Nombre de la universidad: Universidad Autnoma de Guadalajara

Nombre de la materia: Anatoma Patolgica

Tema: Artculos sobre el VHP

Nombre del alumno: THALIA VAZQUEZ HERNANDEZ #100

Grupo: 3 B

INTRODUCCION Al menos el 50% de las personas sexualmente activas contraern VPH genital. La mayora ni siquiera sabr que lo tiene. El VPH genital es un virus comn entre hombres y mujeres sexualmente activos. El VPH es un virus que se transmite a travs del contacto genital (como sexo vaginal o anal). El VPH puede afectar los genitales de los hombres (el pene y el ano) y de las mujeres (el cuello del tero, la vagina y el ano). En los Estados Unidos, el virus del papiloma genital humano (VPH) es el virus ms comn transmitido sexualmente. Al menos la mitad de los hombres y mujeres sexualmente activos contraern VPH genital en algn momento de sus vidas. Por lo general, las condiciones como las verrugas genitales o los cambios celulares leves en el cuello del tero de una mujer, no constituyen un riesgo para la salud. Pero, en algunas ocasiones, el VPH genital puede conducir a cncer cervical en las mujeres. Sin embargo, este tipo de cncer (la consecuencia ms grave del VPH genital) se puede prevenir con pruebas rutinarias de Papanicolaou. El VPH genital no es algo de temer. Es algo que la comunidad debe conocer y sobre lo que se debe hablar. Toma un paso importante para la proteccin de tu salud y la de aquellos que amas: aprende ms sobre este virus comn. Cualquier persona que tenga contacto genital con otra persona puede padecer el VPH genital. Tanto hombres como mujeres pueden contraerlo y transmitirlo sin saberlo. Dado que el virus puede permanecer inactivo durante un tiempo prolongado, una persona puede estar infectada con VPH genital an despus de aos desde que tuvo contacto sexual. Estudios demuestran que el VPH genital se transmite por: *Contacto genital con una persona que tenga la infeccin de VPH genital, incluyendo: Sexo vaginal con una persona que tiene la infeccin de VPH genital, Sexo anal con una persona que tiene la infeccin de VPH genital *Ningn estudio demuestra que el VPH genital se transmite por: Asientos de bao, Besos en la boca, abrazar alguien o tomarse de las manos, Higiene personal deficiente, Compartir alimentos o utensilios, Nadar en piscinas, Jacuzzis, etc. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Los Virus del Papiloma Humano (VPH) Fig. 1 son un grupo de virus de ADN de doble banda que pertenecen a la familia Papovaviridae, no poseen envoltura, y tienen un dimetro aproximado de 5255 nm. 2

Las partculas virales estn compuestas por una cpsida proteica, conformada en un 95% por la protena L1 y en un 5% por la protena L2, las cuales se ensamblan para formar capsmeras heicosadricas3 y que seran usadas para la fabricacin de vacunas profilcticas. Hacia el interior de la cpsida se encuentra un DNA circular de doble cadena de aproximadamente 8000 pares de bases, constituido por ocho genes y una regin regulatoria no codificante, la cual contiene sitios de unin para factores proteicos y hormonales del hospedero, necesarios para que el virus pueda completar su ciclo de replicacin. El genoma del VPH, lo conforman dos tipos de genes, aquellos que son codificados en las etapas tempranas de la infeccin, conocidos como genes E (del ingls Early = temprano), y aquellos que son codificados durante las etapas tardas del ciclo de replicacin del mismo, conocidos como L (del ingls Late = tardo). Se conocen seis genes tempranos: E1, E2, E4, E5, E6 y E7 (aunque se considera que E4 es en realidad un gene tardo), y dos tardos: L1 y L2. Los genes tempranos codifican protenas involucradas en la replicacin y regulacin viral, as como en su capacidad carcinognica. Por otro lado los genes tardos codifican las protenas estructurales que conforman la cpsida viral.4 Una regin de aproximadamente 4000 pares de bases codifica las protenas para la replicacin viral y la transformacin celular; otra regin que posee 3000 pares de bases codifica protenas estructurales de las partculas virales y finalmente una regin de 1000 pares de bases que no codifica y contiene los elementos reguladores de la replicacin y transcripcin del ADN viral
TIPOS DE VHP Desde la 6ta dcada del siglo XX cuando Zur Hausen 5 estableci la posible relacin en el VPH y el cncer del cuello uterino se han identificado ms de 100 tipos virales y 85 se han caracterizado hasta la fecha, pero solamente 15 se han relacionado con el cncer el cuello uterino y las lesiones premalignas de esta localizacin y de otras zonas mucosas. Son los denominados virus del alto riesgo, que tienen alto potencial oncognico. Un tipo se diferencia de otro en que los aminocidos estructurales de la protena mayor L1 de su cpsida presentan una diferencia secuencial superior al 10%. Se clasifican en cutneos y mucosos. Los tipos de VPH mucosos asociados con lesiones benignas (tipos 6 y 11 principalmente) son conocidos como tipos de "bajo riesgo" y se encuentra preferentemente en los condilomas acuminados, mientras que aquellos tipos asociados a lesiones malignas (tipos 16, 18, 30, 31, 33, 35, 45, 51 y 52, principalmente) son conocidos como virus de "alto riesgo".2, 3 Entre ellos, los VPH 16 y 18 son los oncognicos ms comunes, que causan aproximadamente el 70 % de los cnceres cervicales en todo el mundo. Otras clasificaciones menos estrictas incluyen a los tipos 56, 58 y 59, 68, 73 y 82, y los tipos 26, 53 y 66 como probablemente carcinognicos.

