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ALGORITMOS DIAGNOSTICOS EN LAS MIOPATIAS HEREDITARIAS

Grupo de Estudio de Enfermedades Neuromusculares Sociedad Espaola de Neurologa

www.sen.es

documento PDF creado para la web el 7 de Julio del 2004

ALGORITMOS DIAGNOSTICOS EN LAS MIOPATIAS HEREDITARIAS

INDICE 1. INTRODUCCION

CLASIFICACION ACTUALIZADA DE LAS MIOPATIAS 2. HEREDITARIAS 3. ALGORITMO DIAGNOSTICO (Ver esquema general al final del documento) * Escaln diagnstico I 1. Edad de comienzo y evolutividad 2. Sintomatologa y signos clnicos 3. Rasgos clnicos especiales 4. Antecedentes familiares, etnicidad y patrn de herencia * Escaln diagnstico II 1. Estudio enzimtico 2. Estudio neurofisiolgico 3. Estudios especiales 4. Estudio bioqumico y/o metablico 5. Biopsia muscular * Escaln diagnstico III 1. Estudios

moleculares

INTRODUCCION
El descubrimiento de las causas genticas de las miopatas hereditarias ha puesto de manifiesto las limitaciones de las clasificaciones basadas exclusivamente en los rasgos clnicos, dando paso a clasificaciones an provisionales que conjugan la clnica con los hallazgos moleculares. Como consecuencia de ello se han multiplicado el nmero de entidades nosolgicas englobadas anteriormente bajo nombres genricos, lo que complica la racionalizacin de las pruebas diagnsticas. El diagnstico molecular tiene como objetivo final el establecer un pronstico, elaborar un consejo gentico y servir de punto de partida de nuevas investigaciones sobre la fisiopatologa de estos procesos y eventualmente para ensayos teraputicos. Debe de orientarse desde la clnica dada la gran cantidad de genes implicados y su complejidad estructural, lo que hace inviable un estudio pormenorizado a ciegas de cada uno de ellos en la asistencia ordinaria. En este trabajo, nos proponemos dar una serie de pautas basadas en un conocimiento actualizado de estos procesos que permitan al clinico individualizar el algoritmo de diagnstico molecular en base a los rasgos clnicos y paraclnicos de cada caso. Para ello presentaremos en primer lugar una visin actualizada de la clasificacin de estas entidades y posteriormente una propuesta de escalonamiento de las pruebas diagnsticas de forma jerarquizada previas al diagnstico molecular en s mismo.

CLASIFICACION DE LAS MIOPATIAS HEREDITARIAS

En pocos aos se ha pasado de una clasificacin basada en los rasgos histopatolgicos y clnicos a otra en la que los rasgos moleculares son los que articulan la organizacin de los diferentes grupos, siendo la clnica la que permite establecer subgrupos dentro de un grupo con un trastorno gentico comn. Esta clasificacin incluye los grupos que se desglosan a continuacin (tabla 1, al final del documento). 1. Distrofinopatas Desntro de este grupo se incluyen dos formas allicas que se diferencian por su gravedad y edad de aparicin y que se conocen como forma de Duchenne (DMD) y de Becker (DMB). La primera debuta precozmente (antes de los 5 aos) con debilidad muscular progresiva que comienza afectando a la cintura plvica, afectando posteriormente la musculatura axial y finalmente la distal de los miembros, respetando la musculatura facial. En la segunda, la capacidad de deambulacin se mantiene con frecuencia hasta la 6a dcada. Existen formas intermedias y otras formas clnicas mucho ms excepcionales en

forma de cardiomiopatas aisladas, cuadros de intolerancia al ejercicio o miopatas restringidas al cuadriceps. En todas ellas es bastante caracterstica la pseudohipertrofia gemelar que es un rasgo fenotpico no exclusivo de este grupo pero s muy orientativo. Un tercio de pacientes con DMD presentan un retraso mental moderado y no progresivo. La evolucin de la debilidad vara de unas formas a otras en funcin del defecto molecular subyacente. Los estudios complementarios muestran una gran elevacin de la tasa srica de CK srica (entre 20 y 100 veces el valor normal) aunque decae con el tiempo. El electromiograma muestra un patrn mioptico difuso e inespecfico y el examen histolgico del msculo muestra un patrn de desestructuracin de la arquitectura miofibrilar con cambios degenerativos, fenmenos de regeneracin y una ausencia completa de distrofina puesta de manifiesto mediante una tincin con anticuerpos frente a diferentes dominios de la protena. En las formas de Becker la cantidad de distrofina puede ser normal pero el Western-Blot pone de manifiesto la anormalidad de su estructura. El defecto molecular subyacente afecta a la distrofina, codificada por un gen localizado en el cromosoma Xp21 (tabla 2 al final del documento) y cuya ausencia o dficit funcional aumenta la susceptibilidad de la fibra muscular a la destruccin por causas de tipo mecnico. Se trata de una condicin transmitida con una herencia recesiva con penetrancia completa y el espectro mutacional en ambas formas se compone mayoriotariamente por deleciones en este gen que afectan a 2/3 de los casos correspondiendo el resto a duplicaciones y mutaciones puntuales. La diferente expresin fenotpica de una mutacin que afecta un mismo gen se debe tanto a las caractersticas de la propia delecin como a la localizacin de la misma dentro de la estructura del gen de la distrofina. Aproximadamente 1/3 de los casos son neomutaciones sin antecedentes familiares. El diagnstico molecular que puede ser directo, examinando la presencia de deleciones en los exones del gen de la distrofina, o cuando ello no es posible (no hay afecto vivo o no se trata de deleciones) o indirecto, examinando los haplotipos confeccionados con marcadores tanto extragnicos como intragnicos que permiten efectuar un consejo gentico fiable en la mayora de casos. 2. Distrofia de cinturas Este es el grupo que ha experiomentado mayotes cambios en los ltimos aos y en el que la adecuada jerarquizacin de los datos clnicos y paraclnicos debe ser evaluada rigurosamente antes de planificar el diagnstico molecular pues son ms de 8 grupos con herencia recsdiva y otros cinco con herencia dominante los incluidos en este apartado (tablas 3 y 4 al final del documento), algunos de ellos con manifestaciones diferentes por variacin allica. Ell trmino de "distrofia de cinturas" se usaba para designar a toda distrofia muscular que cursando con debilidad y atrofia de distribucin proximal afectase por igual a

hombres y mujeres. Un gran nmero de miopatas e incluso enfermedades no primariamente musculares pueden presentarse con este perfil clnico-topogrfico que incluye una debilidad progresiva de la musculatura de ambas cinturas con relativa preservacin hasta estados finales de la musculatura facial y distal en manos. En trminos generales, se puede decir que las formas recesivas que suelen debutar en la primera infancia tarda (entre los 9 y 12 aos) o inmediatamente despus son las ms frecuentes en nuestro medio y se deben mayoritariamente a mutaciones en el gen de la calpana 3 (LGMD2A). Las formas de inicio ms precoz y que recuerdan a las distrofinopatas ms graves (DMD) suelen ser debidas a mutaciones en alguna de las 4 subunidades del complejo sarcoglicano, que es un conjunto de protenas de membrana relacionadas con la distrofina, cada una de ellas codificada por un gen diferente (figura 1 al final del documento). Hay formas clnicas de sarcoglicanopatas con un perfil, clnico ms benigno que son superponibles a las calpainopatas. Existen otras formas de distrofia de cinturas no debidas a alteraciones en genes estructurales con expresin fenotpica muy variable an dentro de la misma familia afectando la musculatura proximal, la distal o ambas (LGMD2B). Las formas de distrofia de cinturas con herencia dominante son mucho menos frecuentes y entre ellas cabe destacar las asociadas a miocardiopata y contracturas articulares conocidas como formas de Emery-Dreyfuss dominante que se deben a mutaciones en el gen de la lamina A/C aunque sub espectro fenotpico no est totalmente esclarecido. En las tablas 5 y 6 se adjunta un resumen de las caractersticas clnicas de este grupo de distrofias. El diagnstico clnico se apoya en los hallazgos de la biopsia que muestra hallazgos inespecficos de naturaleza distrfica e intensidad variable siendo de gran utilidad el comportamiento tincional con los anticuerpos frente a las diferentes subunidades del complejo sarcoglicano, la calpana y la disferlina que sirven para orientar el diagnstico molecular de confirmacin. 3. Distrofia facioescapulohumeral y sndromes relacionados

