ACTUALIZACIN

Diagnstico y tratamiento de las anemias megaloblsticas

F.L. Reinoso Preza, I. Rivas Pollmara, R. de Paz Ariasa y F. Hernndez Navarroa,b
a Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid. bUniversidad Autnoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.

PUNTOS CLAVE Concepto. Anemias arregenerativas, macrocticas, normocrmicas causadas por sntesis defectuosa de ADN nuclear, en un 95% de los casos por trastornos del folato y/o vitamina B12, provocando una hematopoyesis megaloblstica. Epidemiologa. La prevalencia mundial oscila entre el 2-5% del total de las anemias, por detrs de las anemias ferropnicas y de las de los trastornos crnicos, aumentando en los ltimos aos debido al incremento de patologa gastrointestinal. Diagnstico de la anemia perniciosa. Debe ser precoz, ya que la clnica neurolgica suele ser irreversible e intensa en casos tardos de deteccin Actualmente la prueba de Schilling ha sido sustituida por pruebas serolgicas basadas en la deteccin de autoanticuerpos anticlulas parietales y anti-FI de mayor especificidad y sensibilidad. Diagnstico de la anemia por deficiencia de folatos. Niveles intraeritrocitarios de folato inferiores a 100 ng/ml son el parmetro ms sensible para definir las reservas flicas de los 2-3 meses previos. Diagnstico diferencial. Con otras causas de anemia macroctica no megaloblstica: esprue, alcoholismo, ingesta de antiflicos, carcinoma gstrico, hipotiroidismo, hipopituitarismo, hepatopata, otras anemias macrocticas con ndice de reticulocitos aumentado (hemlisis, hemorragias), anemias macrocticas con ndice de reticulocitos bajo (aplasia, mielodisplasias). Tratamiento de las anemias por deficiencia de cobalamina. Debe haberse establecido un diagnstico claro de anemia perniciosa como causa de anemia megaloblstica, ya que la administracin de folatos en monoterapia agrava las lesiones neurolgicas La pauta es: 1.000 g al da por va intramuscular de cianocobalamina durante 2 semanas, disminuyendo la dosis a 1.000 g por semana durante 1-2 meses hasta su correccin En la anemia perniciosa o en la gastrectoma el tratamiento es de por vida, con una dosis de cianocobalamina intramuscular al mes. Tratamiento de las anemias por deficiencia de folatos. Debe instaurarse una vez identificada la causa, ya que es la que determina el tipo y la duracin del mismo.

Concepto
Las anemias megaloblsticas son un grupo de anemias arregenerativas, macrocticas, causadas por la sntesis defectuosa del ADN nuclear, consistente en la disminucin de la velocidad de replicacin, con ARN preservado, provocando el retraso en la divisin celular y por tanto una hematopoyesis megaloblstica, caracterizada por: 1. Aumento de tamao de los precursores de las tres series hematopoyticas. 2. Asincrona madurativa ncleo-citoplasmtica (mayor maduracin citoplasmtica que nuclear). 3. Eritropoyesis ineficaz con aborto intramedular, dando lugar a alteraciones bioqumicas. 4. Eritrocitos de gran tamao con aumento del volumen corpuscular medio (VCM) y de la hemoglobina corpuscular media (HCM), pancitopenia, hipersegmentacin de neutrfilos y reticulocitopenia. Es la tercera causa de anemia detrs de la anemia ferropnica y de la anemia de trastornos crnicos, aunque en los ltimos aos se aprecia un aumento de casos debido a la creciente aparicin de patologa gastrointestinal entre la poblacin general. La alteracin de la sntesis de ADN se debe en un 95% de los casos a la deficiencia de los factores vitamnicos necesarios para su sntesis: cobalamina (vitamina B12) y cido flico. Otras causas menos frecuentes son los frmacos citotxicos (antineoplsicos o inmunosupresores) y los sndromes mielodisplsicos1,2. Por tanto, la identificacin de la causa es fundamental para realizar un diagnstico precoz y un correcto tratamiento, pues ambos factores determinan un pronstico ms favorable2,3. En la tabla 1 se resumen las principales causas de anemia megaloblstica.
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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