PATOGENESIS La infeccin ocurre pronto despus del comienzo de la primera relacin sexual y la ms alta prevalencia se observa en mujeres de menos de 25 aos de edad. Luego la prevalencia decrece rpidamente. Se dice que las infecciones por VPH son transitorias, pero varios factores incrementan la persistencia: genticos, o adquiridos como la edad, la inmunodepresin, la contracepcin oral, el tabaquismo, y factores virales (genotipo, variantes, carga viral, integracin). El VPH es altamente transmisible y se considera hoy da como la enfermedad de transmisin sexual ms frecuente en la mayora de las poblaciones. Aunque muchas de las mujeres infectadas con este virus se negativizan en los 2 aos siguientes a la infeccin, las que presentan persistencia de infeccin con virus de alto riesgo estn, valga la repeticin en mayor riesgo de desarrollar cncer cervical. La infeccin por VPH puede ser asintomtica e inofensiva. El sistema inmune combate la infeccin, que luego se resuelve por si misma, con diferentes tiempos para lograr la resolucin.15, 16 Por otro lado se desconoce si las infecciones persistentes por el VPH se caracterizan por una deteccin continua del virus, o por un estado de latencia viral durante el cual el virus no se detecta, para luego reaparecer ms tarde.La distincin entre una infeccin persistente o transiente es arbitraria y depende tanto del tiempo del muestreo en relacin con la historia natural de la infeccin y el intervalo entre muestras. Los estudios longitudinales muestran que las infecciones por VPH recurrentes no ofrecen evidencia de que el episodio recurrente se correlacione con la re-emergencia del mismo genotipo, pero la deteccin secuencial o concurrente de otros tipos de VPH es comn. No existe an evidencia de competencia entre los tipos de VPH, pero frecuentemente muestran un riesgo aumentado de adquisicin de nuevos tipos de VPH las pacientes ya infectadas, comparadas con aquellas que haban sido VPH-negativas. Se ha planteado que hay especificidad de los tipos virales por las diferentes partes del cuello uterino, lo que podra contribuir a las diferencias en el potencial carcinognico,19 as como tambin hay diferente distribucin de los tipos virales en diferentes regiones del mundo, por ejemplo en Corea los ms de mayor prevalencia han sido el 52, 58 y 51.20 Ms recientemente se ha encontrado que el VPH 18 es ms oncognico que el VPH 16, aunque ste ltimo es ms prevalente 21 (Nivel de evidencia III) IMPACTO SOCIAL DE LA INFECCION POR VHP La infeccin anogenital por el virus del papiloma humano (VPH) es la infeccin de transmisin sexual mas frecuente entodo el mundo. En los humanos se han identificado alrededor de 100 genotipos de los cuales unos 40 infectan la regin ano-genital. Los 15 genotipos de alto riesgo, son causa necesaria del cncer cervical y han sido implicados como agentescarcinognicos de la vulva, vagina, pene, ano y regin orofarngea. Los VPH de bajo riesgo producen las verrugas genitales(condilomas) y la papilomatosis respiratoria recurrente en hombres y mujeres. Se calcula que unas 300 millones de mujeresen el mundo portan la infeccin por VPH. El advenimiento de las vacunas profilcticas contra el VPH representa una estrategiaprometedora en la prevencin de las enfermedades relacionadas con este virus

Entre los problemas sociales del diagnstico de la infeccin por VPH se pueden citar varios: El problema de a quienes examinar se basa en la alta prevalencia de tienen las mujeres muy jvenes de infeccin por el virus, as en mujeres de 14-19 aos la prevalencia de la infeccin es del 35 %, (IC 95 %: 32-38%), y luego entre las mujeres de 50-64 aos la prevalencia es de 6 % (IC 95 %: 4- 8 %). 45 En EEU la prevalencia ha sido del 6 % en mujeres de 57-85 aos, 46 mientras que entre las mujeres de 14-59 aos lleg a ser del 26.8 % basado en un estudio de 1921 mujeres que se tomaron pruebas con aplicador entre 2003-2004, con variaciones por grupos de edades, llegando hasta un 44.8 % en la franja etaria de 20-24 aos, para luego disminuir. 46 Inclusive antes de la primera relacin sexual se han hecho detecciones virales, y en 110 nias entre 4-15 aos, la prevalencia de la infeccin era de 17 %, con 14,5 % de cepas de alto riesgo de VPH. 47, 48 La interrogante es, si la enfermedad se transmite por contacto sexual, entonces que pensar esa multitud de mujeres en todo el mundo que tienen la infeccin por el VPH. Esta situacin presupone desde ya problemas psico-sociales. Y las nias, como contrajeron la infeccin? Es necesario recordar que el virus puede estar presente en superficies secas, y ser trasmitido por los dedos y otros utensilios. 49 Se recomienda entonces comenzar el cribado del VPH despus de los 25 aos, y mejor an despus de los 30 aos, ya que en edades anteriores a stas, puede haber un sobre-registro de la infeccin sin consecuencias nefastas para las pacientes. Por otra parte, la deteccin de virus de alto riesgo puede ser til para la referencia de las pacientes a la Consulta de Colposcopia. 50, 51 La utilizacin del sistema de clasificacin de Bethesda en la citologa orgnica, y la definicin del grupo denominado ASCUS ha propiciado el uso del triaje (triangulacin de mtodos) para la diferenciacin entre este tipo de lesiones y las de bajo grado producidas en el cuello uterino. 52 El pesquisaje de varios tipos virales se ha aprobado en algunos pases del mundo para mujeres de 30 aos y ms, o que tienen citolgica sin diagnstico bien definido, 53, 54 pero en Cuba no existe an pesquisaje poblacional para esta infeccin viral. En resumen, tanto la edad de la infeccin como la prevalencia, y los genotipos virales encontrados son variables, por tanto las estrategias deben ser personalizadas, especficas para cada contexto y escenario. La mayora de las mujeres se inquietan cuando se les comunica que padecen una enfermedad de transmisin sexual (ETS); con el VPH no hay una excepcin. La deteccin tanto del VPH como de lesiones cervicales produce un estado de ansiedad y depresin en muchas mujeres. Las mujeres con citologa normal, pero positivas al VPH se encuentran muy ansiosas y estresadas que las mujeres que resultan negativas al ADN viral. Las mujeres con citologas anormales o no satisfactorias, VPH positivas, muestran ms stress que las que son VPH negativas, pero no ms ansiosas. Y sin tener en cuenta el resultado de la citologa, las mujeres positivas al VPH reportaron peores relaciones sexuales. Alrededor de 1/3 de las mujeres positivas al VPH se sentan peor acerca de sus relaciones pasadas y futuras comparadas con

