lcera: trocar medicaes com hidrxido de aluminio por bloquedores H2 ou IBP Uso crnico de anticonvulsivantes: aumentar exposio solar e suplementao com clcio e vitamina D Sd de m absoro: colecalciferol + clcio Acidose tubular e Sd Fanconi: bicarbonato

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TRATAMENTO
Monitoramento laboratorial: - Ca, P, FA, PTH, 25-OHD, Cr, calciria e creatinuria de 24h Crianas: Raio X seriados das epfises USG renal: detectar clculos ou nefrocalcinose

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Tumor-Induced Osteomalacia (TIO): Atypical Presentation. Khaliq, Waseem MD, MPH; Cheripalli, Praveen MD; Tangella, Krishnarao MD, MBA, FCAP, FASCP, CPE Southern Medical Journal. 104(5):348-350, May 2011. [Case Reports] Abstract Tumor-induced osteomalacia is a rare acquired condition characterized by phosphaturia, hypophosphatemia and osteomalacia. We report an unusual presentation in a 15-year-old healthy male with a two-week history of cough and chest pain. The chest radiograph showed right middle lobe opacity and chest CT revealed a mass in the extra pleural space. A biopsy showed chondro-myxoidstroma with osteoid formation. Diagnosis was confirmed with the above findings and hypophosphatemia. The patient's symptoms resolved after complete surgical excision of the mass. Tumor-induced osteomalacia, although a rare disorder, can be a diagnostic challenge, especially in patients presenting with atypical symptoms.

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Curr Oncol. 2009 Sep;16(5):87-90. Resolution of severe oncogenic hypophosphatemic osteomalacia after resection of a deeply located soft-tissue tumour. Radaideh AR, Jaradat D, Abu-Kalaf MM, Nusier MK. Departments of Medicine (Radaideh) and Radiology (Jaradat), Prince Basma Teaching Hospital, Ministry of Health, Irbid, Jordan. Abstract Oncogenic osteomalacia is a rare metabolic bone disease characterized by phosphate leakage from the kidney and subsequent hypophosphatemia. It is caused by a phosphaturic factor produced by certain tumours. Removal of such tumours can completely cure the condition. Here, we report the case of a patient who was crippled with oncogenic osteomalacia. Extensive study revealed a tumour deeply located in the pelvis; removal of the tumour resulted in complete recovery. The tumour was identified as a mesenchymal tumour (mixed connective-tissue variant). The diagnostic evaluation, differential diagnosis, and treatment are discussed.

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J Cancer Res Ther. 2009 Jul-Sep;5(3):210-2. Oncogenous osteomalacia. Ghosh S, Sinha R, Bandyopadhyay R, Malhotra M. Department of Pathology, Medical College, Kolkata, West Bengal, India. Abstract Oncogenous osteomalacia is a rare paraneoplastic renal phosphaturic condition, often associated with highly vascular benign mesenchymal tumors. We report a case of a 48-year-old male who presented with debilitating osteomalacia unresponsive to standard therapy. Two years later, sinonasal hemangiopericytoma was diagnosed; the patient underwent complete surgical excision with rapid symptomatic improvement.

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J Clin Endocrinol Metab. 2004 Aug;89(8):3979-82. Venous sampling for fibroblast growth factor-23 confirms preoperative diagnosis of tumorinduced osteomalacia. Takeuchi Y, Suzuki H, Ogura S, Imai R, Yamazaki Y, Yamashita T, Miyamoto Y, Okazaki H, Nakamura K, Nakahara K, Fukumoto S, Fujita T. Division of Endocrinology and Nephrology, Department of Medicine, University of Tokyo School of Medicine, Japan. takeuchi-tky@umin.ac.jp Abstract Tumor-induced osteomalacia (TIO) is a paraneoplastic disorder characterized by hypophosphatemia, phosphaturia, inappropriately low serum levels of 1,25-dihydroxyvitamin D for hypophosphatemia, and skeletal undermineralization. Patients with TIO suffer from severe muscle weakness and pain. Because surgical removal of the responsible tumors is the only satisfactory treatment for TIO, identification of the tumors is clinically essential. However, because they are predominantly slow-growing neoplasms of benign mesenchymal origin, localization of the responsible tumors is often very difficult. Moreover, even if a tumor is found in a patient with hypophosphatemic osteomalacia, we have had no way to know that the tumor is actually causing the disease. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) was recently identified as a causative factor for TIO and was shown to induce renal phosphate wasting. We have recently shown that the circulatory FGF-23 level was high in a patient with TIO and rapidly decreased after removal of the responsible tumor. For the first time, we describe a patient with adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in whom a clinical diagnosis of TIO was confirmed before surgical removal of the tumor by localizing the responsible tumor using venous sampling for FGF-23 together with magnetic resonance imaging. This combinatorial procedure would be clinically useful for sporadic cases of hypophosphatemic rickets/osteomalacia.
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Laeknabladid. 2010 Sep;96(9):477-480. [Rickets in a child.] [Article in Icelandic] Kristinsdottir H, Jonasdottir S, Bjornsson S, Ludvigsson P. Abstract Vitamin D is necessary for normal bone growth. Deficiency of vitamin D can lead to rickets in children and osteomalacia in adults. It is difficult to reach the recommended daily dose of vitamin D in children without cod liver oil or other vitamin D supplementation. Several cases of rickets have been diagnosed in Iceland the past few years. Studies suggest a worldwide increase in the prevalence of the disorder. We report on a girl who was diagnosed with rickets at the age of 27 months. She received inadequate amounts of vitamin D supplementation in the form of AD drops and cod liver oil. Because of food allergy she was on a restricted diet which limited her intake of dietary vitamin D. After diagnosis, she received a high-dose vitamin D therapy (Stoss therapy) which corrected the deficiency. Key words: rickets, food allergy, vitamin