TABLA 1

La vitamina B12 interviene como cofactor en diferentes reacciones Deficiencia nutricional enzimticas, mediante dos formas Malabsorcin metablicamente activas2,4: Aumento de necesidades 1. Metil-cobalamina, cofactor Exceso de prdidas esencial en la sntesis de metioniFrmacos na, a partir de la metilacin de hoDeficiencia de vitamina B12 mocistena, acoplada a la transforDeficiencia alimentaria macin de metiltetrahidrofolato a Malabsorcin tetrahidrofolato (THF). Trastornos congnitos de la sntesis de ADN 2. Adenosil-cobalamina, que Del cido flico interviene en la isomerizacin de De la vitamina B12 la metilmalonil-coA para obtener Otros succinil-coA (que posteriormente Oroticoaciduria se incorpora al ciclo de Krebs) en Sndrome de Lesch-Nyhan la oxidacin de los cidos grasos. Anemia diseritropoytica As, en caso de deficiencia de sensible a vitamina B6 cobalamina se producen tres trasTrastornos adquiridos de la sntesis de ADN tornos bsicos: Antagonistas de folatos 1. Disminucin del THF in(metotrexato) tracelular, que explica la alteraAnlogos de purinas (6-MP, 6-TG, azatioprina, aciclovir) cin de la sntesis de ADN y la Anlogo de pirimidina megaloblastosis (trampa del me(zidovudina) tilo). Inhibidores de la reductasa de ribonucletido 2. Acumulacin de metilmalo(hidroxiurea, citarabina) nil-coA y de su precursor el proInactivacin de la cobalamina (xido nitroso) pionil-coA, por lo que se elimina 6-MP: 6 mercaptopurina; 6-TG: 6 cido metilmalnico por la orina tioguanina. y se sintetizan cidos grasos no fisiolgicos, que se incorporan a los lpidos neurales y contribuyen a las complicaciones neurolgicas. 3. Trastorno en la metilacin de homocistena a metionina, lo que provoca la deficiencia de 5-adenosil-metionina (metabolito responsable de la conservacin de mielina), dando lugar a desmielinizacin, parcialmente responsable de la clnica neurolgica. Las caractersticas ms relevantes de la cobalamina se pueden resumir en la tabla 2.
Deficiencia de cido flico

Causas de anemia megaloblstica

Fisiopatologa

TABLA 3

Caractersticas de los folatos

Fuentes de obtencin Alimentos de origen animal: hgado, rin Vegetales Suplementos dietticos Depsitos corporales Tiempo para la aparicin del dficit Requerimientos diarios Lugar de absorcin Formas fisiolgicas Formas teraputicas Mecanismo de absorcin Aporte diario en dieta Mxima absorcin 10-15 mg 3-4 meses 50-200 g Duodeno y yeyuno Formas reducidas de poliglutamato cido flico (pteroilglutamato) (Acfol) Conversin a metiltetrahidrofolato 1.000-1.600 g 50-80% del contenido de la dieta

El THF, forma reducida del cido flico, interviene como coenzima en diferentes reacciones del metabolismo de los aminocidos y cidos nucleicos2: a) catabolismo de la histidina; b) metilacin de la homocistena a metionina, y c) sntesis de timidilato a partir de deoxiuridilato. La deficiencia de folato provoca alteraciones en las reacciones anteriores al disminuir los niveles de THF, disminucin que da lugar a: a) alteracin en el catabolismo de la histidina, dando lugar a la deficiencia de glutamato, y b) alteracin en la sntesis de timidilato, lo que provoca la deficiencia de timidina y acumulacin de uridilato resultando un ADN defectuoso. Los aspectos ms relevantes de los folatos se describen en la tabla 3.

Anemia por deficiencia de vitamina B12

La deficiencia de cobalamina, ocasionada por diferentes causas (tabla 4), produce anemia megaloblstica. La causa ms frecuente es la malabsorcin asociada a gastritis crnica atrfica (anemia perniciosa), mientras que slo se desarrolla deficiencia de cobalamina secundaria a ingesta inadecuada en casos de vegetarismo estricto3,5.