Se trata sin duda de la distrofia que presenta una mayor versatilidad clnica y donde los hallazgos moleculares no han permitido establecer an una verdadera clasificacin y las correspondientes correlaciones fenotpicas por lo que nos referiremos de forma general al sndrome facioescapulohumeral (SFEH) dentro del cual se puede individualizar una forma nosolgica con un correlato molecular bastante bien definido y otras formas de causa desconocida que ilustran la heterogeneidad gentica del sndrome. El SFEH se caracteriza por la presencia de debilidad ms o menos progresiva que afecta a la musculatura facial y escapular y que puede tener un origen mioptico o neurgeno. Dentro

de l, la causa ms frecuente es la distrofia facioescapulohumeral que es una miopata de base gentica transmitida habitualmente con un patrn de herencia autosmico dominante aunque puede haber casos espordicos debidos a mutaciones de novo. Esta distrofia no tiene un patrn clnico uniforme, aunque la clnica de las formas ms tpicas se inicia de forma insidiosa a partir de la 2a dcada de la vida, comenzando por la musculatura facial que da el caracterstico aspecto inexpresivo a estos pacientes que son incapaces de esbozar siquiera una sonrisa o cerrar completamente los ojos. Posteriormente se afecta la musculatura que fija la escpula, dando lugar a una escpula alata, alcanzando finalmente los miembros inferiores. Un 20% de los afectados est confinado a una silla de ruedas en la edad intermedia de la vida y se corresponden con las formas de inicio infantil precoz. En el otro extremo fenotpico se encuentran individuos portadores con una agenesia o hipodesarrollo de algn msculo como nica manifestacin de la enfermedad. Una de las caractersticas ms llamativas de la enfermedad es su carcter asimtrico. Existen casos espordicos aunque para asegurar esta condicin, debe excluirse cuidadosamente la presencia de signos miopticos mnimos en los padres. El diagnstico es clnico. La CPK es normal o moderadamente elevada y el patrn EMG es muchas veces de tipo mixto mioptico-denervativo. La biopsia muscular muestra un patrn distrfico de intensidad variable que a veces no se corresponden con la gravedad de la clnica. Se ha localizado el gen responsable de la mayora de casos con herencia dominante y algunos espordicos en la regin q35 del cromosoma 4, presentando una delecin cuyo tamao variable se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. No existe un consenso universal sobre cual es el lmite superior dentro del rango patolgico. Existen otros genes en otros locus cromosmicos an desconocidos implicados en cuadros similares de naturaleza mioptica. 4. Distrofias congnitas Bajo este trmino se engloban un grupo de entidades anatomoclnicas, de gentica heterognea y cuyo rasgo comn es la asociacin de debilidad muscular e hipotona desde la infancia temprana, o artrogriposis con hallazgos miopticos en la biopsia muscular no caractersticos de ninguna otra miopata reconocible. Desde el punto de vista clnico se dividen en cuadros con y sin participacin del SNC que se transmiten de forma autosmica recesiva y cuadros con herencia dominante. Dentro de los cuadros sin participacin cerebral existen variedades ms o menos graves, dependiendo de la edad de

comienzo y de la gravedad de las alteraciones esquelticas asociadas. Se distingue una forma mioptica pura y otra que es posible sea una variante de la anterior con pequeas alteraciones estructurales del SNC visibles en la RNM debidas probablemente a un retraso de la mielinizacin (en ocasiones puede haber una franca afectacin de sustancia blanca) y que presentan una inteligencia normal aunque a veces tienen crisis epilpticas. En este grupo un rasgo fenotpico esencial para el diagnstico, es la presencia de contracturas articulares y rigidez espinal que plantea el diagnstico diferencial con la distrofia de Emery-Dreyfuss y la miopata de Bethlem.

5. Distrofia oculofarngea Se trata de una miopata que se transmite con una herencia dominante y penetrancia casi completa que debuta por encima de los 50 aos en forma de ptosis bilateral, con oftalmoparesia, debilidad leve de ambas cinturas y disfagia progresiva que condiciona trastornos alimentarios en el paciente. La evolucin es muy lenta y apenas ocasiona incapacidad en otros msculos. La biopsia muestra un msculo de caractersticas distrficas con vacuolizacin y filamentos intranucleares. El cuadro se debe a mutaciones en forma de expansin de un triplete GCG en el gen PABP2 del cromosoma 14. Existen fenocopias de este cuadro debidas a alteraciones de tipo mitocondrial y formas oculofaringodistales descritas en Japn cuyo enclave nosolgico no ha sido determinado an. 6. Distrofia de Emery-Dreyfuss Esta distrofia se transmite con herencia recesiva ligada al cromosoma X y se caracteriza clnicamente por la presencia de contracturas precoces de la articulacin del codo, del tendn de Aquiles y de la musculatura cervical posterior, antes de desarrollar debilidad muscular. Esta es moderada, de distribucin hmero-peroneal y muy lentamente progresiva. Es caracterstico de esta distrofia la presencia de un trastorno de la conduccin cardaca que puede provocar la muerte sbita y que puede evitarse con la implantacin de un marcapasos. El diagnstico se puede hacer estudiando la presencia de emerina en linfocitos de sangre perifrica o en el propio msculo antes de comenzar el diagnstico molecular ya que el gen de la emerina es muy grande y su estudio completo muy laborioso. 7. Distrofias distales Existen distrofias caracterizadas por una afectacin preferentemente distal y a veces de manera casi exclusiva. Pueden afectar de manera

