Interaes Medicamentosas e farmacodinmica Introduo: O uso simultneo de vrios agentes teraputicos tornou-se comum e este um dos fatores capazes

s de alterar a resposta a drogas. As interaes podem propiciar a teraputica, potenciando os efeitos dos frmacos e reduzindo seus efeitos colaterais. A interao til tambm para antagonizar os agentes txicos. Entretanto , a combinao de dois ou mais frmacos pode ocasionar reduo da eficcia teraputica e exacerbao da toxicidade. A administrao simultnea de vrios medicamentos a um mesmo paciente requer, portanto, muita cautela, particularmente em se tratando de drogas de pequena margem de segurana. As interaes entre si de agentes teraputicos e entre estes e outras substncias (alimentos, solventes, poluentes) podem ocorrer atravs de vrios mecanismos, todavia, essas interaes podem, em sua maior parte, ser classificadas em: Fsico-qumicas Farmacocinticas Farmacodinmicas Toxicidade Combinada Algumas interaes importantes ocorrem em conseqncia de dois ou mais mecanismos. Alm disso, hbitos irregulares dos pacientes, como alcoolismo, tabagismo, e ingesto de outras drogas podem alterar as propriedades farmacolgicas dos medicamentos.

Interaes Fsico-qumicas: Duas ou mais drogas podem interagir diretamente, quando so misturadas em infuso intravenosa, frascos e seringas; especialmente em condies nas quais suas concentraes sejam elevadas. Podem ocorrer precipitao ou inativao. Assim, um composto cido pode ser anulado ou inibido por uma droga bsica; muitas catecolaminas so oxidadas quando introduzidas em determinadas solues para uso intravenoso; muitas drogas so sensveis a luz; as tetraciclinas, por exemplo, tem ao quelante, enquanto que determinadas resinas como a colestiramina tm ao adsorvente. Atropina e permanganato de potssio, cido ascrbico e ferro, se envolvem em reaes de xido-reduo etc. Alm disso, reaes importantes podem ocorrer pela adsoro das drogas s superfcies plsticas ou de vidro dos materiais utilizado.

Interaes Farmacocinticas: As interaes farmacocinticas so as mais freqentes e promovem, muitas vezes, influncia significativa sobre a teraputica medicamentosa. Ao contrrio das interaes farmacodinmicas que so quase sempre previsveis, as alteraes na farmacocintica de uma droga induzida por outra no costumam ser intuitivamente bvias. Classificao das interaes farmacocinticas:

Absoro

-Interaes fsico-qumicas no trato digestivo -Motilidade gastrointestinal -Flora Bacteriana -Funo da Mucosa -Fluxo Sangneo -Ligao Tecidual -Ligao nas Protenas Plasmticas -Induo Enzimtica -Inibio Enzimtica -Filtrao Glomerular -Reabsoro Tubular -Secreo Tubular

Distribuio

Metabolismo

Excreo

Absoro: A absoro gastrointestinal de drogas um dos fenmenos cinticos importantes que determinam a concentrao mxima no plasma e o tempo decorrido para se atingir esta concentrao dos frmacos administrados por via oral. Diversos fatores modificam esses parmetros, entre os quais, o pH do trato digestivo, a velocidade de esvaziamento gstrico, alterao do tnus da musculatura lisa intestinal, presena de outras substncias e formulao farmacutica. - Interaes fsico-qumicas que influenciam a absoro dos frmacos: Alteraes do pH gastrointestinal por uma droga (por exemplo ranitidina, anticidos, alimentos proticos) afetam a ionizao e portanto a absoro de outra droga, uma vez que somente as molculas no ionizadas dos frmacos atravessam por difuso as membranas que separam a luz do trato digestivo e o leito capilar. Pode ocorrer quelao (por exemplo, do Clcio ou Ferro pela tetraciclina), que forma complexos no absorvveis pelo organismo. Ligao de resinas de troca (por exemplo, ligao do warfarim e de outras drogas pela colestiramina) Adsoro. O carvo ativado adsorve numerosas drogas. Esta observao utilizada terapeuticamente nas intoxicaes medicamentosas, administrando ao paciente carvo ativado para seqestrar a droga ingerida e minimizar a absoro sistmica. Dissoluo em material no absorvvel (por exemplo, de vitaminas lipossolveis em leo mineral) - Alteraes na motilidade gastrointestinal As alteraes na motilidade gastrointestinal afetam a velocidade e/ou o grau de absoro das drogas (isto , a biodisponibilidade absoluta). importante salientar que a absoro pode ter a sua velocidade reduzida, embora seja completa, visto que ela ocorre ao longo de todo o trato gastrointestinal. O aumento da velocidade do esvaziamento gstrico , como por exemplo da metoclopramida pode propiciar o aparecimento mais precoce de concentraes mximas de drogas rapidamente absorvida pela poro superior do intestino delgado. O leo de rcino e outros catrticos aumentam a motilidade intestinal e podem diminuir o grau de absoro das drogas. Todos os analgsicos opiides e as drogas anticolinrgicas diminuem a velocidade de esvaziamento gstrico e a motilidade intestinal (por exemplo, codena, morfina, atropina, loperamida) e esta diminuio encontra-se associada a uma absoro mais lenta, a concentraes mximas menores da droga e uma protelao da