Anemia perniciosa o de Addison-Biermer

TABLA 2

Caractersticas de la cobalamina
Fuentes de obtencin Alimentos de origen animal: hgado, rin, corazn Suplementos dietticos Depsitos corporales Tiempo para la aparicin del dficit Requerimientos diarios Lugar de absorcin Lugar de depsito Formas fisiolgicas Formas teraputicas Mecanismo de absorcin Aporte diario en dieta Mxima absorcin Va de eliminacin 2-4 mg 2-4 aos 1-2 g leon Hgado Metil-cobalamina Adenosil-cobalamina Cianocobalamina (Optovite B12) Unin al factor intrnseco 7-30 g 2-3 g/da Biliar (2-9 g/da)

Es el paradigma de las anemias megaloblsticas, descrita por Addison y Biermer en 1855, debida a la malabsorcin por la ausencia de sntesis de factor intrnseco secundaria a la atrofia de la mucosa gstrica6. Afecta ms a mujeres que a hombres, especialmente mayores de 40 aos, detectndose un 2% de casos entre la poblacin mayor de 60 aos. Fisiopatologa La fisiopatogenia de la anemia perniciosa no est plenamente aceptada, siendo la teora autoinmune mediada por mecanismos celulares dirigidos contra las clulas parietales del fundus y cardias gstrico productoras de factor intrnseco la ms aceptada por su frecuente asociacin a otras enfermedades autoinmunes como diabetes mellitus, vitligo, tiroiditis, enfermedad de Addison, lupus eritematoso e hipoparatiroidismo, entre otras7. La implicacin de la infeccin por HeliMedicine. 2008;10(20):1326-33

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 4 TABLA 5

Etiologa de la anemia por deficiencia de vitamina B12

Deficiencia nutricional Dieta vegetariana estricta Ancianos Malabsorcin Gstrica Anemia perniciosa Gastrectoma parcial o total Ausencia congnita de factor intrnseco Intestinal Sndrome de asa ciega y contaminacin bacteriana Esprue tropical y celaco Reseccin intestinal EICH Sndrome de Zollinger-Ellison Enfermedad de Immerslund Enfermedad intestinal inflamatoria Linfoma intestinal Pancreatitis crnica Infeccin por el VIH Otras EPOC Tabaquismo Interaccin con frmacos: xido nitroso, zidovudina, colchicina, neomicina Dficit congnito de transcobalamina II, oroticoaciduria, homocistinuria, aciduria metilmalnica
EICH: enfermedad de injerto contra husped; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Signos y sntomas ms frecuentes

Sistmicos Anorexia, prdida de peso importante, FOD (signo raro que responde rpido al tratamiento con B12), astenia, frecuencia cardaca rpida Palidez mucocutnea, astenia, ictericia, piel amarillo-limn Estreimiento y diarrea intermitentes, esplenomegalia, dispepsia gstrica, flatulencia, dolor abdominal, glositis de Hunten (lengua urente, lisa, roja, brillante), gingivorragia Los nervios perifricos son los que se afectan con mayor frecuencia, seguidos de la mdula espinal (degeneracin combinada de los cordones medulares). Degeneracin combinada subaguda medular (mielosis cunicular): alteracin de los cordones posteriores, parestesias, ataxia, tendencia a cadas en la oscuridad. El signo ms precoz en la exploracin es la disminucin de la sensibilidad vibratoria en las extremidades inferiores. Alteracin de la va piramidal: paresia, espasticidad, hiperreflexia, alteracin de los esfnteres, Romberg y Babinski positivos. Irritabilidad, depresin, falta de concentracin, demencia. En casos avanzados puede surgir paranoia (locura megaloblstica), delirio, confusin Vitligo, tiroiditis, prpura trombocitopnica, distrofias cutneas, esterilidad

Sndrome anmico Digestivos

Neurolgicos (pueden aparecer sin que exista anemia ni macrocitosis)

Psiquitricos

Otros

FOD: fiebre de origen desconocido.

TABLA 6

Causas de macrocitosis no megaloblstica

Artefactos de los autoanalizadores Hiperglucemia Crioaglutininas Sangre conservada Hiponatremia Aumento de la eritropoyesis normal Anemia hemoltica