predominante al compartimento anterior, al posterior o a ambos. Existen 4 formas no allicas transmitidas con herencia dominante (dos con inicio precoz, una con inicio tardo y otra debilidad de cuerdas vocales y farngea asociada) y otras dos con herencia recesiva (tabla 7). Sndromes miotnicos Se trata de un conjunto de trastornos de etiologa muy heterognea agrupados en base a la presencia en todos ellos de miotona clnica o elctrica. La miotona se define clnicamente como la dificultad para la relajacin muscular post-contraccin. Su correlato electromiogrfico se caracteriza por la presencia de descargas de elevada frecuencia, derivadas de una excesiva irritabilidad de la membrana muscular. Se pueden distinguir dos grupos: el primero constituido por la distrofia miotnica y la miopata proximal con miotona y el segundo en el que se incluyen las parlisis peridicas, la paramiotona congnita, la miotona congnita en sus variantes dominante o recesiva. Existen otros sndromes miotnicos con anomalas dismrficas como la condrodistrofia miotnica de la que slo mencionaremos los principales rasgos ya que es muy rara y no entra habitualmente en el diagnstico diferencial. 1. Distrofia miotnica o enfermedad de Steinert La distrofia miotnica (DM) es una enfermedad multisistmica, cuyas manifestaciones neuromusculares ms prominentes son la debilidad progresiva, la atrofia y la miotona. Se trata de la miopata del adulto ms frecuente transmitida con una herencia autosmico dominante con penetrancia variable y varios fenotipos clnicos dependientes de la edad de comienzo. La forma clsica se caracteriza por la presencia de debilidad y atrofia progresiva, que afecta a la musculatura facial, cervical y distal en miembros con un intenso y caracterstico fenmeno miotnico. Existen otros dos fenotipos clnicos: la forma neonatal que cursa con hipotona intensa y retraso psicomotor moderado a grave en los supervivientes, y la forma tarda, tambin llamada sndrome parcial, en la que hay cataratas y escasa o nula participacin neuromuscular. A la afectacin muscular se suelen asociar trastornos de tipo endocrinolgico (diabetes, hipogonadismo,..), neuropsicolgico (bradipsiquia), cardiolgico (trastornos de la conduccin) o signos ms inespecficos como la calvicie precoz, cuya presencia se incrementa en relacin inversa a la edad de aparicin de la clnica. El trastorno molecular subyacente en la DM lo constituye la presencia de un fragmento de ADN inestable en la regin no codificante de un gen localizado en la regin p13.2 del cromosoma 19 que regula la sntesis de una proteinquinasa cuyo sustrato se desconoce. Existe un segundo gen localizado en el cromosoma 3 responsable de un nmero muy pequeo de pacientes. Existe una correlacin entre la clnica y el tamao del fragmento expandido as como un

fenmeno de anticipacin gentica, definido como el inicio progresivamente ms precoz de los sntomas en las generaciones siguientes. El curso evolutivo de la enfermedad es muy lento y lleva a la incapacidad motriz severa (silla de ruedas) a alrededor del 10% de los casos, que corresponden a las formas de inicio infantil o juvenil y de manera ms acusada en mujeres que en hombres. 2. Miopata miotnica proximal (PROMM) Se trata de una enfermedad multisistmica transmitida con herencia autosmico dominante que guarda algunas similitudes clnicas con la distrofia miotnica y que se ha denominado con el acrnimo PROMM. Los enfermos presentan una miopata de distribucin predominantemente proximal que respeta la musculatura facial y que se acompaa de miotona clnica de carcter inconstante. El cuadro clnico se inicia en la edad adulta y no parecen existir ni fenmeno de anticipacin ni formas congnitas. Los pacientes presentan adems cataratas y arrtmias cardacas con frecuencia, pero a diferencia con la distrofia miotnica no existen alteraciones cerebrales ni hipersomnia. Desde el punto de vista gentico se establecido un locus para esta entidad en el cromosoma 3, pero existe heterogeneidad gentica.

3. Miotonas no distrficas Se trata de un grupo de miopatas no evolutivas caracterizadas por la propensin a la descarga repetitiva y espntanea de grupos de fibras musculares dando lugar al fenmeno miotnico. A diferencia de la enfermedad de Steinert, no se produce destruccin importante de tejido muscular. Casi todas ellas se transmiten como un rasgo dominante. La clasificacin de estas miopatas ha sufrido grandes cambios con la aportacin de la gentica molecular que ha permitido establecer que la mayora de ellas se deben a alteraciones de los genes que codifican subunidades de canales inicos. Dentro de este grupo se incluyen los siguientes trastornos:
3.1 Parlisis peridicas familiares

Las parlisis peridicas se caracterizan por un rasgo clnico comn que es la debilidad episdica de las extremidades, habitualmente durante el perodo de descanso tras un ejercicio. Esta debilidad puede ser asimtrica y durar horas o incluso das afectando a la musculatura proximal y de miembros inferiores antes que a la distal o a los miembros superiores. Se distinguen formas hipercalimicas, hipocalimicas o normocalimicas dependiendo de los niveles de K+ srico durante los ataques. Las crisis se desencadenan segn los casos por la ingesta de alimentos ricos en K+ o carbohidratos, el ayuno, el ejercicio tras un perodo de descasnso prolongado, el stress, o el fro.

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La mayora de estas entidades salvo la variante hipocalimica se deben a mutaciones diferentes en el gen que codifica la subunidad alfa del canal del sodio localizado en la porcin larga del cromosoma 17, aunque existen otros genes implicados. El gen relacionado con la variante hipocalimica se localiza en la regin q31-32 del cromosoma 1 y codifica la sntesis de la subunidad alfa-1 del canal del calcio sensible a la dihidropiridina (CACNL1A3).
3.2 Miotonas congnitas

Se trata de miopatas caracterizadas por la presencia constante de miotona acompaada de un desarrollo muscular pseudohipertrfico y de una miopata escasamente progresiva. La miotona se desencadena con el ejercicio y mejora a lo largo de ste. La fuerza puede estar algo disminuda. Son trastornos poco frecuentes con una incidencia de 1-2 casos cada 100.000 habitantes. Existe una variedad dominante (forma de Thomsen), que aparece en la infancia precoz y que no provoca grandes trastornos y una forma recesiva (forma de Becker), de aparicin un poco ms tarda con mayor presencia de pseudohipertrofia muscular y con una evolucin respecto a la debilidad algo menos favorable. La CPK srica puede estar ligeramente elevada especialmente en los casos recesivos. No existen trastornos electrocardiogrficos. El diagnstico es fundamentalmente clnico y se establece con los otros trastornos miotnicos no distrficos. La biopsia muscular puede mostrar una hipertrofia de fibras con otros cambios miopticos inespecficos. No est indicado un tratamiento en las formas leves. En los casos ms intensos pueden usarse frmacos antimiotnicos como la fenitona, la quinina, la procainamida o el mexiletine sin olvidar posibles efectos de estos frmacos sobre la conduccin atrioventricular. Ambas formas se deben a mutaciones en el gen que codifica los canales musculares del Cloro, localizado en la porcin larga del cromosoma 7.
3.3 Condrodistrofia miotnica

La condrodistrofia miotnica o sndrome de Schwartz-Jampel, sindrome de Aberfeld o sndrome de Catel es un raro trastorno gentico transmitido de forma autosmica recesiva y que combina sntomas como la miotona (en realidad una pseudomiotona), la pseudohipertrofia muscular y rasgos dismrficos, enanismo, alteraciones esquelticas y en ocasiones retraso mental. Las manifestaciones clnicas aparecen precozmente tras el nacimiento y se pueden detectar ecogrficamente en la etapa neonatal. El gen implicado se ha localizado en la regin p34-36.1 del cromosoma 1. Miopatas congnitas

