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I) Historia
Los aminoglucsidos fueron introducidos en la clnica en 1943, cuando Waksman aisl la estreptomicina a partir de una cepa de Streptomyces griseus.Fue el primer antimicrobiano activo frente a Mycobacterium tuberculosis, lo que le vali a este cientfico obtener el premio Nobel . A partir de otras especies de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina (1949) y kanamicina (1957). Para mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se continu investigando y as surgieron: tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971) y netilmicina (1975) que son semisintticos, excepto el primero. A partir de distintas especies del gnero Micromonospora se obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978).
protenas anmalas. Algunas de estas son protenas de membrana y el resultado es la formacin de canales que permiten el ingreso de ms drogas a la clula. Los sitios de unin de gentamicina, kanamicina y tobramicina son diferentes a los de estreptomicina, por lo que puede no observarse resistencia cruzada entre estos grupos. Los errores en la lectura del cdigo gentico parecen ser ms extensos para el caso de estreptomicina. Este no sera el nico modo de accin de los aminoglucsidos, puesto que otros antibiticos que inhiben la sntesis proteica, como tetraciclina y cloranfenicol, tienen slo efecto bacteriosttico. Se observ que producan otros efectos celulares, incluyendo el compromiso de la respiracin celular, la inhibicin de la sntesis de DNA y RNA y el dao de la membrana plasmtica. Se ha sugerido que el proceso de penetracin del aminoglucsido altera la estructura de la membrana citoplasmtica originando un deterioro progresivo con salida de componentes intracelulares y alteraciones del metabolismo que explicaran el efecto bactericida rpido de estos antibiticos.
V) Mecanismos de resistencia
La resistencia adquirida a los aminoglucsidos se debe a 3 mecanismos bsicos: Presencia de enzimas que modifican aminoglucsidos: Es el mecanismo ms comn y ha sido detectado en diferentes bacilos gramnegativos,Staphylococcus aureus y Enterococcus spp. Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas) que modifican grupos sustituyentes de la molcula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad por el ribosoma bacteriano. Adems no ocurre la segunda fase de ingreso acelerado de la droga a la clula. Los genes que codifican estas enzimas en general se encuentran en plsmidos, lo que permite la transferencia de los mismos a otra bacteria. Alteraciones en los sitios de unin. Se debe a mutaciones en los genes que codifican los sitios de unin a estas drogas. Es un mecanismo poco frecuente y ha sido hallado en E. coli y N. gonorrhoeae. Disminucin del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel de la membrana externa para el caso de Pseudomonas aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la bacteria.
niveles sricos que se relacionan en forma directa con su concentracin en el lquido peritoneal o pleural. b) Distribucin. Como atraviesan con dificultad las membranas, su volumen de distribucin (Vd) es similar al volumen del espacio extracelular. Cuando el Vd extracelular est alterado (ascitis, edemas, deshidratacin) es necesario hacer ajustes de las dosis. Su unin a las protenas plasmticas es escasa: 35% para estreptomicina y 10% para el resto de los aminoglucsidos. La concentracin media en lquidos intersticiales se aproxima a la plasmtica media. Las concentraciones alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto en las clulas del tbulo renal, endo y perilinfa del odo interno, donde alcanzan elevadas concentraciones. La penetracin en las clulas es despreciable, pero con la repeticin de las dosis aumenta la concentracin intracelular. Las concentraciones en bilis son significativamente menores a las plasmticas. Alcanzan concentraciones suficientes en peritoneo, lquido sinovial y hueso. Administrados por va sistmica atraviesan mal la barrera hematoenceflica, incluso cuando las meninges se encuentran inflamadas. Por va intratecal se obtienen concentraciones adecuadas tanto en LCR como a nivel intraventricular. No obstante, el uso de las cefalosporinas de 3 generacin para el tratamiento de las meningitis a gramnegativos, hace infrecuente la administracin de aminoglucsidos por esta va. Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son inferiores al 50% de las concentraciones plasmticas. El uso de tobramicina por va inhalatoria mostr mejorar la funcin pulmonar en pacientes con fibrosis qustica. Tienen mala penetracin en prstata. En lquidos purulentos, con pH bajo y escaso tenor en oxgeno, las concentraciones alcanzadas son muy bajas. Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas tras la administracin de una dosis nica, exceden las concentraciones inhibitorias mnimas (CIM) para los grmenes sensibles, en pacientes con funcin renal normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores que en plasma y persisten por encima del umbral teraputico das despus de la administracin. El uso de aminoglucsidos en el ltimo trimestre del embarazo puede llevar a su acumulacin en el lquido amnitico y espacio extracelular fetal. Por eso slo tienen indicacin en la embarazada cuando no hay otra alternativa teraputica. c) Eliminacin. Los aminoglucsidos presentan una cintica de eliminacin bifsica, con una primera fase desde el espacio extracelular, con una vida media de eliminacin (t1/2) de 2 a 3 horas, y una segunda fase desde los compartimentos profundos con una t1/2 de eliminacin de 50 a 100 horas; por lo que el equilibrio farmacocintico con estos territorios tarda varios das en alcanzarse, y las concentraciones tisulares se mantienen elevadas durante varios das despus de suspendido el tratamiento. Los aminoglucsidos no se metabolizan y se eliminan por va renal. La eliminacin se produce principalmente por filtracin glomerular. Un escaso porcentaje sufre reabsorcin tubular con acumulacin en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad. Estos frmacos son removidos en forma eficaz por hemodilisis y en forma menor por dilisis peritoneal. Para mantener la concentracin plasmtica, despus de la hemodilisis debe darse la mitad de una dosis completa. d) Situaciones farmacocinticas particulares. En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de eliminacin, existiendo una correlacin lineal entre la creatininemia y la concentracin plasmtica, por lo
que las modificaciones en los valores de creatininemia deben acompaarse de un ajuste de las dosis. La edad determina cambios en el Vd y en el filtrado glomerular. El neonato posee un mayor Vd lo que ocasiona una disminucin de la concentracin plasmtica y un aumento de la t1/2 de eliminacin. Despus de los 5 aos la situacin es similar a la del adulto. Por eso entre los 6 meses y los 5 aos las dosis a utilizar son mayores y los intervalos entre las mismas ms prolongados. En los ltimos meses del embarazo y en el post-parto el Vd aumenta al igual que el aclaramiento renal, por lo que se reduce la t1/2 de eliminacin. En obesos la dosis de aminoglucsidos se calcula de acuerdo al peso ideal, porque no se distribuyen en el tejido graso.
VII) Farmacodinamia
A diferencia de los betalactmicos, la capacidad bactericida de los aminoglucsidos depende de la concentracin srica alcanzada. Cuanto mayor es sta, ms rpida es la accin bactericida. Ello conduce a una rpida reduccin del inculo bacteriano y explica, en parte, el sinergismo con los betalactmicos, cuya actividad se relaciona indirectamente con el inculo. Otra utilidad de reducir rpidamente el inculo es disminuir el surgimiento de resistencias. El efecto post-antibitico (EPA) de los aminoglucsidos, o perodo en que el germen permanece sin multiplicarse despus que la concentracin srica disminuy por debajo de los niveles de la CIM (concentracin inhibitoria mnima), es prolongado. El EPA vara con el tipo de germen, la Cmx y el tiempo de exposicin al antibitico. A mayor Cmx o mayor dosis, mayor EPA. Como la actividad bactericida de los aminoglucsidos es dosis-dependiente y su EPA prolongado, pueden ser administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor eficacia y menor toxicidad. Sin embargo en infecciones graves y en pacientes con neutropenia severa aun no hay suficiente experiencia para administrarlos de esta manera.