cobacter pylori es dudosa. Existe, adems, predisposicin gentica a presentar anemia perniciosa, ya que se ha establecido una asociacin con los antgenos del sistema HLA A2, A3, B7, B12; se ha observado mayor prevalencia en poblaciones del norte de Europa, africanos americanos y familiares de los pacientes afectos y del grupo sanguneo A. Autoanticuerpos Los autoanticuerpos8,9 detectados en la anemia perniciosa reconocen a la ATPasa H+/K+ de la membrana secretora de las clulas parietales y se clasifican en: 1. Anticuerpos antiparietales. Se observan en el 80% de los casos y son inespecficos; tambin se detectan en otros procesos autoinmunes (vitligo, agammaglobulinemia adquirida, tiroiditis autoinmune y enfermedad de Addison), hasta en el 50% de las gastritis, en un 30% de los ancianos sanos y en familiares de pacientes afectos. 2. Anticuerpos anti-FI. Se detectan en el 50% de los casos, son ms especficos; se describen de forma excepcional en otros procesos excepto en el mieloma mltiple. Se clasifican en dos tipos segn su mecanismo de accin. Los tipo I o bloqueadores (los ms frecuentes y especficos) impiden la formacin del complejo B12-FI. Los tipo II o precipitantes inactivan el complejo vitamina B12-FI, por lo que no se da la absorcin en leon; se detectan en la mitad de los pacientes con anticuerpos tipo I, siendo rara su presencia en ausencia de ellos. Clnica La sintomatologa se caracteriza por su carcter insidioso y progresivo con mecanismos de adaptacin fisiolgica, debi1328
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Anemia posthemorrgica Aumento de la superficie eritrocitaria (por aumento de lpidos de membrana) Hepatopata crnica/cirrosis Ictericia obstructiva Postesplenectoma Mielodisplasias Hbitos txicos Alcoholismo Tabaquismo Hipotiroidismo Metstasis medular Obstruccin crnica al flujo areo (OCFA) Idioptica

do al lento agotamiento de los depsitos hepticos de vitamina B12, permitiendo una buena tolerancia del cuadro. Suele presentarse con sntomas neurolgicos que preceden el diagnstico de anemia7,10,11. Los signos y sntomas ms frecuentes se resumen en la tabla 5. Es importante realizar un diagnstico diferencial con otras causas de anemia macroctica no megaloblstica9 (tabla 6): esprue, alcoholismo, ingesta de antiflicos, carcinoma gstrico, hipotiroidismo, hipopituitarismo, hepatopata, otras anemias macrocticas con ndice de reticulocitos aumentado, como hemlisis o hemorragias, y anemias macrocticas con ndice de reticulocitos bajo, como aplasia o mielodisplasias. Diagnstico El diagnstico debe ser precoz, ya que la clnica neurolgica suele ser irreversible e intensa en casos tardos de deteccin5,12,13. En

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

TABLA 7

Diagnstico de laboratorio
Hemograma Anemia macroctica normocrmica Hemoglobina 8-9 g/dl VCM >100 fl (normal si se asocia a disminucin de hierro por enfermedad crnica o a rasgo talasmico) HCM aumentado CHCM normal Reticulocitos disminuidos Leucopenia y trombopenia variable Frotis sangre perifrica (fig. A) Eritrocitos: macrocticos, anisocitosis, anillos de Cabot (punteado basfilo), poiquilocitosis Neutrfilos polisegmentados (pleocariocitosis) Algunos autores defienden que la presencia de ms de un pleocariocito es prcticamente diagnstico de anemia megaloblstica En presencia de pleocariocitos junto con anemia microctica se puede diagnosticar un cuadro de ferropenia con dficit de cobalamina Anisocitosis plaquetaria En hipoesplenosis funcional y esplenectoma: eritrocitos con cuerpos de Howell-Jolly (restos de ADN) y punteado basfilo (cmulos de protenas y hierro) ndice de reticulocitos Normal o disminuidos (< 50 x 109/l) Bioqumica LDH aumentada: se correlaciona con el grado de intensidad de la anemia Lisozima aumentada debido a la granulopoyesis ineficaz Ferritina srica aumentada Bilirrubina total aumentada Hierro aumentado Haptoglobina disminuida Por eritropoyesis ineficaz Autoanticuerpos Aciduria metilmalnica Niveles de cobalamina srica (mediante tcnicas RIA o ELISA) Niveles de folato Metamielocitos gigantes Megacariocitos grandes con cromatina laxa Hormonas intestinales Aclorhidia resistente a la pentagastrina, por lo que aumenta la gastrina plasmtica y disminuye el pepsingeno I Algunos autores establecen el diagnstico de anemia perniciosa si detectan baja concentracin de cobalamina junto con un pepsingeno I bajo Son muy especficos de la anemia perniciosa sobre todo los anti-FI, aunque su ausencia no excluye el diagnstico > 3,4 mg/da < 180-200 pg/ml Diagnstico ineludible si niveles < 100 pg/ml Mdula sea (permite confirmar el diagnstico y excluir otros cuadros hematolgicos similares) (fig. B) Hiperplasia eritroide Eritropoyesis ineficaz con aborto intramedular, dando lugar a: Asincrona madurativa ncleo-citoplasmtica Cromatina muy reticulada Megaloblastos polinucleados Anillos de Cabot Cuerpos de H-Jolly Aumento de sideroblastos y de hierro Grnulos proteicos