Se trata de un grupo heterogneo de trastornos neuromusculares caracterizados por su inicio clnico neonatal con debilidad e hipotona y una escasa progresividad frente a las miopatas de naturaleza distrfica. Vienen definidas por las caractersticas histopatolgicas, aunque en algunas entidades ya se ha descifrado el sustrato gentico responsable. Tambin se ha demostrado su participacin en miopatas de aparicin en la adolescencia o en la edad adulta. El cuadro clnico caracterstico es del un neonato hipotnico (floppy infant) con debilidad, consistencia muscular anormal, reflejos osteotendinosos ausentes o apagados junto con una facies mioptica y otras anomalas asociadas (pectum excavatum, paladar ojival, entre otras). Los enzimas musculares son normales y la EMG puede presentar un patrn neuroptico o mixto. El diagnstico del tipo de miopata no puede hacerse de acuerdo a las caractersticas clnicas y ha de acudirse a la biopsia para definir el cuadro, distinguindose entre otras las miopatas central core, las miopatas dismadurativas o las miopatas nemalnicas (tabla 8) Miopatas metablicas En este grupo se incluyen todas aquellas miopatas secundarias a alteraciones del metabolismo energtico de la fibra muscular. Se pueden clasificar en tres grandes grupos: 1. Glucogenosis musculares Se deben a fallos enzimticos en el proceso de almacenamiento o degradacin del glucgeno celular. Existen ms de 15 glucogenosis y prcticamente todas ellas menos la tipo I (deficit de glucosa 6-fosfatasa) y la tipo VI (deficit de fosforilasa heptica) presentan participacin muscular siendo las ms caractersticas la tipo II o enfermedad de Pompe y la tipo V o enfermedad de McArdle . La primera, secundaria al dficit de maltasa cida muscular, se puede presentar de forma neonatal con miotona, debilidad muscular, macroglosia y visceromegalias, sobreviniendo la muerte antes del ao de vida, infantil en forma de una miopata que afecta a ambas cinturas y tronco, que recuerda en algunos nios a la distrofia de Duchenne o adulta, que se presenta como una miopata lentamente progresiva que suele diagnosticarse como una distrofia de cinturas o una polimiositis. La biopsia muscular muestra vacuolas cargadas de glucgeno en las tres formas, aunque son ms difciles de apreciar en las formas del adulto. Las tres formas clnicas son variantes allicas secundarias a mutaciones en el gen que codifica la sntesis de la maltasa cida y que se ha localizado en el cromosoma 17. La enfermedad de McArdle es estrictamente muscular y debida a un dficit de fosforilasa. Cursa con calambres y contracturas en relacin con el ejercicio fsico, con elevacin importante de la CPK y mioglobinuria. En algunos pacientes se manifiesta en forma de cansancio y fatigabilidad fcil sin

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contracturas. El gen responsable est en el cromosoma 11. 2. Miopatas lipdicas

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Los lpidos constituyen uno de los principales combustibles musculares especialmente durante el reposo, en los perodos de ayuno y durante los ejercicios de baja intensidad y larga duracin. De los depsitos citoplasmticos, pasan al interior de la mitocondria donde son finalmente degradados. La ausencia de carnitina, imprescindible para el paso de los cidos grasos de cadena larga (palmtico y oleco) o de alguna de las dos enzimas que intervienen en el proceso, carnitina palmitiltransferasa (CPT tipo I y II), da lugar a las llamadas miopatas lipdicas. El dficit exclusivamente muscular de carnitina produce una miopata proximal y axial lentamente progresiva que afecta a individuos jvenes con una transmisin autosmico recesiva. Pueden presentarse anomalas electrocardiogrficas e incluso una miocardiopata fatal. La CPK est moderadamente incrementada en la mayora de pacientes y en el msculo se pueden observar acmulos de lpidos no recubiertos por membranas y adyacentes a las mitocondrias que presentan inclusiones en su matriz. La carnitina srica puede estar normal o algo disminuda y la muscular est reducida hasta un 70-80%. Es una de las pocas miopatas reversibles mediante la administracin de L-carnitina oral (2-6 g/da) o L-acetilcarnitina. La forma sistmica se caracteriza clnicamente por las crisis recurrentes de encefalopata heptica y acidosis metablica y una miopata asociada de aparicin ms tarda. La tasa de carnitina srica esta muy disminuda y prcticamente ausente del msculo. A pesar del tratamiento con carnitina oral, hasta un 50% de los pacientes descritos fallecen en una de las crisis, antes de llegar a la adolescencia. Existen dficits secundarios de carnitina sistmica en pacientes con hepatopatas crnicas, malnutricin, enfermedad renal crnica o bajo tratamiento con cido valproico o azidovudina. Los dficits de carnitina palmitiltransferasa (CPT I y II), cursan con un cuadro estereotipado de mialgias e intolerancia al ejercicio, con debilidad y mioglobinuria recurrentes, siendo la causa ms frecuente de sta ltima. Este cuadro se desencadena tambin por el ayuno o el frio ambiental, la falta de sueo o una infeccin intercurrente. Al contrario que en las glucogenosis musculares, la mioglobinuria no va precedida de una clnica milgica de alerta y se afectan msculos no directamente implicados en el ejercicio. El msculo puede tener una apariencia normal por lo que es preciso realizar un estudio bioqumico del msculo para llegar al diagnstico. El diagnstico diferencial con las glucogenosis puede ser difcil, pero en este dficit, no existen contracturas en el test de isquemia-ejercicio ni mejora secundaria post-ejercicio. Aunque no existe un tratamiento especfico, una dieta rica en carbohidratos y baja en

grasas junto con una restriccin de los ejercicios fsicos prolongados parece reducir el nmero de episodios de mioglobinuria. 3. Miopatas mitocondriales

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Las mitocondrias son las organelas encargadas de suministrar la energa necesaria para el funcionamiento celular interviniendo en los procesos de desdoblamiento y sntesis de carbohidratos, grasas y aminocidos. En su espacio interno o matriz tienen lugar los procesos de beta-oxidacin de los cidos grasos, el ciclo de Krebs, la fosforilacin oxidativa y el transporte electrnico a travs de la cadena respiratoria (figura 3). Cada mitocondria posee su propio ADN que codifica 13 protenas estructurales de la cadena respiratoria, 2 ARN ribosmicos y 22 ARN de transferencia (figura 4). El resto de enzimas que intervienen en el metabolismo mitocondrial se codifican en el ADN nuclear. La llamada herencia mitocondrial o materna, caracterstica de aquellos trastornos secundarios a una mutacin del ADN mitocondrial, se debe a la aportacin exclusiva de mitocondrias por parte del gameto femenino al zigoto, lo que posibilita la afectacin de todos los descendientes de una madre afecta, con imposibilidad de los varones para transmitir un trastorno de esta clase a su descendencia. Los trastornos mitocondriales son o puramente musculares o multisistmicos. En am,bos casos un gran nmero de pacientes presentan como rasgo histolgico caracterstico muscular las fibras rojo rotas o ragged-red fibers en la tincin con tricrmico de Gomori (su ausencia no excluye la naturaleza mitocondrial del proceso). Las miopatas mitocondriales son clnicamente heterogneas; varan en cuanto a la edad de comienzo, al curso clnico o la distribucin de la debilidad. Pueden cursar con o sin oftalmoplejia progresiva y la debilidad puede ser constante y progresiva o relacionada con el ejercicio. Las encefalomiopatas mitocondriales son trastornos multisistmicos con combinaciones de sntomas musculares, del SNC, cardacos y oculares principalmente, aunque pueden afectar a cualquier rgano o sistema. Se deben a mutaciones especficas y puntuales del ADN mitocondrial, que se transmiten con herencia materna, aunque existen encefalomiopatas debidas a mutaciones en genes nucleares que se transmiten con herencia recisva (Leigh o MNGIE). En el grupo de trastornos por mutacion en el ADN mitocondrial, no existe paralelismo entre el fenotipo bioqumico y el genotipo, debido al fenmeno de heteroplasmia que condiciona una gran variabilidad en la repercusin de la mutacin sobre los diferentes tejidos. Otro fenmeno caracterstico de este tipo de herencia, es el efecto umbral, que delimita la aparicin de clnica a partir de una cierta cantidad de ADN mitocondrial mutado. Dentro de este grupo se

distinguen diferentes sndromes clnicos cuyo diagnstico clnico es complicado, pues hay sntomas que se solapan entre los diferentes sndromes, destacando como entidades nosolgicas bien caracterizadas el MELAS, MERRF, el NARP y la MCM. No existe un sustrato molecular especfico para cada uno de estos sndromes pero si hay mutaciones ms frecuentemente asociadas con algunos de ellos (tabla 9).

