OCTAVO INFORME:

FISIOPATOLOGIA DE LA MENINGOENCEFALITIS
I. MENINGOENCEFALITIS BACTERIANA: 1. DEFINICIN: La meningoencefalitis bacteriana es una enfermedad del

sistema nervioso central que puede ser causada por mltiples agentes. Se caracteriza por la presencia de signologa enceflica y menngea, con grado diverso de ataque sistmico. Los agentes que producen meningoencefalitis bacteriana son mltiples, existiendo diversos factores (edad, estado inmunolgico, traumatismo craneoenceflico, etc.) que pueden condicionar que se presente un determinado microorganismo. Entre los ms usuales estn: Bacilos enterobacter, aeruginosa, gramnegativos: Proteus sp, Haemophillus Escherichia Salmonella influenzae, sp., Serratia coli, Klebsiella marcescens,

Pseudomonas

Pasteurella pestis, etc. Bacilos grampositivos: Listeria monocytogenes. Cocos grampositivos: Diplococcus pneumoniae, Streptococcus A y B, y Staphylococcus. Cocos gramnegativos: Neisseria meningitidis, Neisseria subflava y Neisseria catarrhalis. Anaerobios: Bacteroides fragilis, Bacillus anthracis,

Fusobacterium sp., etc. La va ms frecuente de entrada es la hematgena a partir del foco primario inicial, y la menos reportada es la directa a partir de una solucin de continuidad y en contacto estrecho con las meninges. El diagnstico debe realizarse tempranamente, ya que de no administrarse tratamiento adecuado y oportuno, el riesgo de mortalidad o de secuelas aumenta notablemente.

FISIOPATOLOGIA

Han sido empleados por muchos autores, modelos experimentales con animales para intentar aclarar cmo es que los microorganismos llegan al husped y lo colonizan; cmo es que pueden sobrevivir a los mecanismos de defensa del husped, invaden el Sistema Nervioso Central (SNC) e inducen una respuesta inflamatoria en el espacio subaracnoideo que contribuye a explicar la mayora de los eventos fisiopatolgicos que ocurren como consecuencia de la infeccin. Podemos resumir as los pasos que siguen los microorganismos hasta determinar la enfermedad: 1. Fijacin a las clulas epiteliales de la mucosa nasofarngea y orofarngea. 2. Transgresin de la barrera mucosa. 3. Sobrevida en el torrente sanguneo (evitando las clulas fagocticas y la actividad bacterioltica.) 4. Ingreso en el LCR. 5. Produccin de patologa en las meninges y encfalo. Analizaremos los puntos que se conocen de estos sucesivos pasos. El primer paso crtico en la iniciacin de MEAS es la colonizacin nasofarngea por un nuevo microorganismo. La cpsula que stos poseen parece jugar un rol fundamental en la colonizacin nasofarngea para el caso de H. influenzae y S. pneumoniae ya que la adquisicinde anticuerpos contra el antgeno capsular, ya sea por sucesivas exposiciones o por reaccin cruzada con integrantes de la flora normal como ocurre en los primeros aos de la vida, ejerce una accin protectora. A esto se atribuye lo excepcional de la enfermedad por H.influenzae despus de los 4 aos. Adems hay trabajos que sugieren que estos anticuerpos podran interferir con la colonizacin. Para el caso de S. pneumoniae, si bien no est aclarado el problema parece ser que la situacin es similar. La cpsula est tambin involucrada en la colonizacin ya que la ausencia de anticuerpos especficos contra los serotipos que causan la enfermedad invasiva como neumonas y MEAS es decisiva en la determinacin de lacolonizacin. Se ha demostrado en modelos animales y en cultivos celulares que H. influenzae puede expresar fenotpicamente la presencia de fimbrias, segn las condiciones de desarrollo. Estas fimbrias estn relacionadas con la adhesin al epitelio nasofarngeo. N. meningitidis coloniza la nasofaringe utilizando pilis que encuentran a ese nivel receptores especficos en la superficie de las clulas de la mucosa. Tambin se ha demostrado que una vez fijados all atraviesan la barrera mucosa porque son transportados a travs del epitelio por vacuolas fagocticas. Un mecanismo de defensa local de que dispone el organismo para defenderse de la colonizacin es la produccin de anticuerpos IgA a nivel de las secreciones mucosas. Estos pueden inhibir la adhesin de los microorganismos, pero por otra parte tambin es conocido que