Folato srico normal: 4-12 ng/ml Folato intraeritrocitario: bajo en el 50% de los casos

CHCM: concentracin de hemoglobina corpuscular media; HCM: hemoglobina corpuscular media; LDH: lacticodeshidrogenasa; VCM: volumen corpuscular medio.

la tabla 7 se enumeran las pruebas necesarias para su diagnstico8,10,14. De forma general, se puede afirmar que la prueba de Schilling ha sido sustituida por la determinacin de autoanticuerpos anti-clulas parietales y anti-FI, debido a su mayor especificidad y sensibilidad10 y diferentes estudios han demostrado la mayor sensibilidad de los niveles sricos de cido metilmalnico y de homocistena8. En la deficiencia de cobalamina los niveles sricos de cido metilmalnico y de homocistena estn elevados, mientras que en la carencia de folatos slo la homocistena srica est elevada15 (tabla 8). Junto al diagnstico de la deficiencia de cobalamina, ser necesario realizar una gastroscopia con biopsia que demuestre la atrofia de la mucosa gstrica con prdida de glndulas y clulas parietales en fundus y cuerpo gstrico. La prueba de

la aquilia histaminorresistente no se emplea de rutina, pero establece el diagnstico, ya que slo se observa en esta enfermedad16. Por tanto, para establecer el diagnstico de anemia perniciosa deben demostrarse: 1. Megaloblastosis. 2. Nivel srico de B12 disminudo (inferior a 200 pg/ml, generalmente inferior a 100 pg/ml). 3. Presencia de anticuerpos frente al FI. Pronstico El pronstico es excelente con tratamiento, debindose realizar una gastroscopia cada 3-4 aos debido a la alta incidencia de adenocarcinoma gstrico en estos pacientes, aunque este riesgo es tambin discutido en la actualidad. Es
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