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ALGORITMO DIAGNOSTICO
* Escaln diagnstico I 1. Edad de comienzo y evolutividad La edad de comienzo y la evolutividad del cuadro hasta la primera evaluacin del paciente son claves para comenzar a orientar el diagnstico clnico del paciente. Por debajo de los 10 aos, se debern considerar las distrofinopatas graves y las sarcoglicanopatas como diagnsticos de probabilidad y por encima de esa edad las distrofias por deficit de calpana, las distrofinopatas ms leves y sarcoglicanopatas seran las entidades ms frecuentes en nuestro medio. Por encima de los 30 aos, las distrofias ms frecuentes son las de herencia dominante, existen algunos casos muy benignos de distrofinopatas y es la edad de aparicin de algunos tipos especiales de distrofias distales o las oculofarngeas. 2. Sntomatologa y signos clnicos La mayora de procesos miopticos tienen en comn el sntoma de la debilidad, generalmente progresiva y de predominio proximal, aunque tambin se afecta la musculatura axial, facial y/o distal en mayor o menor grado dependiendo de las entidades. Junto a la debilidad, la mayora de miopatas presentan atrofia del tejido muscular con prdida de volumen y alteracin de la consistencia, pudiendo llegar a la total sustitucin de las fibras musculares por tejido graso. Los reflejos osteotendinosos suelen estar disminuidos o ausentes cuando la debilidad es muy marcada. Esta sintomatologa es en unas miopatas, constante y progresiva (distrofias y la mayora de miopatas estructurales), mientras en otras los sntomas se presentan de forma episdica en relacin con diferentes estmulos generalmente relacionados con situaciones de mayor demanda energtica del tejido muscular (miopatas metablicas), aunque tambien en stas pueden existir sntomas constantes y una evolucin progresiva. Conviene indagar sobre la existencia de determinadas manifestaciones neurolgicas o extramusculares en familiares directos que sugieran un trastorno multisistmico. La exploracin clnica debe incluir una valoracin de los dficits motores excluyendo otros rasgos (fasciculaciones,

trastornos sensitivos, etc..) que sugieran una naturaleza no primariamente mioptica del proceso. 3. Rasgos clnicos especiales

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La miotona aunque es una caracterstica de varias miopatas, lo es fundamentalmente de la distrofia miotnica. La pseudohipertrofia gemelar sugiere una distrofinopata o una sarcoglicanopata, pero puede verse en una distrofia por deficit de calpana e incluso en procesos neurgenos. Las contracturas articulares o la espina rgida pueden sugerir los diagnsticos de una distrofia de Emery-Dreyfuss o una congnita. La afectacin oculomotora puede darse en procesos distrficos como la oculofarngea y en cuadros de origen mitocondrial. Cuando las manifestaciones extramusculares son muy floridas, alcanzando todos los rganos de la economa, debemos pensar en la posibilidad de una encefalomiopata mitocondrial o en una distrofia congnita con participacin del SNC en algunos casos. La afectacin miocrdica puede ser predominante en algunas distrofinopatas incluso muy leves, en las distrofias por deficit de lamina A/C, en algunas desminopatas, en la distrofia miotnica, en la distrofia de Emery-Dreyfuss y en miopatas metablicas (glucogenosis y mitocondriales) o inflamatorias. 4. Antecedentes familiares, etnicidad y patrn de herencia La anamnesis debe prestar atencin a los antecedentes familiares de consanguinidad o de historia familiar de procesos similares. Hay que recordar que en determinadas regiones o en pacientes de grupos tnicos bien diferenciados existen tipos de distrofias sobrerrepresentados, muchas veces con una nica mutacin predominante que debera ser investigada de forma prioritaria (mutacin 2362 AG->TCATCT en el gen de la calpana entre vascos o mutacin C283Y en el gen gamma-sarcoglicano entre gitanos). * Escaln diagnstico II 1. Estudio enzimtico Una prctica clnica simple y muy til es la determinacin de la tasa srica de las enzimas musculares. Las transaminasas GOT y GPT no son enzimas especficamente musculares, pero pueden elevarse en procesos miopticos. Ante toda sospecha de de hepatitis anictrica hay que contemplar la posibilidad de que se trate de una miopata y realizar la determinacin de creatnkinasa (CK), que es un enzima fundamentalmente muscular, por lo que su elevacin sugiere destruccin de fibras musculares. Su normalidad no excluye la presencia de una miopata. 2. Estudio neurofisiolgico

16

La electromiografa (EMG) consiste en recoger los potenciales de accin muscular mediante un electrodo bipolar de aguja insertado en el msculo. Su utilizacin combinada con la electroneurografa permite establecer el diagnstico diferencial con otros procesos no primariamente miopticos (p.ej., neuropatas, enfermedad de motoneurona, sndromes de la unin neuromuscular), cuya sintomatologa incluye la debilidad muscular. Un patrn EMG se define como mioptico, cuando incluye rasgos como la ausencia de actividad espontnea en reposo o de incrementos significativos de la actividad insercional, la aparicin de un patrn interferencial al mnimo esfuerzo, o de potenciales de unidad motora de pequea amplitud y duracin, frecuentemente polifsicos. Algunas miopatas presentan un patrn EMG con rasgos ms tpicos de los procesos neurognicos, o mixto, por lo que el valor de esta tcnica aislada es a veces limitado. 2. Estudios especiales El TAC o la RNM muscular pueden ser muy tiles para analizar el patrn de afectacin topogrfica sobre todo en los estadios iniciales. No existe un patrn especfico para todas y cada una de las entidades pero en las distrofias de cinturas por deficit de calpana existe una afectacin predominante del compartimento posterior en muslos y piernas mientras que las distrofinopatas la afectacin predominante es anterior en muslos. En las distrofias distales el TAC puede ayudar a la exploracin clnica para delimitar los grupos ms afectos. Es importante recalcar que estas exploraciones deben ser realizadas en fases precoces si se quiere que tengan valor de cara al diagnstico diferencial. 4. Estudio bioqumico y/o metablico Los estudios bioqumicos han contribudo de manera decisiva al conocimiento de los mecanismos de obtencin de energa de la fibra muscular, en la actualidad su valor diagnstico ha quedado un poco devaluado por su inespecificidad. Existen algunos tests funcionales como la prueba de ejercicio en situacin de isquemia, o el test de provocacin con infusin de iones que tratan de provocar la sintomatologa caracterstica de algunas miopatas metablicas. 5. Biopsia muscular La biopsia muscular consiste en la obtencin de una muestra de tejido muscular y puede realizarse a cielo abierto con anestesia local a travs de una pequea incisin en la piel o mediante una aguja especial con un trocar. La sencillez de esta ltima tcnica se ve contrarrestada por la inferior calidad de la muestra conseguida. Los msculos ms frecuentemente biopsiados son el biceps braquial, el deltoides y el cuadriceps femoral (deben evitarse los msculos ms afectados clnicamente). El procesamiento de la biopsia muscular debe ser cuidadoso, asegurndose que la congelacin se haga correctamente evitando artefactos que comprometan su utilidad