concentrao mxima. Convm observar que a metoclopramida no reverte a diminuio do esvaziamento gstrico ocasionada pelos opiides. - Alteraes na flora bacteriana As bactrias intestinais podem desempenhar importante papel na sntese de Vitamina K essencial para a funo normal da coagulao ou podem reativar alguns metablitos inativos de drogas excretadas pela bile, efetuando a sua desconjugao. Assim os antibiticos de amplo espectro podem interagir com essas drogas, modificando ou eliminando a flora intestinal. Por exemplo, a antibioticoterapia altera a biotransformao da digoxina no interior da luz gastrointestinal - Alteraes da funo da mucosa induzidas por drogas As drogas com toxicidade gastrointestinal especfica (por exemplo, colchicina) podem lesar a mucosa ou bloquear o transporte ativo. Teoricamente, esta ao pode resultar em interaes com outros frmacos.

Distribuio: A interao de frmacos em nvel de distribuio se d por: - Alteraes do fluxo sangneo: Uma vez que a captao das drogas pelos rgos e a sua depurao dependem, em ltima anlise do fluxo sangneo, algumas interaes entre medicamentos envolvem alteraes neste fluxo. Assim, por exemplo, o propranolol pode provocar acentuada diminuio do dbito cardaco. Este efeito pode, por sua vez, reduzir o fluxo sangneo heptico, bem como a depurao heptica do prprio propranolol e da lidocana e outras drogas de acentuada extrao durante a primeira passagem. - Captao ou ligao a nvel dos tecidos: Muitas drogas localizam-se nos tecidos, em determinados locais no relacionados com a ao teraputica desejada da droga (por exemplo, digoxina no msculo esqueltico). A ligao tecidual destes frmacos representa ema reserva potencialmente significativa a partir da qual pode ser deslocada por outras drogas - Competio por ligao s protenas sricas. Numerosos frmacos ligam-se extensamente s protenas sricas, os cidos se fixam predominantemente albumina, enquanto as bases fracas e substncias no ionizveis lipoflicas combinam-se com as lipoprotenas. As bases fracas podem se complexar ainda com a alfa1-glicoprotena. Essas drogas fortemente ligadas podem ser deslocadas por outras drogas de ligao intensa , administradas simultaneamente, e isso resulta em aumento da frao livre de um dos frmacos ou de ambos, com intensificao de suas respostas farmacolgicas, tanto teraputicas quanto txicas. Todavia aps um deslocamento de uma droga, outros processos atuam para tamponar as conseqncias das alteraes agudas que ocorrem na concentrao da droga livre, como por exemplo o aumento da eliminao e da biotransformao da droga. A significncia clnica dessas interaes evidente, especialmente se (1) a administrao da droga que provoca deslocamento iniciada em altas doses durante terapia crnica com a droga deslocada, (2) o volume de distribuio da droga deslocada pequeno e (3) a resposta droga mais rpida do que a redistribuio ou a sua eliminao aumentada. Ocorre potencializao mxima pouco depois da adio da droga que provoca deslocamento, atingindo rapidamente um pico. A potencializao costuma ser transitria.