menos del 2 % en las mujeres VPH negativas. Es decir, la prueba del VPH puede tener un impacto psicosocial adverso, con ansiedad aumentada, distress y preocupacin por las relaciones sexuales. Todo ello parece estar relacionado con la falta de conocimientos sobre el tema en cuestin, la percepcin del riesgo para la salud. Se necesitan mensajes adecuados, y es necesario trasmitirles que se trata de un virus comn, con relativamente bajo riesgo para la mayora de las personas infectadas, y que en muchos casos se elimina, dejando a la persona protegida frente a otro ataque del mismo tipo, y que slo las infecciones persistentes son claros marcadores de riesgo. Otros de los aspectos que han sido considerados como preocupacin, sobre todo de grupos religiosos o algunos polticos, es si la prevencin primaria de la infeccin por VPH podra incentivar a los jvenes a realizar relaciones sexuales sin proteccin. 57 Si bien es cierto que existe an limitado conocimiento por la poblacin de la asociacin entre VPH (infeccin sexual transmisible) y el Cncer del Cuello Uterino, la preocupacin anterior no deja de ser cierta, hasta ciertos lmites. Sin embargo, se han encuestado a madres australianas para escuchar y tener en cuenta su opinin, y el 98 % desea que sus hijas sean vacunadas para que no infecten con el VPH, el 91 % no consider la posibilidad anterior de relaciones sexuales precoces sin proteccin, y se plantea que solamente la promocin, la educacin sexual son las armas para lograr que estos desaciertos no ocurran. Todas las mujeres a las que se detecta una citologa con la presencia de la marca "coilocitos" son referidas a la Consulta de Patologa de Cuello. Cuntas irn? Cuntas continuarn el seguimiento? A cuntas se les diagnosticar una lesin de bajo grado o de alto grado de malignidad? Cunto stress deriva de todo ello? Qu pasar con la pareja? Se mantendr el matrimonio en las mismas condiciones que antes de conocer el resultado de su prueba citolgica alterada? El diagnstico citolgico tambin puede traducir problemas si no se audita permanentemente, tanto interna como externamente, como sealbamos anteriormente. TRATAMIENTO El tratamiento de las lesiones verrugosas producidas por el VPH o del condiloma plano, como se le llam en un tiempo, radican en la extirpacin la lesin, y esto puede hacer mediante varios mtodos, que pueden realizarse en el ambulatorio, con o sin anestesia local, como son la criociruga, la radio ciruga, la utilizacin de cido tricolor actico, 59 (Nivel de evidencia III) y la utilizacin de inmunomoduladores inespecficos. Cuando se usa la radiociruga, es importante el examen de los bordes quirrgicos, para predecir la remanencia de lesiones, y la recurrencia de la enfermedad. Dado que la mayora de las infecciones son transitorias, y no existe viremia, no es necesario el uso de antivirales sistmicos, aunque se han hecho pruebas con Aciclovir en combinacin con la criociruga 60 con efectividad en el 80 % de las mujeres tratadas, (Nivel de Evidencia III) Prevencin primaria de la infeccin por VPH. Las vacunas preventivas y las teraputicas. La prevencin primaria estara dada por la evitacin de contraer la enfermedad.

Aunque la OMS promovi desde el 1985 el uso de los mtodos de barrera para evitar las infecciones cervicales y el cncer crvico uterino 61 se ha demostrado que el mismo no es un mtodo 100 % eficaz, y slo protege hasta un 70 %, debido a que las personas no lo usan correctamente, slo lo hacen al momento de la eyaculacin, y las lesiones infectantes estn en otras reas genitales masculinas, no solamente en el pene. 62 La otra estrategia en la que se trabaja actualmente es la vacunacin. Las vacunas profilcticas contra el VPH fueron hechas con subunidades (pseudo-cpsidas virales) generadas por auto ensamblaje de L1, la principal protena de la cpsida, de los tipos 16, 18, 6 y 11, aislados o en combinacin con sustancias estimuladoras de la respuesta inmune. Estas vacunas generan respuesta del tipo de anticuerpos neutralizantes en el suero. Como no existe viremia, entonces las IgG deben actuar en la superficie del epitelio para neutralizar a los virus, o quizs exista neutralizacin intracelular.58 Las preguntas resultantes seran por qu tiempo producen proteccin? Habr proteccin cruzada ante la infeccin por otros genotipos virales? Por otra parte, existen las vacunas teraputicas que inducen respuesta inmune, dependiente de la accin de los linfocitos T CD4+, que redunda en la formacin de antgenos citotxicos especficos CD8+.58 Entonces podra haber varios tipos de vacunas teraputicas: - Para que sean efectivas tras la exposicin al VPH. - Para que sean efectivas frente a lesiones de bajo grado de malignidad. - Para que sean efectivas frente a lesiones de alto grado de malignidad. 63-69 Al parecer se necesitan combinaciones para lograr los efectos deseados. Cuba est produciendo y ensayando una vacuna teraputica.70 Las vacunas profilcticas se debern dirigir a mujeres no infectadas entre 15-25 aos (se haba planteado en el 2004).63 Los hombres debieran vacunarse junto con las mujeres para prevenir la transmisin, aunque no tengan efecto clnico en ellos. 63 Segn un panel de expertos reunidos en octubre 21-23 del 2004, en Niza, Francia, se plante entre otros detalles que la vacunacin deba comenzar entre los 9-13 aos de edad. 64, 65 Los modelos matemticos desarrollados en Finlandia para la vacunacin del 80 % de ambos sexos plantean una posible reduccin disminuira an ms la incidencia del cncer invasor escamoso del cuello uterino. 66 Segn el documento de Consenso Europeo relativo a la vacunacin se plantea que ya hay dos vacunas profilcticas disponibles, que son inmungenas, carecen de ADN viral y no tienen capacidad infectiva, replicativa ni oncognica. 65 El objetivo final a largo plazo de las vacunas frente al VPH es la prevencin del cncer invasor de cuello de tero. Objetivos asociados son la prevencin de los otros cnceres relacionados con el VPH: vulva, vagina, ano, pene y orofaringe. Persiguen tres objetivos.