diagnstica. El msculo as obtenido, se puede someter a diversas tinciones para microscopia ptica y electrnica o estudios de tipo inmunohistoenzimtico permitiendo llegar al diagnstico definitivo de una gran cantidad de procesos. Las caractersticas histolgicas que sugieren un proceso primario de msculo incluyen la variabilidad del tamao de las fibras musculares, la centralizacin de los ncleos, los fenmenos de degeneracin-regeneracin, la necrosis o divisin de las fibras, la presencia de infiltrados inflamatorios o de material de depsito y las anomalas de las organelas celulares. En algunas miopatas la afectacin histolgica es selectiva para un tipo de fibras o patognomnica de una determinada entidad nosolgica, pero en la mayora de procesos las tinciones selectivas o la determinacin de protenas por procedimientos inmunolgicos (Western-Blot) son necesarias para llegar a un diagnstico que debe ser confirmado mediante estudios moleculares. * Escaln diagnstico III 1. Estudios moleculares El anlisis gentico que consituye la prueba diagnstica de certidumbre, puede ser de tipo indirecto o directo. Con el primero se estudian los haplotipos construidos con diferentes marcadores genmicos que segreguen con la enfermedad en una determinada familia, mientras que con el segundo se buscan las diferentes mutaciones directamente por lo que es de mayor certidumbre. Cuando se trata de buscar una mutacin puntual la tnica ms utilizada fura de del estudio de mutaciones concretas en grupos humanos concretos es la de screening de variaciones en la conformacin de las secuencias (SCCP, DGE o similares). En estas tcnicas se analiza el gen exin por exn lo que dependiendo de la canbtidad de exones de cada gen supone una gran carga de trabajo. Con ello no estn detectadas todas las mutaciones pues la tcnica tiene hasta un 20% de falsos negativos y no detecta las alteraciones en los intrones. Entre los falsos positivos estn odas las vareiantes polimrficas delasecuencia que no son responsables de la patologa por lo que despus de esta tcnica hay que conformar la mutacin mediante secuenciacin directa. En el caso de las miopatas y encefalomiopatas mitocondriales el estudio molecular debe realizarse en los tejidos de mayor afectacin. As la presencia de deleciones del ADN mitocondrial asociadas a los cuadros de oftalmoplejia externa progresiva debe realizarse en msculo ya que no suele ser muy rentableen sangre perifrica. Sin embargo los cuadros de encefalomiopatas mitocondriales asociados a mutaciones puntuales del ADN mitocondrial pueden estudiarse en ADN procedente de linfocitos de sangre perifrica. En el algoritmo del final del documento se muestra un algoritmo diagnstico que incluye los escalones aqu comentados.

17

BIBLIOGRAFIA Beckmann JS, Brown RH, Muntini F, Urtizberea A, Bonnemann C, Bushby KMD. Workshop report: the

18 66th/67th ENMC sponsored workshop-the limb-girdle muscular dystrophies. Neuromusc Disorders 1999; (in press)
Emery AEH (ed). Neuromuscular disorders: clinical and molecular genetics. John Wiley & Sons, Chichester, 1998. Barohn RJ, Amato AA, Griggs RC. Overview of distal myopathies: from the clinical to the molecular. Neuromusc Disord 1998; 8: 309-316. Bushby KMD. Making sense of the limb-girdle muscular dystrophies. Brain 1999; 122: 1403-1420. Bushby KMD. The limb-girdle muscular dystrophies-multiple genes, multiple mechanisms. Hum Mol Genet 1999; 8: 1875-1882. Dubowitz V. Muscle disorders in childhood. 2 Edition. W. Saunders Company, London, pp 134-176. Di Mauro S, Tonin P, Servidei S. Metabolic myopathies. En Handbook of Clinical Neurology Vol 18 (62) Myopathies. Edited by LP. Rowland and S. Di Mauro, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1992, pp 479-526 Lehmann-Horn F, Rdel R. Hereditary nondystrophic myotonias and periodic paralyses. Curr Opin Neurol 1995; 8: 402-410. Moreira ES, Wiltshire TJ, Faulkner G, Nilforoushan A, Vainzof M, Suzuki OT, et al. Limb girdle muscular dystrophy type 2G is caused by mutations in the gene encoding the sarcomeric protein telethonin. Nat Genet 2000; 24: 163-166.

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Voit T. Congenital muscular dystrophies: 1997 update. Brain Dev 1998; 20: 65-74. World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular diseases. Classification of Neuromuscular disorders. J Neurol Sci 1994; 124 (suppl): 109-130.

19

TABLA 1. CLASIFICACIN DE LAS PRINCIPALES MIOPATAS HEREDITARIAS

1. Distrofias 1.1 Distrofinopatas

1.2 Distrofia de cinturas * Autosmica dominante * Autosmica recesiva - Sarcoglicanopatas - Calpainopatas - Disferlinopatas 1.3 Distrofia facioescapulohumeral 1.4 Distrofia oculofarngea 1.5 Distrofias congnitas * Sin afectacin SNC * Con afectacin SNC 1.6 Otras distrofias * Emery-Dreyfuss * Distales 2. Miotonias 2.1 Distrofia miotnica

20

2.2 Miopata miotnica proximal 2.3 Miotonas no distrficas * Parlisis peridicas * Hipercalimica/paramiotonia congnita * Normocalimica * Hipocalimica * Miotona congnita * Dominante (Thomsen) * Recesiva (Becker) * Condrodistrofia miotnica (Schwartz-Jampel) 3. Congnitas 3.1 Central Core/ Hipertermia maligna 3.2 Dismadurativas 3.3 Nemalnica

4. Metablicas 4.1 Glucogenosis 4.2 Miopatas lipdicas 4.3 Miopatas mitocondriales

21

TABLA 2: DISTROFIAS LIGADAS AL CROMOSOMA X Cromosoma Grupo Gen

Tamao gen ( n

exones)

Tamao Localizacin Funcin/ protena relacin ( n de aa)

EmeryDreyfuss

Xq28

Emerina > 1,7 Kb 28 kDa (EMD) (6 exones) 254aa

Membrana nuclear

Posible funcin de anclaje al citoesqueleto. Asociada a lamina.

DMD/ DMB

Xp21.2

Distrofina 2,3 Mb 427 kDa Citoesqueleto Estabilizacin de la (DMD) (79 (3685 aa) membrana en exones) la contraccin muscular.

22

TABLA 3: DISTROFIAS DE CINTURAS AUTOSMICAS DOMINANTES

Tamao Tamao gen protena

Grupo

Cromosoma 5q 1q21-2

Gen ?

( n ( n de exones) aa) ? ?

Localizacin ? Envoltura nuclear

Funcin/ relacin ? Interaccin con cromatina Asociada a distrofina

LGMD1A LGMD1B EmeryDreyfuss LGMD1C

Lamina A/ 24 Kb 70 kDa C 12 664 (LMNA) exones aa/572 aa

1,5 Caveolina Kb 3

3p25

17 kDa 150 aa

Caveolas

(CAV3) LGMD1D LGMD1E 6q22 7q ? ?