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Clin Calcium. 2011 Sep;21(9):1388-92. [Calcium Pros and Cons Is bone biopsy necessary for the diagnosis of metabolic bone diseases? Bone biopsy is necessary]. [Article in Japanese] Ito A, Yajima A. Source Ito Bone Histomorphometry Institute, Japan. Abstract Histological analysis of undecalcified bone biopsy specimens is a valuable clinical and research tool for studying the etiology, pathogenesis and treatment of metabolic bone diseases. In case of osteoporosis, bone biopsy is not usually required for the diagnosis ; however, bone histomorphometry may be useful in rare cases with unusual skeletal fragility. Bone histomorphometry also provides valuable information on the mechanism of action, safety and efficacy of new anti-osteoporosis drugs. Bone histomorphometry is useful for the diagnosis and the assessment of treatment response in ricketsosteomalacia and in CKD-MBD (chronic kidney disease-mineral and bone disorders) . In Japan, bone biopsy is often performed to establish the diagnosis of Paget's disease of bone, especially to differentiate it from metastatic bone disease.
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Endocrine. 2011 Aug 6. [Epub ahead of print] Evaluation of bone markers in hypophosphatemic rickets/osteomalacia. Nagata Y, Imanishi Y, Ishii A, Kurajoh M, Motoyama K, Morioka T, Naka H, Mori K, Miki T, Emoto M, Inaba M. Source Department of Metabolism, Endocrinology and Molecular Medicine, Osaka, Japan. Abstract N-terminal propeptide of type I procollagen (PINP) is a marker of newly formed type I collagen. However, its role in hypophosphatemic rickets/osteomalacia has not yet been established. Metabolic bone markers were examined in patients with oncogenic osteomalacia (OOM) and X-linked hypophosphatemic rickets (XLH), and in healthy controls. OOM and XLH patients were found to have hypophosphatemia secondary to elevated levels of serum fibroblast growth factor 23 (FGF-23). OOM patients had reduced levels of 1,25-dihydroxy vitamin D (1,25D) compared with XLH patients and healthy controls, despite attenuation of the reduction in these levels in the XLH patients secondary to active vitamin D supplementation. In contrast to patients with XLH, OOM patients showed a significant increase in serum PINP, which is suggestive of accelerated bone matrix formation. Bone alkaline phosphatase (BAP) and the BAP/PINP ratio were also increased in OOM but not in XLH patients, suggesting the presence of a disturbance in bone mineralization in OOM. Long-term supplementation of active form vitamin D and inorganic phosphate (IP) may have attenuated the defect in bone mineralization in the XLH patients, resulting in the normalization of PINP, BAP, and the BAP/PINP ratio. The present results suggest that, as with BAP, PINP is an appropriate metabolic bone marker in the assessment of hypophosphatemic rickets/osteomalacia.

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Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011 Jul;119(7):440-4. Epub 2011 Jun 10. Comparisons of serum sclerostin levels among patients with postmenopausal osteoporosis, primary hyperparathyroidism and osteomalacia. Kaji H, Imanishi Y, Sugimoto T, Seino S. Source Division of Diabetes and Endocrinology, Department of Internal Medicine, Kobe University Graduate School of Medicine, Kusunoki-cho, Japan. Abstract Wnt--catenin signaling is important for bone formation. Sclerostin inhibits bone formation mainly by suppressing this signal, and several studies suggest that the suppression of sclerostin expression contributes to the bone anabolic action of parathyroid hormone (PTH). We therefore examined serum sclerostin levels using enzyme-linked immunosolvent assay in 18 patients with postmenopausal osteoporosis, 9 postmenopausal women with primary hyperparathyroidism (pHPT) and 7 patients with osteomalacia. Serum levels of sclerostin were significantly lower in the group with pHPT, compared with those with postmenopausal osteoporosis. Moreover, serum sclerostin levels were significantly lower in the group with tumor-induced osteomalacia, but not in the group with osteomalacia without tumor, compared with those with postmenopausal osteoporosis. In patients with pHPT, serum sclerostin levels were significantly and negatively correlated to serum calcium and PTH levels. In patients with postmenopausal osteoporosis, serum levels of sclerostin levels were significantly and positively related to serum calcium and creatinine levels. In conclusion, we showed that serum sclerostin levels are decreased presumably through endogenous PTH elevation in postmenopausal women with pHPT, compared with the patients with postmenopausal osteoporosis.