muchas de estas bacterias patgenas producen IgA proteasas que inactivan a los anticuerpos IgA. Una vez que la bacteria lleg a la sangre debe sobrevivir a las defensas del husped, esto es posible tambin por poseer cpsula. La cpsula les permite resistir la actividad bactericida del complemento ya que impide que se active su va clsica y adems la cpsula inhibe la fagocitosis por los neutrfilos. Estos hechos permiten que se desarrolle una bacteriemia importante, y esto es imprescindible para que posteriormente ocurra la invasin de las meninges y el encfalo. El husped tiene mecanismos para oponerse a este efecto antifagoctico de la cpsula. El antgeno capsular de S. pneumoniae y los LPS de las bacterias Gram negativas activan la va alternativa del complemento, activando C3 que determina la fijacin de C3b a la superficie celular bacteriana activando finalmente la va final comn del complemento C5, C6, C7, C8 y C9 (el complejo deataque de la membrana) que determina la lisis celular. Pero adems estos eventos facilitan la opsonizacin, la fagocitosis y ayudan a eliminar las bacterias del torrente sanguneo. Se ha demostrado que pacientes con dficit de la va alternativa del complemento y del complejo de ataque de la membrana estn mas predispuestos a infecciones graves por S. pneumoniae y N. meningitidis. El mecanismo ms efectivo para eliminar las bacterias de la sangre y as evitar la enfermedad es la presencia de anticuerpos especficos anti capsulares, esto explicara por qu esta enfermedad es ms rara en los adultos y nios mayores de 5 aos en quienes se detectan anticuerpos (en especial es muy claro para H.influenzae).Esto explicara tambin por qu, en pocas de epidemias a N. meningitidis en que un 80% de la poblacin expuesta colonizada en su nasofaringe, son muy pocos de estos los que enferman. Los anticuerpos anticapsulares opsonizan la bacteria y permiten que esta sea ingerida por los fagocitos polimorfo nucleares y macrfagos. Parecera que el factor determinante para que ocurra invasin de las meninges est ligado al grado de bacteiremia, si esta es importante ocurre invasin meningea. An no se sabe exactamente el sitio anatmico por donde hacen su ingreso las bacterias desde la sangre al espacio subaracnoideo (espacio que queda entre la aracnoide y la piamadre las hojas menngeas que cubren el encfalo y entre las cuales circula el LCR, ver cuadro 6). Hay estudios que avalan que lo hacen a travs de los plexos coroideos en donde se produce un proceso inflamatorio y donde el flujo sanguneo es mayor. Por otra parte tambin se han demostrado la presencia de receptores especficos para los patgenos menngeos a nivel de los capilares de plexos coroideos y ventrculos cerebrales. Si las bacterias han sorteado los mecanismos de defensa del organismo, y llegan al espacio subaracnoideo, comienza all una activa multiplicacin. Esto ocurre ya que estas bacterias capsuladas se encuentran con un ambiente en donde nuevamente los mecanismos defensivos son inefectivos. En primer lugar la concentracin de protenas del complemento es muy baja aunque exista un intenso proceso inflamatorio. Incluso se ha demostrado que