(2 exones) ? ? ? ? ? ? ? ?

Tabla 4

TABLA 4: DISTROFIAS DE CINTURAS AUTOSMICAS RECESIVAS Cromosoma Grupo ( n ( n de exones) aa) Calpana 3 >40 Kb 95 kDa (24 (821aa) exones) Disferlina >150 Kb 237 kDa (DYSF) LGMD2C 13q12 sarcoglicano (SGCC) aarcoglicano (SGCA) bsarcoglicano (SGCB) dsarcoglicano
g-

23

Gen

Tamao Tamao Localizacin Funcin/ gen protena relacin

LGMD2A

15q15.1

(CANP3)

Proteasa de cistena ?

LGMD2B

2p12-16

Sarcolema

55 (2080 exones aa) >100Kb 35 kDa (8 exones) 10 Kb (10 exones) 13.5 Kb (6 exones) 100 Kb

Sarcolema Conexin transmembrana a (291 aa) distrofina Sarcolema Conexin transmembrana a (387 aa) distrofina
50 kDa

LGMD2D

17q12q21.33 4q12

LGMD2E

Sarcolema Conexin transmembrana a (318 aa) distrofina

43 kDa

LGMD2F

5q33-34

LGMD2G 17q11-12

(8 (SGCD) exones) Telethonina > 1,7 Kb 19kDa (TCAP)

Sarcolema Conexin transmembrana a (290 aa) distrofina

43 kDa

Sarcmero (discos Z) ?

LGMD2H

9q31-33

(2 (167 aa) exones) ? ?

Sustrato de la titina ?

http://www.sen.es/formacion/muscular/miopatias/hereditarias/tablas4.htm05/08/2004 15:00:37

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TABLA 5. CLASIFICACIN Y CARACTERSTICAS CLNICAS DE LAS DISTROFIAS DE CINTURAS AUTOSMICAS DOMINANTES. LGMD1C LGMD1D LGMD1A VPDMD
Frecuencia

LGMD1B ADEDMD (CAV3) (FDC-CDM)

Familias Inglesas, 2 familias

LGMD1E
1 gran familia (25 2 familias afectos)

1 gran familia 1 gran familia de Descrita en en USA USA. familias Holandesas.

Localizacin cromosmica

Ligamiento con 5q

Francesas, otras. Sobrecruzamiento Sobrecruzamiento Mutaciones en con la regin con la regin el gen de la candidata de candidata de lamina A/C, LGMD1A. No ADEDMD cromosoma 1. comparte (lamina A/C), en haplotipo cromosoma 1.

Mutaciones en el gen de la caveolina 3 (cav3) en 3q25. Heterocigota en 3 familias, homocigota en 1. Juventud

Localizado en un espacio de 3 cm en el cromosoma 6q22

Ligamiento en una regin de 9cM del cromosoma 7q

Edad inicio

Adulto

Modo de presentacin.

Desarrollo inicial

Velocidad de Progresin

Presentacin precoz en hombres-al final adulta de la 2dcada-. Aproximadamente 10 aos despus en mujeres. Generalmente Miopata distal en Musculatura Los criterios Debilidad Debilidad cintura miembros proximal de diagnsticos muscular muscular escapular. inferiores. miembros incluyen proximal. proximal. Son Puede Afectacin inferiores. Puede contracturas Hipertrofia de frecuentes la iniciarse en ocasional de ser dolorosa. precoces en pantorrillas miocardiopata cintura deltoides Discretas tendn de dilatada y los pelviana. Rara contracturas en Aquiles, codos trastornos de afectacin codo. Musculatura y columna y conduccin distal de miembros debilidad superiores menos hmeroafectadas. TAC peroneal. muscular confirma Puede la afectacin presentarse selectiva, con sntomas respetando recto cardacos interno y recto aislados anterior Normal Normal Normal Puede Desconocido Desconocido presentarse con contracturas precoces Lenta. No Lenta. No La progresin de Variable Desconocida Lenta. No conduce al uso de la debilidad es conduce al conduce al uso de uso de silla de silla de ruedas normalmente lenta. silla de ruedas ruedas

>35

4-38a

Infancia/edad

Adulto joven

Debilidad de musculatura esqueltica

Contracturas tardias.

Lenta, especialmente en varones. No conduce al uso de silla de ruedas

Hipertrofia

Ninguna

Ninguna

Ninguna

Puede haber hipertrofia de pedio

Contracturas

Puede haber contractura aqulea

Desconocido

Afectacin cardiaca

No

Desconocida

Discretas contracturas en codo no representativas de la enfermedad. No rigidez espinal Defectos en la conduccin AVdependiente de la edad: 100% penetrancia los45 aos. Menos frecuente miocardiomiopata dilatada.

Contracturas muy prominentes

En 2 familias No se ha encontrado hipertrofia de pantorrillas Desconocido No

25 Desconocido

Desconocido

Otras Voz nasal en caractersticas el 50%. Descrito fenmeno de anticipacin. CPK (edad)

Voz nasal de inicio o ms tardamente. Riesgo de aspiracin al progresar . No ms de 3- Normal o entre 2 4 veces el y 8 veces el lmite lmite superior superior del del valor normal valor normal

Leve debilidad facial en una minora

Defectos en la Desconocida conduccin AV transmitidos de forma dominante. Puede ser el nico signo en algunos miembros de la familia Desconocidas Desconocidas

Trastornos en la conduccin precediendo a fallo cardaco congestivo. Muerte sbita en algunos miembros de la familia

Varones ms Desconocidas afectados tanto en musculatura esqueltica como cardiaca Entre 1,5 y 3 Normal o veces el lmite menos de 4 superior del valor veces el normal. Ms lmite elevado en varones superior del valor normal Mioptica/ Cambios Distrfica distrficos

Normal a 6 veces el lmite superior del valor normal

Desconocida

Desconocida

Caractersticas Desconocidas Vacuolas Inespecfica histolgicas ribeteadas y ncleos centrales

Desconocida

Desconocida

26

TABLA 6. CLASIFICACIN DE LAS DISTROFIAS DE CINTURAS AUTOSMICAS RECESIVAS. Calpainopatia Disferlinopatia Sarcoglicanopatia LGMD2A LGMD2G LGMD2H LGMD2B/ LGMD2C-2F (CAPN3) MM
Distribucin Difusa en todo el mundo. Agrupaciones regionales (La Reunin, Amish, Pas Vasco). Deteccin de la protena Estudio de mutaciones Deficiencia de calpana 3 detectable mediante Ac monoclonales en homogeneizados Difusa en todo el Difusa, en todo el mundo. Brasil mundo. Efecto Diferencias regionales fundador en la segn subtipos. poblacin juda libia y otras. Deteccin de la protena Estudio de mutaciones Deficiencia de disferlina detectable en secciones y homogeneizados Deteccin de la protena Estudio de mutaciones (puede no ser fcil en algunos pacientes) 1.La distrofina puede ser moderadamente anormal. 2.Reducciones selectivas de g y a. sarcoglicanos 3.Depleccin de d y b en prcticamente todas. Mutacin Ampliamente Ampliamente distribuidas. Muy distribuidas. Pocas recurrentes. Aunque pocas recurrentes se han detectado todos los tipos de mutacin, las delecciones grandes son raras. Puede haber polimorfismos no patognicos. Salvo en homocigotos, es difcil correlacionar un tipo de mutacin con velocidad de progresin Ligamiento con 17q Poblacin Huterita de Manitoba

Diagnstico

Ligamiento con 9q31-33

Protena

Desconocida

Desconocida

1. -a-R77C en 42% de los cromosomas.