Metabolismo: O metabolismo das drogas pode ser estimulado ou inibido atravs de terapia paralela. -Induo Enzimtica: A estimulao da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outros produtos qumicos representa importante problema clnico. Centenas de drogas inclusive analgsicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos, estimulam a sua prpria biotransformao ou a de outras drogas. A induo enzimtica: Aumenta a velocidade de biotransformao heptica da droga Aumenta a velocidade de produo dos metablitos Aumenta a depurao heptica Diminui a meia-vida srica da droga Diminui as concentraes sricas da droga livre e total Diminui os efeitos farmacolgicos se os metablitos forem inativos

As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas envolvidas na biotransformao de drogas no ser humano incluem os barbitricos, carbamazepina, rifampicina, hidrocarbonetos da fumaa de cigarro e ingesto crnica e excessiva de lcool. A induo enzimtica no ocorre rapidamente, via de regra os efeitos mximos surgem depois de 4 a 10 dias e requerem um tempo igual ou geralmente maior para desaparecer aps a suspenso do indutor enzimtico. -Inibio Enzimtica: A inibio das enzimas microssomais: Diminui a velocidade de biotransformao heptica da droga; Diminui a velocidade de produo de metablitos Diminui a depurao total Aumenta a meia-vida da droga no soro Aumenta as concentraes sricas da droga livre e total

As drogas que podem inibir o metabolismo microssomal heptico de outras drogas incluem aloporinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacina, diltiazem, dissulfiram, enoxacina, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona, propoxifeno, quinidina, sulfonamida e verapramil.

Excreo: Teoricamente, as interaes entre drogas podem alterar a velocidade de eliminao das drogas por qualquer uma das vias excretoras (por exemplo, fezes, bile, suor, lgrimas e pulmes). Todavia, as nicas interaes desse tipo que foram alvo de estudos cuidadosos so as que envolvem a excreo renal. Foram observados os seguintes tipos principais: A filtrao glomerular de drogas aumenta em conseqncia de seu deslocamento da albumina. A reabsoro tubular das drogas diminuda por diurticos (em alguns casos) e por alcalinizantes (NaHCO3, acetazolamina, etc. ) para drogas cidas, como salicilatos e barbitricos e acidificantes (por exemplo, cido ascrbico, NH4Cl) para aminas fracas, como anfetaminas, metadona, quinidina e procainamida. Esses processos decorrem de alteraes na ionizao da droga, modificando conseqentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de serem reabsorvida no sangue a partir dos tbulos renais.

A secreo tubular de drogas diminuda por competio pelos sistemas de transporte ativo (por exemplo, a probenecida bloqueia a secreo de penicilinas), com conseqente prolongamento de sua meia-vida no organismo.

Interaes Farmacodinmicas: Quando se administram simultaneamente drogas com efeitos farmacolgicos semelhantes, verifica-se em geral uma resposta aditiva ou sinrgica. As duas drogas podem ou no atuar sobre o mesmo receptor para produzir esses efeitos. Por outro lado, drogas com efeito farmacolgicos opostos podem reduzir a resposta a um ou a ambos os frmacos. Os efeitos secundrios de vrias drogas podem ser a causa de interaes farmacodinmicas. Outras interaes dessa natureza so pouco entendidas ou so mediadas indiretamente, por exemplo os hidrocarbonetos halogenados, incluindo muitos anestsicos gerais, sensibilizam o miocrdio para as aes arritmognicas das catecolaminas. Este efeito pode ser o resultado de uma ao sobre a via que leva do receptor adrenognico para o efetor, mas os detalhes no esto claros. Uma droga pode alterar o meio interno normal, desse modo aumentando ou diminuindo o efeito de outro frmaco. Um exemplo bem conhecido deste tipo de interao a intensificao dos efeitos txicos da digoxina como resultado de uma hipocalemia induzida por diurticos. As interaes farmacodinmicas entre drogas so relativamente comuns na prtica clnica, mas os efeitos adversos podem ser minimizados se essas interaes forem previstas, tomando-se as medidas apropriadas.

Toxicidade Combinada: O uso combinado de duas ou mais drogas, tendo cada uma delas efeitos txicos sobre o mesmo rgo, pode aumentar sobremaneira a probalidade de leso orgnica. Assim, por exemplo, a administrao concomitante de duas drogas nefropticas pode produzir leso renal, embora a dose de cada uma delas isoladamente seja insuficiente para causar toxicidade. Alm disso, algumas drogas podem aumentar a toxicidade de outra sobre determinados rgos, embora a droga envolvida no possua efeito intrnseco sobre aquele rgo.

Por Farm. Carlos Magno Greghi greghi@sercomtel.com.br http://web.sercomtel.com.br