los propios leucocitos producen proteasas que inactivan el complemento. En segundo lugar esto motiva que la opsonizacin y la fagocitosis sean inefectivas. En los pacientes con MEAS se produce un aumento de las inmunoglobulinas en el LCR, pero este es menor comparado con el que ocurre simultneamente en el suero, y no se establece una concentracin adecuada hasta etapas avanzadas de la enfermedad. Tambin ocurre un aumento de los leucocitos neutrfilos en el espacio subaracnoideo (ESA), al parecer favorecido por la presencia de sustancias quimiotcticas, como C5a. Para llegar los leucocitos circulantes en sangre perifrica al ESA deben atravesar la barrera hemato enceflica (BHE). La BHE est constituida por endotelio capilar, las clulas de la astroglia y las clulas epndimales. La BHE separa el SNC del compartimento intravascular, y es fundamental para mantener su homestasis. Se ha demostrado que existen receptores que intervienen en la adhesin de los polimorfonucleares (selectivas e integrinas) tanto en el endotelio capilar la astroglia y clulas ependimales. Estos receptores son activados por los productos bacterianos (LPS, cidos teicoicos ypptidoglican). Los leucocitos atraviesan las uniones intercelulares endoteliales evadiendo as los lmites de los capilares, liberando simultneamente productos proteolticos, lisozimas y radicales txicos de O2. De la activa multiplicacin bacteriana en el ESA resultan dos fenmenos muy importantes en la fisiopatologa de la MEAS: por un lado la lisis de las bacterias libera a nivel local estructuras bacterianas como LPS en el caso de las bacterias Gram negativas y fragmentos de pptidoglican y cidos teicoicos para el caso de cocos Gram positivos. Estos productos bacterianos desencadenan una intensa respuesta inflamatoria local y a su vez tambin atraen al ESA fagocitos (neutrfilos y macrfagos) que infructuosamente tratan de fagocitar las bacterias. Por otro lado, las bacterias en activa multiplicacin pueden pasar desde el SNC a la sangre, as como tambin pasar los productos bacterianos que resultan de la lisis bacteriana. Podemos imaginar a los patgenos menngeos y sus productos entrando y saliendo del LCR permanentemente. Los fragmentos de pptidoglican y cidos teiciocos (los denominados actualmente super antgenos) de las bacterias Gram positivas, y los LPS de las bacterias Gram negativas inducen una vigorosa respuesta inflamatoria, que a su vez est producida por los denominados mediadores de la inflamacin. Estos mediadores son liberados ante la llegada de las bacterias y sus productos por los neutrfilos, los macrfagos locales, clulas del SNC como astrocitos, clula de la microgla, clulas ependimales y las clulas endoteliales. Los mediadores involucrados son interleukinas (IL) como IL1 y , IL6, IL8, el factor de necrosis tumoral (FNT), factor activador de plaquetas, prostaglandinas, metabolitos de cido araquidnico. Estos mediadores o citoquinas liberadas promueven la activacin de receptores de adhesin de las clulas de los endotelios vasculares del SNC, que atraen leucocitos a esas zonas que como ya se dijo y liberan productos proteolticos. Tambin aumenta la

formacin de vesculas de pinocitosis en las clulas endoteliales. Todo esto determina una injuria del endotelio vascular instalndose as un aumento de la permeabilidad de la Barrera hemato enceflica (BHE). Todos estos cambios se han podido comprobar en modelos animales y se han podido investigar en lactantes y nios con MEAS. La inoculacin de cualquiera de los productos bacterianos mencionados directamente al LCR de animales produce una inflamacin menngea y un aumento de la permeabilidad de la BHE. La BHE normalmente protege al SNC, impidiendo la entrada de grandes molculas y material particulado. Estos cambios morfolgicos del endotelio vascular se correlacionan funcionalmente con el pasaje de albmina y otras protenas de bajo y alto peso molecular a travs de la BHE hacia el espacio subaracnoideo. El papel exacto que juegan los leucocitos en el aumento de la permeabilidad de la BHE, no est an aclarado pero se sabe que el polisacarido capsular, el LPS, y la pared bacteriana de las bacterias Gram positivas, son importantes en su determinacin. Tambin la IL1 aumenta la permeabilidad de la BHE y la IL1 potencia su accin en presencia del FNT. Todos estos eventos fisiopatolgicos culminan en la determinacin de edema cerebral con el consiguiente aumento de la presin intracraneana, ste tiene bsicamente tres componentes: edema vasognico, edema citotxico y edema intersticial, elementos que analizaremos inmediatamente. El edema vasognico se debe al aumento de la permeabilidad de la BHE. El edema citotxico es producto de la alteracin que sufren las clulas del SNC por factores txicos liberados por los neutrfilos, los mediadores de la inflamacin (FNT) y los productos bacterianos. El edema intersticial se produce porque la circulacin del LCR se ve dificultada por el aumento de la viscosidad del mismo por el exudado de leucocitos polimorfonucleares y el aumento de protenas, esto sumado al proceso inflamatorio de las meninges y los ventrculos determina una dificultad no slo en la circulacin del LCR, sino en su reabsorcin en los plexos coroideos. Se ha demostrado en modelos animales que la infeccin menngea ya sea por S. pneumoniae o por H. inflluenzae tipo b, aumenta el contenido de agua cerebral, la presin del LCR, y aumenta la concentracin de lactato. Tambin en la MEAS se altera el flujo sanguneo cerebral pudindose demostrar que en etapas tempranas hay zonas hipoperfundidas como la corteza cerebral y al hipotlamo. En suma, la respuesta inflamatoria que pone en marcha el organismo con el intento de defenderse de la multiplicacin bacteriana determina una serie de alteraciones fisiolgicas que son agresivas para el propio SNC, y son las que en definitiva motivan las alteraciones agudas y eventualmente la muerte, y son las responsables de las secuelas neurolgicas en los pacientes que sobreviven. Podemos resumir los eventos que ocurren en la MEAS de la siguiente manera: el aumento de la permeabilidad de la BHE determina edema