grmenes es variable segn el rea geogrfica, el hospital y cada unidad, es necesario estudiar la sensibilidad de las cepas aisladas. Adems es importante que los hospitales y otras unidades de asistencia mantengan actualizados los perfiles de susceptibilidad, como gua para una terapia emprica inicial. La introduccin de otros antibiticos similarmente activos y menos txicos, como betalactmicos de amplio espectro (cefalosporinas, carbapenems), monobactmicos y fluoroquinolonas, ha llevado a revisar las indicaciones clnicas de los aminoglucsidos. Los aminoglucsidos se continan usando para tratar infecciones graves intrahospitalarias y aquellas causadas por bacilos gramnegativos. Tambin se usan asociados en casos de infecciones por enterococos y micobacterias. Aunque habitualmente se usan combinados con betalactmicos o glucopptidos, por sus efectos sinrgicos, pueden administrarse en monoterapia para el tratamiento de infecciones urinarias. Un grupo particular de pacientes lo constituyen los neutropnicos severos (menos de 1000 PMN/mm3) febriles, en los que la asociacin de ceftazidime + amikacina demostr un resultado ms favorable que el obtenido con la monoterapia. En funcin a sus diferencias en cuanto a sensibilidad antimicrobiana, cabe analizar individualmente los usos teraputicos de los diferentes aminoglucsidos. Gentamicina Por su bajo costo continan siendo de eleccin en infecciones intrahospitalarias severas causadas por enterobacterias o P. aeruginosa, en instituciones donde el nivel de resistencia es bajo. Asociada a betalactmicos o glucopptidos, se indican para tratar las endocarditis infecciosas (EI) por S. viridans o Enterococcus faecalis,Staphylococcus spp., Corynebacterium spp. Combinada con betalactmicos antipseudomonas resultan tiles para tratar infecciones graves por P. aeruginosa. Para tratar la brucelosis se le asocia a tetraciclinas. Para infecciones por Lysteria monocitogenes se asocia a ampicilina. Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de la EI, cuando se realizan maniobras gnitourinarias o gastrointestinales, en paciente con alto riesgo de esa enfermedad. En infecciones urinarias puede usarse en monoterapia. Amikacina Es el aminoglucsido de mayor espectro antibacteriano. Debe reservarse para infecciones graves o producidas por microorganismos resistentes a otros aminoglucsidos, o enfermos inmunodeprimidos. Es til en el tratamiento de infecciones por Nocardia asteroides, Mycobacterium aviun intracellulare y ciertas especies de mycobacterias de rpido crecimiento. Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el paciente neutropnico febril. Tobramicina In vitro resulta ms activa que gentamicina frente a cepas de Acynetobacter spp. y P. aeruginosa, pero menos activa contra Serratia marcescens, aunque estos hallazgos no han sido confirmados in vivo. Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la tobramicina inhalatoria en pacientes con fibrosis qustica e infeccin crnica por P. aeruginosa, con mejora de la funcin pulmonar y reduccin sustancial de la frecuencia de hospitalizacin. Desafortunadamente los estudios farmacocinticos por dicha va son inadecuados no permitiendo estandarizar su uso. Es menos nefrotxica y ms costosa que la gentamicina.
Netilmicina Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y tobramicina, pero puede ser activa contra algunas cepas de enterobacterias resistentes a gentamicina. Es ms activa contra P. aeruginosa. Presenta menos ototoxicidad que otros aminoglucsidos. Estreptomicina Se usa asociada a otros antibiticos. Asociada a tetraciclina o doxiciclina en el tratamiento de brucelosis. En la tuberculosis se la emplea asociada a otras drogas antituberculosas. Actualmente integra la 2 lnea de drogas antituberculosas, aunque la CHLA lo incluye en el cudruple plan de tratamiento de la meningitis tuberculosa. En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se lo asocia a ampicilina o vancomicina. Kanamicina Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser actualmente resistentes. Paronomicina Es activa contra varios parsitos: Entamoeba histolytica, Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum , etc.
dosis total (mg/quilo) intervalo de dosis Cp pico (mg/l) Cp valle (mg/l) gentamicina 3 a 5 8h 4a6 1a2 amikacina 15 12 h 20 a 30 5 a 10 estreptomicina 15 12 h 20 a 30 <5 tobramicina 3 a 5 8h 4a6 1a2 netilmicina 3a5 8h 4a6 1a2
La dosis carga es independiente de la funcin renal, mientras que la dosis de mantenimiento debe ajustarse al clearance de creatinina, pudiendo modificarse la dosis individual, el intervalo entre las dosis o ambos. Para los aminoglucsidos los mayores costos se reparten entre el costo de administrar el frmaco, la necesidad de monitorizar las concentraciones plasmticas y el precio de tratar los efectos secundarios. La administracin en dosis nica tiene una mejor relacin costo-beneficio que la pauta convencional de administracin intermitente.
No se recomienda el uso de dosis nica en: endocarditis infecciosa embarazadas nios pacientes con neutropenia severa infecciones graves
Dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal segn el clearance de creatinina (Cl Cr):
dosis (mg/quilo) gentamicina 1,5 amikacina 5 - 7,5 estreptomicina 0,5 - 1 tobramicina 1,5 netilmicina 1,3 - 2,2
intervalo dosis dosis Cl Cr > 50 ml/min. Cl Cr 10-50 ml/min. Cl Cr < 10 ml/min. igual 12 - 24 24 - 48 12 24 24 - 48 igual 24 - 72 72 - 96 igual 12 - 24 24 - 48 igual 12 - 24 24 - 48
No es necesario monitorizar los niveles plasmticos cuando la duracin del tratamiento es menor de 5 das la infeccin es leve o localizada en regiones donde los aminoglucsidos alcanzan concentraciones elevadas (tracto urinario, excepto prstata)
La determinacin de la concentracin plasmtica del frmaco es una gua esencial para su administracin adecuada, debiendo determinarse los niveles pico y valle. Para evitar efectos txicos se recomiendan niveles valle de gentamicina y amikacina inferiores a 2 y 10 microgramos/ml respectivamente. Los niveles pico adecuados para gentamicina deben encontrarse entre 6 a 10 microgramos/ml. Los niveles pico se determinan a los 30 minutos de terminada la infusin i.v. o a los 60 minutos luego de la administracin i.m. Los niveles valle deben ser determinados 30 minutos antes de la siguiente dosis. El primer par de muestras deben tomarse despus de 24 a 36 horas de iniciado el tratamiento. Cuando se efecta algn ajuste en la dosis el nuevo control debe hacerse 24 a 36 horas despus. En presencia de insuficiencia renal se prolonga la t1/2 y se demora ms en alcanzar la concentracin en estado de equilibrio, por lo que debe aplazarse ms el tiempo de obtencin de las muestras.
a) Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes tratados con aminoglucsidos. El mecanismo de entrada de los aminoglucsidos a las clulas del odo interno depende de la dosis, presentando una cintica de rpida saturacin. La acumulacin en el rgano coclear sera mayor cuando la administracin de la droga es continua, en relacin con la discontinua. El compromiso coclear es frecuentemente irreversible y en general se presenta una vez suspendida la administracin. El dao es acumulativo con los reiterados tratamientos. Puede existir cierta recuperacin si la droga se suspende precozmente. Los pacientes aosos son ms susceptibles. b) Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los pacientes tratados con aminoglucsidos. Se relaciona directamente con la cantidad del frmaco administrado (dosis altas y tratamientos prolongados). Estos frmacos se acumulan en la corteza renal donde inducen cambios morfolgicos. La lesin ms importante se produce en las clulas del tbulo renal proximal. Tambin se producen lesiones en el glomrulo. La entrada del aminoglucsido a la clula epitelial utiliza un mecanismo saturable dosis dependiente, por lo que la administraccin fraccionada o en infusin continua resultan ms nefrotxicas que la dosis diaria nica. Se manifiesta por disminucin de la capacidad de concentracin, proteinuria, cilindruria y reduccin del filtrado glomerular. Se produce aumento de creatininemia, hipokalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia. La infusin continua es ms nefrotxica que las dosis intermitentes, y sta ms que la dosis diaria nica. Habitualmente es reversible al suspender el tratamiento. Los factores que se asocian a mayor riesgo de toxicidad son: edad avanzada, sexo femenino, insuficiencia hepatoctica o renal previa, hipotensin arterial, administracin concomitante de otros frmacos nefrotxicos (furosemide, vancomicina, anfotericina B). c) Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca frecuencia, puede ser grave. Se relaciona directamente con la Cmx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una irrigacin peritoneal o administracin i.v. rpida. Se potencia en pacientes con miastenia gravis o cuando se utiliza concomitantemente con curarizantes. Se debe a la inhibicin de la liberacin presinptica de acetilcolina y al bloqueo de los receptores postsinpticos de la misma. Su efecto se revierte rpidamente con el uso de calcio i.v.
Anticoagulantes orales Kanamicina y neomicina por v.o. alteran la flora intestinal con lo que se reduce la sntesis de vitamina K y como consecuencia aumenta el efecto de los anticoagulantes orales. Antibiticos betalactmicos. Su uso conjunto con aminoglucsidos tienen un efecto sinrgico, si bien no deben ser administrados en el mismo lquido de infusin. La alteracin de la pared bacteriana que producen los betalactmicos favorece la penetracin de los aminoglucsidos en la clula bacteriana. Boqueadores neuromusculares. Potencian la toxicidad a nivel de la placa motora. Cuando se utilizan en pacientes que reciben sulfato de magnesio, puede producirse paro respiratorio.
XIV) Bibliografa:
- Lorholary O., Tod M., Cohen Y, Petitjean O. Aminoglucsidos. Clin Med NA.Tratamiento antimicrobiano. Parte II. Traducida al espaol. Ed. Interamericana. 1995;4: 745-770. - Edson R.S., Terrell C.L. The aminoglycosides. Mayo Clin Proc. 1999;74:519-528. - Honorato Prez J., Sbada Daz de Rada B., Escobar Jurado M., Garca Quetglas E. Antibiticos aminoglucsidos. Medicine. 1998;7(76):3515-3523. - Lerner S.A., Gaynes R.P., Nordstrm L. Amynoglicosides. Gorbach, Bartlett, Blacklow. Infectious diseases. Ed. Saunders 1998:204-227.