tologa que afecte gravemente la absorcin, as como en los casos de dficit de vitamina B12 por la dieta MMA Folato HCYS Vit B12 Folato srico (cido metilo en tratamiento profilctico en veeritrocitario (Homocistena) malnico) getarianos estrictos. Valores normales 200-750 (pg/ml) 6-20 (ng/ml) 140-960 (ng/ml) 0,1-0,4 (mol/l) 5-15 (mol/l) En la administracin de cianoDficit de cobalamina < 100 N o (> 30) N o (< 150) (50-100) cobalamina por va oral hay que teBalance negativo de folatos N N N N ner en cuenta la absorcin pasiva y Deficiencia de folato N o (< 200) <3 < 100 N la eliminacin por va biliar de la Deficiencia de B12 y folato < 100 <3 < 150 misma, por lo que conviene admiN: normal; : aumentado; : disminuido. nistrar 2 comprimidos de 1.000 g al da, lo que supone un mayor cosTABLA 9 importante destacar que la degete econmico y una peor calidad de vida del paciente frente Etiologa de la deficiencia neracin neurolgica combinada a la administracin intramuscular, hay que recordar que esta de folatos no remite tras el tratamiento, forma de presentacin de la cianocobalamina no est comerDeficiencia nutricional pero s evita su progresin. cializada en Espaa17. Alcoholismo La terapia por va oral de vitamina B12 requiere un conMalnutricin trol estricto de los niveles de homocistena y cido metilmaTratamiento Ancianos lnico, ya que su efecto sobre ellos es menor que con la teAl inicio del tratamiento es imMalabsorcin intestinal rapia intramuscular18. portante confirmar el diagnstico Reseccin intestinal de anemia perniciosa y evitar la Si tras 2 meses de tratamiento no se han normalizado los Linfomas intestinales administracin de folatos en moniveles de hemoglobina, habra que descartar una de las siEnfermedad intestinal noterapia, puesto que puede correguientes patologas2: hipotiroidismo, ferropenia, enfermedad inflamatoria gir la anemia, pero agrava las lede Crohn, insuficiencia renal, neoplasias y folicopenia. Enfermedad de Crohn siones neurolgicas. El tratamienInfeccin por el VIH Esprue tropical y celaco to tiene tres objetivos: a) corregir Aumento de necesidades la anemia; b) prevenir y estabilizar Anemia por deficiencia de cido flico Embarazo y lactancia la clnica neurolgica, y c) normaPerodos de crecimiento lizar los niveles de Vitamina B12. Es el tipo de anemia megaloblstica ms frecuente como Procesos hemolticos Existen diferentes pautas terapuconsecuencia tanto de la deficiencia de cido flico como por crnicos 2,9,10 ticas trastornos del mismo15. La causa ms frecuente es por inges: Aumento de eritropoyesis ta deficiente, especialmente en alcohlicos y ancianos (tabla 1. 1.000 g al da por va inEnfermedad inflamatoria crnica 9)19. Los diferentes estudios epidemiolgicos han demostratramuscular de cianocobalamina Neoplasias (Optovite B12 , Cromatonbic do que la incidencia durante el embarazo ha descendido deHipertiroidismo bido a la profilaxis con cido flico durante la gestacin. B12) durante 2 semanas. A los 5Exceso de prdidas Las manifestaciones clnicas de la folicopenia son princi7 das se empieza a observar retiDilisis palmente las de la enfermedad subyacente, as como las desculocitosis y a las 2-3 semanas se Insuficiencia cardaca critas en la anemia perniciosa, excepto los sntomas neurolaprecia la correccin de las alteraFrmacos gicos, ya que el cido flico no interviene en la sntesis de ciones hematolgicas y bioqumiAnticonvulsionantes mielina, aunque durante el embarazo la folicopenia provoca cas, por lo que se disminuye la doAntiflicos alteraciones del cierre del tubo neural del feto20. Tambin se sis a 1.000 g por semana durante Metotrexate 1-2 meses, hasta que se corrija la ha observado que los niveles elevados de homocistena Pirimetamina clnica y los parmetros analticos. aumentan el riesgo de ateroesclerosis y trombosis venosa Pentamidina profunda debido a su efecto sobre el endotelio vascular, por 2. En el caso de la anemia perTrimetoprina lo que los suplementos de folato, piridoxina y cobalamina al niciosa o en la gastrectoma el traAnticonceptivos orales disminuir estos niveles disminuyen el riesgo vascular1,21. tamiento es de por vida, con una Mixtas dosis de cianocobalamina intraLos anlisis realizados en estos pacientes nos muestran12: Alcoholismo muscular al mes. 1. La hematimetra, la extensin de sangre perifrica, el Nutricin parenteral La hiperhematopoyesis inmemedulograma y la bioqumica sangunea no son diferentes a Hepatopata crnica diata puede provocar hipopotaselas observadas en la deficiencia de cobalamina, aunque la VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. mia en los primeros das, as como anemia parece ser de menor intensidad. un consumo lento de hierro, por 2. Las hormonas intestinales, gastrina y pepsingeno no lo que conviene monitorizar el potasio y dar suplementos de se alteran. hierro. En algunos casos se puede producir fiebre por hiper3. Los niveles de folato srico son inferiores a 3 ng/ml, metabolismo. pero representan los niveles de los ltimos das, por lo que se En los casos en los que est contraindicado el tratamiendeben determinar siempre los niveles intraeritrocitarios de to intramuscular, como en los hemoflicos, se podr admifolato, ya que es el parmetro ms sensible para definir las nistrar por va oral, siempre y cuando no tenga ausencia de reservas de los 2-3 meses previos; en la deficiencia de folatos FI, ni presente sntomas de malabsorcin, gastrectoma o pasu valor suele ser inferior a 100 ng/ml.
Niveles de vitamina B12, folatos, cido metilmalnico y homocistena 1330
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TABLA 8