vasognico con mayor volumen de sangre intracraneano, el edema celular citotxico que implica aumento del volumen celular y el edema intersticial, son todos factores que aumentan el contenido del SNC que est alojado en una cavidad inextensible el crneo derivando todo esto en un aumento de la presin intracraneana (PIC). Este aumento de la PIC es una de las causas de la disminucin de la perfusin cerebral e hipoxemia, con un cambio al metabolismo anaerbico marcado por las concentraciones crecientes de lactato y decrecientes de glucosa en el LCR La intensa inflamacin y la hipertensin intracraneana puede anular la autoregulacin vascular a nivel del SNC, dejando el flujo sanguneo cerebral dependiendo nicamente de la presin arterial sistmica. Adems la vasculitis y los fenmenos trombticos que ocurren por la alteracin del endotelio vascular, la activacin del factor activador de plaquetas, y la activacin de la cascada de la coagulacin, por liberacin por parte de las clulas endoteliales de un factor con actividad procoagulante, pueden producir arteritis que determinan infartos isqumicos locales. La interaccin de estos procesos pueden culminar con una lesin neuronal y cerebral irreversible, focal o difusa. Es indudable que la respuesta inflamatoria contribuye en gran medida en la determinacin de las complicaciones y las secuelas de esta enfermedad. Diversos grupos de investigadores intentan identificar moduladores de esta respuesta inflamatoria para mejorar el pronstico de los pacientes. Se han evaluado diversos antinflamatorios no esteroideos en modelos animales experimentales, tales como la Indometacina. Otros frmacos como la Pentoxifilina que interfiere con la Interleuquina l y el FNT tambin se han ensayado. La investigacin en este sentido contina, y es amplia la lista de frmacos como los antioxidantes que se estn estudiando. Dentro de los antinflamatorioa esteroideos el ms extensamente estudiado y aplicado en el tratamiento de MEAS en nios es la Dexametasona que ha demostrado disminuir el flujo de protenas como albmina hacia el LCR y favorece su circulacin. En modelos animales se evidenci que disminuye el edema cerebral, la PIC, la concentracin de Prostaglandina E2, la concentracin de lactato en LCR y la actividad del FNT. La administracin de Dexametasona parece ser ms til si se administra en las primeras horas de la enfermedad, cuando el nmero de bacterias es mayor, y antes de administrar el antibitico que determinar bacteriolisis (30 minutos antes de la primera dosis de antibiticos). Se ha aplicado Dexametasona en ensayos clnicos tratando a lactantes y nios con MEAS. El tratamiento con Dexametasona result beneficioso, comprobndose que disminuye los mediadores de la inflamacin y modula la inflamacin menngea. Los pacientes tratados con Dexametazona y antibiticos presentaron en esos ensayos mejor pronstico inmediato y a largo plazo. El tratamiento con Dexametazona no demostr modificar la tasa de mortalidad por MEAS. Todos estos hallazgos fueron significativos cuando se evaluaron la MEAS. Por H. influenzae tipo b en nios. No

hay opinin unnime en cuanto a su utilidad MEAS por otros grmenes y en pacientes adultos. Se est investigando la aplicacin de anticuerpos monoclonales contra FNT, Il-1 o Factor agregante plaquetario.