 A corto plazo. Obtener un impacto apreciable en la disminucin de resultados citolgicos anmalos y de neoplasias intraepiteliales cervicales de bajo grado. A mediano plazo. Es la prevencin de las lesiones precursoras del cncer del cuello uterinos, de alto grado. Tambin podran prevenir las neoplasias de vulva y vagina, sobre todo, la tetravalente. A largo plazo. Prevencin del cncer invasor del cuello uterino. 65 Cervarix :Vacuna bivalente que incluye VLP de los tipos 16 (20 mg) y 18 (20 mg) expresadas en Bculo virus que utiliza clulas Hi-5 Rix4446 derivadas de Trichoplusia ni. Utiliza como adyuvante AS04, una formulacin compuesta por hidrxido de aluminio y MPL (3-O-desacil-4'-monofosforil lpido A) un lipopolisacrido desintoxicado obtenido de Salmonella Minnesota.65 Gardasil :Vacuna tetravalente que incluye VLP de los tipos 6 (20 mg), 11 (40 mg), 16 (40 mg) y 18 20 mg) expresadas en clulas de levadura Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Cepa 1895). Utiliza como adyuvante hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo. La eficacia de estas vacunas se midi mediante la infeccin persistente y el CIN 2/3 histolgicamente documentado y la misma est en el rango del 95-100 %.66-70 Es importante, entonces despus de instaurado un sistema de vacunacin, proponer nuevas guas de pesquisaje citolgico y viral, as como nuevos marcadores, como plantean otros. 71 Reacciones adversas. Se han planteado algunas, entre las que destacan reaccin anafilctica reportada en 7 casos en Australia en 2008, con Gardasil, 2.6 x 100 000 dosis administradas, mayor que para otras vacunas,72 pero estos datos no estn bien documentados. Inclusive se han visto muertes como reacciones adversas a estas vacunas en Estados Unidos de Norteamrica.73 Posicin del Grupo Nacional de Ginecologa y Obstetricia del Ministerio de Salud Pblica de Cuba respecto a la vacunacin contra el VPH. 74 - Las vacunas son efectivas en mujeres no infectadas con el VPH, pero no es as en las ya infectadas. - No hay proteccin cruzada contra otros genotipos virales. - No existen evidencias de proteccin por ms de cinco aos en pacientes vacunadas, aunque es muy posible que sea as. - Los estudios de seguimiento post vacuna slo han llegado a 5 aos. Es muy probable que sea necesario el uso de una cuarta dosis. - Las vacunas para HPV son generalmente bien toleradas y los efectos adversos encontrados son leves. - No hay estudios que avalen la seguridad de la vacunacin durante el embarazo, ni durante la lactancia. - No est probada su seguridad de ser administrada conjuntamente con otras vacunas que se aplican en edad infantil (edad probable de vacunacin).

