1 Reviso/Atualizao em Fisiologia e Fisiopatologia Renal: Papel do sistema renina-angiotensina (SRA) na funo da clula mesangial (CM) Andrea Q.

Andrade e Mirian A. Boim

Disciplina de Nefrologia Escola Paulista de Medicina (EPM) UNIFESP So Paulo - SP Endereo para correspondncia: Mirian A. Boim Rua Botucatu, 740 CEP 04023-062 So Paulo, SP Tel.: (011) 574-6300, FAX: (011) 573-9652 E-Mail: MIRIAN@NEFRO.EPM.BR

Introduo

sistema

renina-angiotensina

(SRA)

composto

pelo

substrato

angiotensinognio, uma glicoprotena secretada principalmente pelo fgado, o qual clivado pela renina, uma aspartil protease produzida pelo rim, liberando o decapeptdeo angiotensina l (AI). A enzima conversora de angiotensina (ECA), uma metaloprotease produzida pelas clulas endoteliais principalmente do pulmo, age sobre a AI excluindo dois amino cidos da poro carboxi terminal, liberando o octapeptdeo angiotensina II (AII), um potente vasoconstritor. 1

2 Uma variedade de estudos tm indicado a presena do SRA nos locais de sntese de angiotensinognio 2-3 ou renina.4 A expresso do mRNA do angiotensinognio tem sido demonstrado em corao, rim, glndula adrenal, intestino delgado, pncreas, e tecido adiposo marrom e branco, 2 enquanto que o mRNA de renina localizado no rim, principalmente nas clulas justaglomerulares da arterola aferente, principal responsvel pela ativao de SRA em nvel sistmico, na glndula adrenal, testculo, crebro, glndula submandibular de camundongo.4 As clulas justaglomerulares produzem renina a partir de uma pr-renina, que um precursor inativo. Dentro dos grnulos secretores, a pr-renina convertida em renina ativa, a qual liberada na corrente sangnea em resposta estmulos diversos, sistmicos e/ou locais.5 Os estmulos sistmicos para a liberao de renina incluem principalmente a depleo do volume extracelular e diminuio da presso arterial sistmica. Por outro lado, os mecanismos intrarenais que estimulam a liberao de renina incluem reduo na presso de perfuso arterial renal, reduo na carga de sdio na macula densa, aumento da atividade do nervo simptico renal, e vrios hormnios incluindo AII, vasopressina e prostaglandinas. Sendo assim, a sntese e a liberao de renina constitui a chave inicial de regulao da cascata enzimtica que ir induzir a produo de AII.6 Os receptores de AII esto presentes em um nmero grande de rgos e sistemas incluindo corao, rim, gnadas, placenta, pituitria, glndula adrenal, vasculatura perifrica e sistema nervoso central. 7 Aps a interao com o receptor, a AII exerce efeitos bastante diversos. Dentre as funes sistmicas, destacam-se

3 a manuteno e modulao da presso arterial, o controle do volume extracelular e a regulao da circulao sistmica e renal, efeitos esses bastante conhecidos.1,8,9,10 O rim tem papel fundamental como mediador desses efeitos, uma vez que AII influencia tanto a filtrao glomerular como a reabsoro tubular. A AII atua na filtrao glomerular principalmente por induzir vasoconstrio da arterola eferente acarretando aumento na presso hidrulica do capilar glomerular e da frao de filtrao, com reduo do K f atravs da contrao da clula mesangial.
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Sobre a resposta tubular, tem sido demonstrado que AII

estimula a reabsoro de bicarbonato, sdio e cloreto e a secreo de on hidrognio no tbulo proximal, em resposta a mudanas crnicas no volume extracelular.
12- 14