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

El tratamiento debe instaurarse una vez se haya identificado la causa responsable, ya que es la que va a determinar el tipo y la duracin del mismo. Los preparados de folatos existentes en el mercado actualmente son: 1. cido flico (cido pteroilmonoglutmico). Primer preparado farmacolgico que se comercializ. Se activa mediante la accin de la dihidrofolato reductasa, por lo que no corrige la deficiencia por disfuncin de esta enzima (bien congnita o secundaria a frmacos) ni asegura la estabilizacin de los depsitos hepticos. El cido folnico es un derivado reducido del cido flico, independiente del metabolismo de la dihidrofolato reductasa, por tanto activo en presencia de frmacos y efectivo en la recuperacin de los depsitos hepticos. Su absorcin es prcticamente completa15. El cido folnico es el preparado farmacolgico de eleccin en el tratamiento de las causas donde la existencia de la deficiencia conlleve alteracin de la dihidrofolato reductasa: toxicidad causada por los antagonistas del cido flico (trimetoprim, pirimetamina, etc.), rescate de quimioterapia con metotrexate22, protocolos de quimioterapia, junto al 5-fluorouracilo y anemia megaloblstica aguda. 2. cido levofolnico. Forma levgira del cido folnico, con sus mismas aplicaciones. La dosis habitual de cido flico por va oral es de 5 a 10 mg al da y la del folnico de 15 mg al da. Tras la instauracin de la terapia con folatos se empieza a observar una clara mejora clnica del paciente a las 24-48 horas, as como una recuperacin analtica y celular23: 1. Aumento de la reticulocitosis a las 48-72 horas, alcanzando su pico mximo a los 5-8 das (signo ms til de efectividad del tratamiento). 2. Mdula sea normoblstica a las 12-48 horas. 3. Aumento de la hemoglobina tras la primera semana y normalizacin tras la octava semana de tratamiento. 4. Normalizacin de los neutrfilos y de las plaquetas a los 7 das. 5. Desaparicin de la hipersegmentacin de neutrfilos a las 2 semanas. 6. Lactatodeshidrogenasa (LDH) normal a las 2 semanas. 7. Disminucin de la bilirrubina a los 7 das y normalizacin a las 3-4 semanas. Al inicio de la terapia con folatos puede aparecer hiperuricemia, por lo que se recomienda la administracin coadyuvante de alopurinol, as como hipocalemia, requiriendo en algunos casos suplementos de potasio. Tras la correccin flica puede producirse un consumo excesivo y rpido de hierro llegando a precisar suplementos ferrosos23. Si al cabo de 3 semanas de tratamiento no se ha normalizado la cifra de eritrocitos, habra que descartar: ferropenia, hemoglobinopata, hipotiroidismo y anemia por trastornos crnicos. Es importante recordar el tratamiento profilctico en estados de consumo como el embarazo, hemlisis crnicas, aumento de eritropoyesis. En el embarazo los requerimientos de cido flico aumentan entre 5 y 10 veces, por lo que actualmente todas las gestantes reciben tratamiento profilctico con suplementos de cido flico o folnico, evitando de esta forma la patologa que

se deriva de la deficiencia de folatos: prematuridad, aborto espontneo, eclampsia y alteraciones del tubo neural20,24. Los ancianos suelen presentar deficiencia de folatos en el 40% de los casos, por lo que se recomienda pautar suplementos de cido flico si se detectan niveles bajos de flico eritrocitario, a pesar de no presentar clnica general ni hematolgica25. La profilaxis con folatos se debe indicar siempre en todos los pacientes sometidos a gastrectoma total o reseccin ileal, prematuros de bajo peso, pacientes en hemodilisis o con nutricin parenteral total que pueden desarrollar anemia megaloblstica aguda, cuando la administracin de difenilhidantona sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metotrexato.

Anemias megaloblsticas agudas

Se trata de un grupo, relativamente frecuente, de anemias que se desarrollan en pocos das por deficiencia de cido flico y/o cobalamina, siendo potencialmente mortales. Se presentan con trombocitopenia y/o leucopenia de inicio brusco con serie roja preservada. Su diagnstico se confirma con un aspirado de mdula sea, donde se observa megaloblastosis. Los niveles de folato intraeritrocitario y de cobalamina srica permanecen normales, as como el frotis de sangre perifrica. El xido nitroso es la causa ms frecuente, pero sus efectos desaparecen a los pocos das, aunque se puede acelerar administrando cobalamina y/o cido flico. Diferentes estudios han confirmado que la administracin de 30 mg de cido folnico durante la ciruga y 12 horas despus previene esta complicacin19. Otras causas menos frecuentes son las enfermedades graves y crnicas, pacientes en dilisis, con nutricin parenteral total, con transfusiones mltiples durante las cirugas o en tratamiento con bloqueadores del cido flico como el trimetoprim. Es importante recordar que la mejor opcin teraputica es la profilaxis; sin embargo, ante un cuadro de anemia megaloblstica aguda instaurada se debe identificar la causa y pautar cianocobalamina parenteral, cido flico y las medidas de soporte necesarias (hemoconcentrados, plaquetas y antibioterapia).