- El costo aproximado de las vacunas es de 100 USD por dosis (300 $USD tratamiento completo) aunque hay perspectivas de ayuda internacional para ello. - La implementacin de la vacunacin de manera masiva supondra un gasto mayor, pues sera necesario crear un programa de vacunacin nuevo. - Los beneficios de la vacuna se vern a largo plazo con la reduccin de la incidencia de lesiones pre-malignas e invasivas. - En reunin de la Organizacin Panamericana de la Salud (OPS) celebrada en Washington DC el 5 de octubre de 2005, uno de los temas discutidos sobre la alianza para la introduccin de la vacuna contra el VPH, fue, que una vez introducida, deba considerarse complementaria al tamizaje del cncer crvico-uterino. La posible vacunacin de la poblacin femenina en edades prepberes y adolescentes, pudiera reducir de forma importante la aparicin del cncer crvico-uterino, y por tanto, la mortalidad por esta causa. Todava hay muchos aspectos que deben aclararse en relacin con las vacunas profilcticas colocadas en el mercado hasta el momento; por tanto nuestro deber es mantener nuestra informacin sobre cada uno de los aspectos relacionados con la definicin de las dudas actuales y, si efectivamente las expectativas de esta vacunacin se verifican en la prctica, no dudamos que nuestro sistema de salud pondr a disposicin y beneficio de nuestro pueblo este descubrimiento cientfico. 73 Se estn desarrollando en fase de ensayo clnico ya vacunas teraputicas en Cuba, frente a lesiones cervicales producidas por el VPH. Como se ha visto la problemtica de la infeccin por los Virus del Papiloma Humano es de vital importancia y es un serio problema de salud en todo el mundo, que ha sido y sigue siendo abordado multidisciplinariamente, y quedan muchos aspectos a resolver, en cuanto a la vacunacin tanto la profilctica como la teraputica. CONCLUSION La infeccin por el virus del papiloma humano (VPH) es una enfermedad de transmisin sexual comn. Alrededor del mundo millones de personas estn infectadas y el resto de la poblacin en general tiene un riesgo de contraer la infeccin superior al 50%. El virus se asocia aproximadamente a un 100% de los casos de cncer cervical; a un 100% de las neoplasias cervicales intraepiteliales grados 1, 2, 3; a un 40% de los casos de cncer de vulva, vagina y pene, 100% de las verrugas genitales; a un 100% de las papilomatosis respiratorias recurrentes; a un 90% del cncer anal y a un 12% del cncer de cabeza y cuello, predominantemente en orofaringe y amgdala. Actualmente, el uso de dos vacunas est aprobado en diversos pases: Gardasil y Cervarix. Ambas estn compuestas por protenas L1 de VPH, en forma de partculas no infecciosas similares al virus (VLPs) producidas por tecnologa de ADN recombinante, adsorbidas en adyuvantes que contienen aluminio. La eficacia hallada en diversos estudios en sujetos no expuestos previamente al virus se encuentran en el rango del 98.8% al 100.0% para la prevencin de neoplasias cervicales, vulvares y vaginales intraepiteliales, grados 2 y 3, relacionados con el VPH-16/18, adems de los adenocarcinomas in situ y verrugas genitales causadas por VPH- 16/18/6/11 en el caso de Gardasil y una eficacia del 100% en el caso de Cervarix para la prevencin de neoplasias cervicales grado 2 y 3 relacionados con el VPH-16/18. La eficacia de ambas se mantiene alrededor de los 5 aos. Hasta el momento no se le ha atribuido a la vacuna ningn efecto teraputico, solo se administra con fines profilcticos,

sin embargo, esta no debe ser considerada como un sustituto de las pruebas de tamizaje para la prevencin del cncer cervical

BIBLIOGRAFIA LA HIPERQUERATOSIS CITOLOGICA COMO PARAMETRO INDIRECTO DE LA INFECCIN POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO. http://biomed.uninet.edu/2009/n2/iglesias.html . Electronic journal of Biomedicine. Recibido: 19 de mayo de 2009. Recibido revisado: 5 de julio de 2009. Publicado 31 de agosto de 2009 Short-term risk of cervical intraepithelial neoplasia grades 2 and 3 for women with normal cytology and human papillomavirus infection. http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003636342010000600002 Salud pblica Mx vol.52 no.6 Cuernavaca Nov./Dec. 2010. Received on: May 10, 2010 Accepted on: September 29, 2010. Estado actual de la vacuna recombinante contra el virus del papiloma humano (State of the art on human papillomavirus vaccine). http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?pid=S0001-60022008000400004&script=sci_arttext Deteccin y tipificacin de virus del papiloma humano (VPH) mediante PCR- RFLP. http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0048-77322008000100006&script=sci_arttext&tlng=pt. Revista de Obstetricia y Ginecologa de Venezuela. El estado del arte en las infecciones producidas por elvirus del papiloma humano. Red de Revistas Cientficas de Amrica Latina y el Caribe, Espaa y Portugal. http://redalyc.uaemex.mx/redalyc/html/283/28339209/28339209.html Genotipificacin del Virus del Papiloma Humano(VPH) en muestras de cepillados cervicales de pacientes de diferentes hospitales de Bogot y evaluacin de la concordancia de dos mtodos basados en PCR. Rev Colomb Obstet Ginecol vol.61 no.4 Bogot Oct./Dec. 2010. http://www.scielo.unal.edu.co/scielo.php?pid=S0034-74342010000400004&script=sci_arttext&tlng=es

Salud Pblica de Mxico

version ISSN

0036-3634

Salud pblica

Mx vol.52 no.6 Cuernavaca Nov./Dec. 2010doi: 10.1590/S0036-36342010000600002

Short-term risk of cervical intraepithelial neoplasia grades 2 and 3 for women with normal cytology and human papillomavirus infection
Gustavo Hernndez-Surez, MD, MScI; Natasha Ortiz, MDI; Mauricio Gonzlez, MDI; Nubia Muoz, MD, MPHII Instituto Nacional de Cancerolog-a (INC), Bogot, Colombia. ABSTRACT OBJECTIVE. To assess the risk of cervical intraepithelial neoplasia grades 2, 3 or higher (CIN 2/3+) for women with normal cytology and concurrent high-risk human papillomavirus infection (HR-HPV). MATERIAL AND METHODS. We examined 2 200 women every 6 months for an average of 9 years. Cervical smears and samples for HPV DNA were obtained at each visit. Absolute risk of subsequent CIN2/CIN3+ was estimated using the Kaplan-Meier method. RESULTS. The absolute risk of CIN2/CIN3+ among HR-HPV-positive women with normal Pap smear results was 1.06% (95%CI, 0.57 2.20), 5 times higher the risk among all women with normal Pap smears (0.20%; 95%CI, 0.12 0.32) but 7 times lower than that for women with HR-HPV infection and LSIL (7.24%; 95%CI, 3.7815.2). CONCLUSION. Short-term absolute risk of CIN2/3+ after a normal Pap smear with concurrent HR-HPV infection is low (~1%), suggesting that the HR-HPV test has limited utility in short-term clinical decision-making for women with normal cytology. Key words: cervical intraepithelial neoplasia; human papilloma virus; risk assessment; Colombia Unequivocal and extensive evidence supports the conclusion that infection with certain types of human papillomavirus (HPV) such as high-risk HPV (HR-HPV) types is a necessary but not a sufficient cause of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer worldwide.1,2 This knowledge has had enormous impact on health care, including the use of HR-HPV testing in the triage of atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS),3 which has significantly reduced colposcopy referrals without losing the sensitivity to detect cervical cancer. Further, emerging evidence shows that HR-HPV detection is a good alternative to cytology as a primary screening test.4 High expectations for the potential of HPV screening have led certain countries to introduce it into their screening programs in addition to cervical cytology despite the lack of consensus on the clinical management of women with normal Pap smear and HR-HPV infection.5-7 Results from recent randomized controlled trials comparing cytology alone to the use of HPV tests in parallel with cytology have shown that the latter detects more precancerous lesions of the cervix than screening with cytology alone.8-10 In addition, a recent randomized controlled trial conducted in Finland in which the HPV assay was used as primary screening, followed by