No tbulo distal e ductos coletores cortical e medular, a AII

influencia a reabsoro de sdio e secreo de potssio e hidrognio via aldosterona, compondo importante mecanismo de regulao fina do balano eletroltico. Outra funo importante da AII a sua ao como mediador da resposta do feedback tubuloglomerular, cujo mecanismo envolve o estmulo para sntese de renina em resposta s modificaes no aporte distal de NaCl, particularmente na macula densa, realizando uma funo extremamente importante para a manuteno do ritmo de filtrao glomerular.13-14 Alm disso, a AII desempenha outras funes intracelulares incluindo a induo de hiperplasia e/ou hipertrofia celular, 7, 11, 15 efeitos mediados pelo receptor tipo 1 (AT1). No rim, a populao de clulas heterogneas, epiteliais, endoteliais,

4 vasculares e mesangiais possuem o receptor AT1, 7 sendo que a maior densidade tem sido encontrada em CM. O SRA, alm de ser um sistema hormonal sistmico, diversos rgos e tecidos so tambm capazes de produzir AII independentemente, podendo inclusive atuar de maneira endcrina, parcrina e autcrina. 16-17 Todos os componentes funcionais do SRA tm sido identificados no rim, particularmente ao longo do nfron.18 Assim, as clulas do tbulo proximal, por exemplo, sintetizam e secretam renina, ECA e angiotensinognio, 19-21 possuindo, portanto, a maquinaria completa para a sntese local de AII. Outra clula renal, que possivelmente detm a maquinaria necessria para produzir um SRA local, a clula mesangial (CM). A enzima renina foi encontrada nestas clulas, porm o seu mRNA foi detectado mais recentemente em nosso laboratrio,
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bem como o mRNA da ECA,23 resultados sugestivos de que a CM

possa sintetizar AII. As CM esto localizadas nos espaos intercapilares do glomrulo e sua caracterstica principal consiste na presena de numerosas fibras contrcteis, originalmente similares s clulas de msculo liso vascular. 24--25 Essa propriedade das CM sugere que elas participem, atravs da contrao, na regulao da hemodinmica intraglomerular e do ritmo de filtrao glomerular.
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Alm de influenciar o processo de filtrao glomerular, as CM apresentam outras funes como a ao fagocitria, sntese de vrios componentes da matriz extracelular, bem como tm capacidade de sintetizar e sofrer influncia de vrios hormnios e substncias vasoativas e inflamatrias, incluindo xido ntrico (NO),

5 hormnio antidiurtico (ADH), paratohormnio (PTH), prostaglandinas E 2 (PGE2), fator natriurtico atrial (FNA), entre outros.
25-28

Por outro lado, a AII pode tambm modular a funo das CM pois, conhecidamente, essas clulas possuem receptores para AII, se contraem e aumentam sua atividade fagocitria e secretora na presena desse hormnio. Os efeitos da AII nas CM so mediados atravs do aumento na concentrao intracelular de Ca++ via inositol trifosfato (IP3) e ativao da protena kinase C. 29-30 Adicionalmente, bem conhecido o efeito proliferativo da AII sobre as CM. 14 Tem sido demonstrado que esses estmulos podem ser precursores do subseqente desenvolvimento da glomeruloesclerose e fibrose intersticial, situaes com mudanas morfolgicas irreversveis da arquitetura renal.
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Diversas patologias incluindo certas formas de hipertenso arterial sistmica, diabetes, reduo no nmero de nfrons funcionantes, entre outros, causam hiperfiltrao e, principalmente, hipertenso glomerular, eventos que sabidamente induzem hipertrofia do glomrulo, aumento da espessura da membrana basal, aumento do mesngio glomerular e expanso progressiva da matriz mesangial, o que pode ocasionar uma ocluso nos capilares glomerulares, com conseqente glomeruloesclerose.
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A presena de um SRA na clula mesangial, com possibilidade de ser controlada de forma independente do SRA sistmico ou mesmo de outras regies do rim, pode representar um importante passo no melhor entendimento dos mecanismos envolvidos na gnese da esclerose glomerular.

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