Anemia megaloblstica en la infancia

Malabsorcin selectiva de cobalamina (enfermedad de Imerslund-Grsbeck)
Es la causa ms comn de deficiencia de cobalamina en la infancia, apareciendo antes de los 2 aos de edad. Se produce por un fallo en el transporte del complejo FI-cobalamina en el leon. Se observara la alteracin en las dos fases de la prueba de Schilling, mientras que la biopsia gastrointestinal, los niveles de FI, TC-I y II y cido clorhdrico (HCL) son normales y no se observan anticuerpos anti-FI. Es muy caracterstica la presencia de proteinuria, que permanece a pesar del tratamiento que consiste en la administracin intramuscular de cianocobalamina26.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Deficiencia congnita de factor intrnseco

Se trata de una enfermedad autosmica recesiva con ausencia de secrecin de FI por las clulas parietales, que se diagnostica entre los 6-24 meses de edad. Se observa alteracin de la prueba de Schilling que se corrige con FI oral, ausencia de anticuerpos anti-FI, HCL y biopsia gstrica normal. El tratamiento consiste en administrar cianocobalamina en dosis estndar por va oral.

a la del cido flico; el cuadro se revierte con cido folnico intramuscular. Primetamina, trimetoprim, sulfasalazina provocan megaloblastosis aguda en pacientes con bajos depsitos de folato.

Anlogos de purinas
La 6-mercaptopurina puede provocar megaloblastosis leve y 6-tioguanina, azatioprina y aziclovir megaloblastosis si se administra en dosis altas.

Deficiencia de transcobalamina II
Es una enfermedad autosmica recesiva que se observa durante el primer ao de vida, y que requiere un diagnstico precoz debido al dao grave e irreversible que produce en el sistema nervioso central (SNC). Se presenta con pancitopenia brusca, vmitos, diarrea, lceras bucales e infecciones bacterianas de repeticin. Se observan niveles de folato y cobalamina normales, megaloblastosis medular y prueba de Schilling alterada que no se corrige con FI. Se puede realizar un diagnstico prenatal midiendo los niveles de TC-II. Se trata administrando vitamina B12 por va intramuscular.

Anlogos de pirimidinas
El efecto secundario de 5-fluorouracilo es la megaloblastosis leve, de 6-azauridina la megaloblastosis con cido ortico y orotidina en orina y de la zudovudina el principal efecto secundario es la anemia megaloblstica grave.

Inhibidores de la ribonucleotidorreductasa
En los primeros das de tratamiento hidroxiurea provoca megaloblastosis que revierte tras suspender el tratamiento. Citarabina produce megaloblastosis precoz.

Errores congnitos del metabolismo de la cobalamina

Conjunto de enfermedades provocadas por la alteracin de alguna de las reacciones implicadas en el metabolismo de la cobalamina. Tanto el diagnstico como el tratamiento son prenatales, evitando as los daos neurolgicos. Los principales cuadros clnicos son la aciduria metilmalnica aislada, la homocistinuria aislada o la aciduria metilmalnica con homocistinuria.

Anticomiciales
Fenitona, fenobarbital, primidona y carbamacepina provocan megaloblastosis ocasional por bajos niveles de folato, respondiendo rpidamente a dosis de 1-5 mg al da de folato.

Inhibidores de la H+/K+ ATPasa

Tratamientos prolongados con omeprazol y lansoprazol provocan una disminucin de cobalamina srica debido a su capacidad para inhibir la funcin de las clulas parietales27.

Malabsorcin congnita del folato

Se produce por la no absorcin de folato en el intestino y la ausencia de transporte del mismo al lquido cefalorraqudeo, lo que provoca anemia megaloblstica grave junto con alteraciones importantes en el SNC. Los niveles de folato srico son bajos y nulos en lquido cefalorraqudeo (LCR). La administracin de folato corrige la anemia, pero no los sntomas neurolgicos.

Otros frmacos
Los anticonceptivos orales pueden provocar megaloblastosis ocasional y el xido nitroso anemia megaloblstica aguda.

Anemia megaloblstica secundaria a frmacos

Se han descrito diferentes grupos de frmacos que provocan anemia megaloblstica, entre ellos destacan los siguientes15:

Bibliografa

Antifolatos
Metotrexate y aminopterina inhiben potentemente la dihidrofolato reductasa, ya que sus estructuras son muy similares
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