triage with cytology has shown that this sequential screening strategy, when compared with the traditional screening based on cytology, not only increases the detection of precancerous lesions but also the specificity. 11 In Mexico, results from a recent community-based study12 have shown that the introduction of HR-HPV testing can also improve cervical cancer prevention in developing countries. Few prospective studies have assessed the absolute risk of precancerous cervical lesions among women with normal Pap smear and positive HR-HPV results.13-15 Studies have previously determined long-term risks (i.e., 510 years) but not the short-term or immediate risks (i.e., the current risk or the risk at next visit), which is a frequent question from patients seen in clinical practice. Available case control studies do provide an answer to this question, reporting increased odds of high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL) immediately after an HR-HPV infection among women with normal Pap smear results.16,17 However, odds ratios (as a relative measure of effect) are not informative regarding the absolute risk for defined exposure. Moreover, such values are not always easy to interpret, making their application in clinical practice fairly difficult.18 In fact, high odds ratios do not necessarily mean high absolute risks; thus, for the purpose of clinical decision-making it would be useful to identify the absolute risk of CIN2/CIN3+ incidence at the next visit for regularly screened women with an HR-HPV infection and normal Pap smear. In other words, we will try to answer the following question: If a woman has a normal cytology and an HPV-HR positive result, what is the risk of having a CIN2/CIN3 in the next visit, 6-12 months later? In this paper, we assessed the absolute risk of subsequent CIN2/CIN3+ among women attending scheduled screening visits, based on their Pap smear results and HPV status. In addition, we assessed the association of known risk cofactors of cervical cancer among women with HR-HPV infection and normal Pap smear results. Material and Methods Detailed methods of recruitment and data collection have been described elsewhere.19 In brief, in 1992 the Colombian National Institute initiated a national cervical cancer control program. We identified four health districts in Bogota with low-income neighborhoods and no previous access to an organized cervical cancer screening program. Between 1993 and 1995, using the recruitment files of this program, we invited the first 2000 identified women aged 18 and over to participate in a population-based cohort study that aimed to study the natural history of HPV infection. In addition, we invited 200 girls (selected consecutively) ages 13-17 seen at family planning clinics in the same area to participate in the study. Ethical approval was obtained from the Review Board of the National Cancer Institute of Colombia. Written informed consent was obtained from each patient prior to participation in the study. Follow-up examinations included scheduled visits every 6 months for up to 10 years. At each visit, a gynecological examination, a Pap smear test, and an epidemiological questionnaire on cervical cancer risk factors was administered to each participant. Sixty-one women refused to participate or were considered ineligible (because of mental illness,

hysterectomy, or a history of cervical cancer). The recruitment phase of the study lasted until the end of 1994, and the follow-up period ended in 2004. Testing for HPV was conducted using a standard GP5+/GP6+ polymerase chain reaction enzyme immunoassay (PCR-EIA) as previously described.19 Briefly, HPV-positive samples by GP5+/GP6+ PCR were subjected to EIA-HPV groupspecific analysis using cocktail probes for high-risk and low-risk HPV types.20 The high-risk HPV cocktail probe consisted of oligoprobes for HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68. HPV infection was analyzed based on the epidemiological categorization proposed by Muoz et al. for highrisk and low-risk HPV types.21 The -globin gene was amplified in 94% of the sample specimens, and the HR-HPV detection rate was 11%. Pap smears were read by two expert pathologists using the Bethesda system 22 and rated as follows: normal, atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS), atypical glandular cells (AGUS), and low- or high-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL or HSIL, respectively). Women underwent colposcopy (and further biopsy to visualize suspected lesions) if abnormalities were detected in the Pap smear. The same two pathologists read the biopsies and classified them as follows: normal; cervicitis; cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade 1, 2, or 3, or; invasive cervical cancer (ICC). Pathologists and clinicians were always blinded to the HPV results. Statistical analysis The unit of analysis was pairs of consecutive Pap smear test results. Information regarding the exposures and outcomes of interest were obtained from the first (index) and the second (follow-up) smears, respectively. Women with only one Pap smear result, with pairs of Pap smears without an HPV result at the index visit, or with a time gap of 3 years or more between two visits were excluded from the analysis. Our main composite endpoint was CIN2, CIN3, invasive carcinoma, and HSIL without histological confirmation. HSIL cases without histological confirmation were included due to the high specificity of Pap smear results and the low sensitivity of colposcopy, since a recent report has indicated that colposcopy with only one biopsy misses at least 30% of CIN3-positive cases.23 The Kaplan-Meier method and 95% jackknife confidence intervals (95%CI) for clustered observations were used to estimate the absolute risk based on the index Pap smear results according to age group and HR-HPV status. A longitudinal approach with changing exposure status24 was considered, allowing several pairs of visits by the same women (clusters) to be analyzed as separate observations, each with a different HPV status at index visit. To assess the association of relevant HPV cofactors, we calculated adjusted ORs that fitted a random effects model for correlated data25 using Poisson regression. The HPV cofactors related to cervical cancer that we included in the analysis were age (<30 and 30 years), parity (<3 and 3 pregnancies), oral contraceptive use, smoking status (ever/never smoked) and the time difference between subsequent visits. Only pairs of Pap smears with no more than a 3-year gap between the index and follow-up visits were considered for this analysis. All statistical analyses were performed using STATA (Statistical Software: Release 9.0., Stata Corporation, College Station, TX: Stata Corporation).

Results Of the 2 139 women who were eventually included in the study, 261 came only for the initial visit and did not return for further follow-up; they were therefore excluded from this analysis. Of the remaining 1 878 women, 18 417 consecutive pairs of Pap smear results were included, 13 284 of which had a valid HPV result at the index visit, while 318 pairs had to be excluded due to a gap of 3 years or more between visits. Thus, a total of 12 949 (70%) pairs clustered in 1 409 women were left for analysis. The average and median ages of the women at the time of the index visit were 46 years and 44 years, respectively. The mean and median durations between two visits were 10 and 6 months, respectively. By 2003, 10 years after the first enrolment, 75% percent of women with more than 1 visit were still attending the scheduled visits. Thirty-six incident cases (9 CIN2, 16 CIN3, 3 invasive carcinoma, and 8 HSIL) were observed during 11717 p-years of follow up, of which 21 (7 CIN2; 7 CIN3; 2 invasive cancer and 5 HSIL) were detected following a visit with normal Pap smear results. Absolute risk of CIN2/CIN3+ among women with normal Pap smear results and concurrent positive HR-HPV infection was 1.06% (95%CI: 0.572.20), which is 5 times higher than the CIN2/CIN3+ risk observed among all women with normal Pap smear results ( 0.20; 95%CI, 0.12 0.32) but less than half the risk among HR-HPV-positive women with LSIL abnormality in the Pap smear (3.00; 95%CI, 1.66- 5.97) (Table I). The absolute risk (1.84%) related to HPV16 in women with normal Pap smear results was 9 times higher than that for all women with normal Pap smear results and lower than that for women with LSIL (20.54%) and ASCUS (9.39%) results. No risk difference for CIN2/CIN3+ was evident with age. The risk of CIN2/3 was constant within 6-month intervals of time (data not shown). The multivariate analysis of cofactors associated with CIN2/CIN3 risk among women with normal Pap smear results and concurrent positive HR-HPV results showed evidence of a borderline association with parity (3 pregnancies; IRR 3.57; 95% CI, 0.8315.40; p = 0.09), including after taking clustering into account (p = 0.13). Discussion To our knowledge, this is the first report that focuses on the short-term (immediate) risk of CIN2/CIN3+ for women followed periodically for more than 5 years. While previously published results exist on incidence and determinants of HPV infection26 and on persistence and risk of high-grade cervical lesions in this cohort27 providing insight into long-term CIN2/CIN3 risk in our population our current analysis reveals the magnitude and differences in shortterm CIN2/CIN3 risk among women with differing Pap smear results and HRHPV status. The risk of CIN2/CIN3+ for women with normal Pap smear results and even those with concurrent positive HR-HPV status (cytologyve/HR-HPV+ve) was low as compared to that observed among women with mild abnormalities. This result may imply that establishing HR-HPV status for women with normal

cytology who were followed for 12 months or less is not as useful as it is for women with ASCUS or LSIL cytology. According to our results, HPV-HR testing of women with a normal Pap smear result requires 125 screenings (NNS= /Risk difference of intervention * 100) to detect CIN2/CIN3+ cases. This value is much higher compared to the NNS of HPV-HR testing observed for women with ASCUS or LSIL (50 and 25, respectively). Previous studies have already recognized that the positive predictive value of a single Pap-negative, HPV-positive cotest for CIN3 or higher remains less than ideal.28 The risk of CIN2/CIN3+ related to HPV 16 infection is the highest among women with normal and abnormal cytology. This result agrees with the EUROGIN24 recommendation of using a single HPV 16 test as an alternative, to increase the specificity of the HR-HPV clinical test (i.e., Hybrid Capture II). However, the low short-term absolute risk observed among women with normal cytology and concurrent HPV 16 infection (1.84%) contrasts with that observed among women with LSIL (20.54%), suggesting a potential limitation of the short-term clinical utility of HPV-HR testing for women with a normal Pap smear result. A recent clinical trial showed that CIN2+ lesions which may spontaneously regress among women aged 25-34 years may be over diagnosed if such women are immediately referred to colposcopy after a positive HR-HPV result.29 In the case of older women, the results still remain inconclusive. Data from the follow-up phase of the same trial, which is currently underway, is expected to provide a direct estimate of regression rates at different ages. Despite the fact that lesions found in the 35 and older age group are expected to be potentially progressive, our results show that the absolute risk of CIN2/3 in the short-term does not differ with age. This is in agreement with the accumulating evidence that highlights the relevance of HR-HPV persistence to CIN2/CIN3+ etiology and progression.27,30 Thus, clinical decision-making based on a single HR-HPV-positive result must be revaluated. Clinicians should bear in mind that the number of women presenting with concurrent normal Pap smear and positive HR-HPV results will probably increase in the near future. A conservative approach, in accordance with current evidence,28 would be to retest the HPV status after 1 or 2 years of women with normal cytology and concurrent HR-HPV positive result. Higher absolute risk of CIN2/CIN3+ in women with lesser abnormalities agrees with the natural progression of squamous intraepithelial lesions. Unfortunately, the low number of events does not let us draw inferences regarding the differences in risk between women with ASCUS and LSIL Pap smear results. Other studies have shown overall higher rates of progression in women with LSIL as compared to women with ASCUS, despite similar rates of HR-HPV infection.31 Parity was the only cofactor that influenced the incidence risk of CIN2/CIN3+ for women in this population with normal Pap smears. Women with normal Pap smear results and more than two pregnancies presented a higher risk of detecting CIN2/CIN3 after an HR-HPV-positive test. Pregnancy has been shown to increase the exposure of the transformation zone on the exocervix,

escalating the risk of repeated HPV infections. Recently, a large pooled analysis of multicentric case-control studies on pregnancy and its association with cervical cancer demonstrated that numerous pregnancies are related to invasive cervical cancer and early pregnancies are related to CIN3+ lesions; thus, parity is a relevant cofactor that can influence the difference in the cervical cancer risk between developed and developing countries.32 Although our results are obtained from a population-based study, we acknowledge that they may not be generalizable to all populations worldwide. In fact, the likelihood of a concurrent HR-HPV-positive result and a normal Pap smear test was higher among our study population of women older than 30 years (7.4%) in comparison with other population-based studies,28 reflecting differences in HR-HPV infection dynamics across populations and thus affecting the positive predictive value of HR-HPV testing. Our study has several strengths, including the relatively large sample size, the broad age range covered, the low proportion of refusals, the long follow-up period, the short interval between follow-up visits (median, 6 months), the comprehensive information collected at baseline and during follow-up regarding risk factors, and the use of sensitive and well-validated PCR assays for the detection of HPV DNA in a central laboratory. By considering the timedependent changing HR-HPV status in the analysis strategy, we have attempted to overcome our main limitation, which was the low number of CIN2/CIN3+ cases. This strategy maximizes the statistical power of the low number of cases observed in our study during follow-up. Our results may not be directly applicable to clinical practice because the PCR methods used for the HR-HPV diagnosis are not the same as the Hybrid Capture II currently employed in clinical practice. Furthermore, colposcopy referral was performed based only on Pap smear results, which might lead to an under diagnosis of CIN2+. However, regarding the PCR test differences, there is evidence supporting that the sensitivity and specificity do not largely differ between the above mentioned two techniques. 33 On the other hand, the potential under diagnosis of CIN2+ in our study could be similar to that observed in the vast majority of screening programs in which women are referred to colposcopy based on Pap smear results. Therefore, although our results are not comparable to those derived from trials or cohorts in which referral to colposcopy and biopsy is based on the results of the HPV test, they may closely reflect actual clinical practice scenarios, making our results more applicable, especially in Latin American countries. In conclusion, the short-term absolute risk of CIN2/3 after a normal Pap smear with concurrent HR-HPV infection is low (~1%), with no observed differences according to age. In contrast to the strong negative predictive value of HPV testing, clinicians should understand the limited usefulness of an HR-HPVpositive result to short-term clinical decision-making for women with normal Pap smears.

Acknowledgments Grant support was received from the Colombian Science & Research Department (COLCIENCIAS); the Department of Pathology, Vrije Universiteit Medical Center, the Netherlands; and from contract (#V501) between Merck Research Laboratories and the Instituto Nacional de Cancerolog-a, Colombia. We would like to thank Dr. Raul Murillo at INC, Colombia for his comments on the manuscript. We would also like to thank Dr. Alejandra Castanon at Wolfson Institute of Preventive Medicine, London UK for her comments and English proof-reading before submitting this manuscript for publication. The INC HPV study group: Drs. Monica Molano, Hector Posso, Margarita Ronderos, Mauricio Gonzlez, Joaqu-n Luna, Gilberto Mart-nez, Edmundo Mora, Gonzalo Prez, Jos Maria Fuentes, Constanza Gmez, Eva Klaus, Constanza Camargo, Cecilia Tobn, Teodolinda Palacio, Carolina Surez, and Claudia Molina. References 1. Castellsague X, Munoz N. Chapter 3: Cofactors in human papillomavirus carcinogenesis--role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr 2003(31):20-8. [ Links ] 2. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189(1):12-9. [ Links ] 3. Arbyn M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P, Prendiville W, Dillner J. Clinical utility of HPV-DNA detection: triage of minor cervical lesions, follow-up of women treated for high-grade CIN: an update of pooled evidence. Gynecol Oncol 2005;99(3 Suppl 1):S7-11. [ Links ] 4. Cuzick J, Clavel C, Petry KU, et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006;119(5):1095-101. [ Links ] 5. Wright TC, Jr., Schiffman M, Solomon D, et al. Interim Guidance for the Use of Human Papillomavirus DNA Testing as an Adjunct to Cervical Cytology for Screening. Obstet Gynecol 2004;103(2):304-9. [ Links ] 6. Cuzick J, Szarewski A, Cubie H, et al. Management of women who test positive for high-risk types of human papillomavirus: the HART study. Lancet 2003;362(9399):1871-6. [ Links ] 7. R. A. Smith, V. Cokkinides, and H. J. Eyre. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer, 2003. CA Cancer J Clin, January 1, 2003; 53(1): 27 - 43 (Accessed Sept 1, 2006, at http://caonline.amcancersoc.org/cgi/content/full/52/6/342. [ Links ]) 8. Kitchener HC, Almonte M, Gilham C, et al. ARTISTIC: a randomised trial of human papillomavirus (HPV) testing in primary cervical screening. Health Technol Assess 2009;13(51):1-150, iii-iv. [ Links