2. -Dos tipos de mutaciones predominantes en g-sarcoglicanos, una en norafricanos y otra en gitanos. En el resto de poblaciones las mutaciones son muy heterogneas. 3. -Mutaciones sin sentido en dominios extracelulares

Desconocidas Desconocidas

Edad inicio

8-15 aos. Puede Habitualmente hacia a muy variable, desde la iniciarse en la los 20 (5 aos). No infancia a la edad adulta. infancia o edad adulta se inicia en la primera dcada

Infancia

g,b y d tienden a ser ms graves. La mayora de los casos se inician en la primera dcada

8-27 aos. Habitualmente en la mitad de la tercera dcada

Modo presentacin. Msculos afectos

Afectacin selectiva de compartimento posterior de muslos, respetando los abductores de la cadera, con escpula alata.

Variable, generalmente comienza por miembros inferiores. Puede ser exclusivamente proximal, mixta proximal y distal, o distal de predominio posterior, aunque puede ser anterior

Adquisicin de habilidades motoras es normal. El rendimiento fsico de los nios afectos puede ser menor que el de sus compaeros Grado Puede no ser lineal. progresin Puede verse una evolucin rpida, no relacionada con el sexo del paciente. Edad de fallecimiento hacia los 60 aos Edad de Entre los 20 y 30 confinamiento aos. en silla de ruedas

Desarrollo inicial

Normal. Pueden ser buenos atletas en la infancia

Marcha sobre las puntas de los pies. Los dolores musculares y calambres son tpicos en la presentacin. La afectacin escapular es ms importante que en la DMD. Los isquiotibiales se afectan ms que el cudriceps. Lordosis prominente. Pie cado en algunos casos antes de la debilidad generalizada Adquisicin de habilidades motoras menos retrasada que en la DMD, aunque a la larga el cuadro sea ms grave.

Puede haber afectacin distal al inicio, con pie cado.

Afectacin proximal. Puede presentarse con dolor lumbar, fatiga y marcha anadeante

27

Desconocido

Adquisicin de habilidades motoras normal

Generalmente lenta. Hay casos rpidamente progresivos con edad de inicio similar a los ms lentos. Esperanza de vida normal Tpicamente despus de los 30 aos

Variable. No hay correlacin entre la edad de inicio y la velocidad de progresin. Puede haber grandes variaciones nter e intrafamiliares. Incluso los casos ms severos sobreviven a los 30 aos En los primeros 9 aos. Gran variabilidad en los casos ms leves. Puede haber portadores asintomticos en la edad

Se detecta al final de la segunda dcada o inicio de la tercera

Lenta

4 casos confinados en silla de ruedas entre los 31 y 39 aos

3 casos confinados en silla de ruedas en la quinta dcada

Atrofia

Compartimento posterior de muslo. Gran dorsal

adulta (especialmente a sarcoglicanos) Tpicamente distal en Compartimento anterior y Difusa miembros inferiores y posterior de muslos y de bceps. Puede ser muy cintura escapular selectiva. Muy rara. En algunos casos hipertrofia de pantorrillas al inicio, que puede ser dolorosa Frecuente en pantorrillas, y tambin en otros msculos. Puede haber macroglosia

En algunos casos atrofia proximal

Hipertrofia

A veces hipertrofia de pantorrillas, aunque no es frecuente

Contracturas Frecuentes contracturas aquleas.

Ocasionalmente ms difusas

No

Contracturas aquleas, lordosis, contracturas en flexin de cadera. La escoliosis es menos frecuente que en la DMD, incluso en pacientes confinados en silla de ruedas

No evidente Una nueva familia con un trastorno que podra estar ligado al cromosoma 17q presenta hipertrofia de pantorrillas No No

Afectacin facial Rara vez se aprecia una mnima debilidad facial. Muy ocasionalmente se aprecia macroglosia

No debilidad facial

Afectacin cardiaca

No

No

No debilidad Desconocida facial. Puede haber macroglosia. En estadios avanzados es tpica una sonrisa horizontal No En a

No se aprecia importante debilidad facial (aunque haba sido descrita en este grupo) No

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generalmente no (descrita en un paciente holands). En g, b y d

Algunos pacientes pueden presentar importante dficit respiratorio Normal Entre 10 y 100 veces el lmite superior del valor normal No puede ser importante Frecuente, aunque Desconocida ms tarda que en la DMD Normal Desconocido Entre 10 y 100 veces el lmite superior del valor normal 7,5 veces el lmite superior del valor normal No

Afectacin respiratoria Desarrollo intelectual CPK

Normal

Normal Entre 250 y 4280. Los valores ms bajos se dan en los pacientes con enfermedad ms avanzada

Biopsia muscular

Otros

Puede ser baja o mnimamente elevado en individuos jvenes presintomticos, elevndose enormemente al inicio de la segunda dcada. Muy alta en la fase activa de la enfermedad, disminuyendo con la edad Distrofia Distrofia e inflamacin, que puede ser perivascular o difusa Las tcnicas de imagen muscular Las tcnicas de imagen confirman la gran selectividad muscular en el patrn de afectacin pueden mostrar muscular alteraciones en msculos proximales asintomticos en los casos de inicio distal y viceversa. Existe variabilidad fenotpica en individuos con la misma mutacin, e incluso dentro

Distrofia

Vacuolas ribeteadas

Cambios distrficos

Existe correlacin Desconocida genotipo-fenotipo. En los a las mutaciones nulas tienden a ser ms graves. En los b las delecciones son muy graves, mientras que las mutaciones sin sentido presentan gran variacin fenotpica. La mayora de las mutaciones en los

Desconocida

g son delecciones. Las mutaciones d

Nota

de la misma fratria Los pacientes homocigotos con Puede haber distrofia muscular tibial anterior casos finesa pueden mostrar una diagnosticados reduccin de calpana en los errneamente homogeneizados musculares de polimiositis o miopata distal

hasta ahora son raras Desconocida El diagnstico diferencial principal se plantea con las distrofinopatas. Sin embargo, ocasionalmente, puede parecerse a calpainopatas. No hay criterios clnicos claramente definidos para distinguir entre los subgrupos, aunque las formas ms leves corresponden ms frecuentemente a

29
Desconocida

asarcoglicanopatas.

30
TABLA 7. DISTROFIAS DISTALES: CLASIFICACIN Y CARACTERSTICAS CLNICO-GENTICAS

Adulta Temprana
TIPO 1 Nonaka ( MCI familiar)1. TIPO 2 Miyoshi (LGMD 2B)2. TIPO 3 Laing TIPO 1 Welander

Adulta tarda

TIPO 2

TIPO 3

MakesberyFeit Griggs-Udd (Tibial (Faringodistal muscular con dystrophy) afectacin de cuerda vocal) Autosmica dominante 2q:31-33 Autosmica dominante 5q31

Herencia

Autosmica recesiva

Autosmica recesiva 2p12-13 Piernas: compartimento posterior

Autosmica dominante 14q11 Piernas: compartimento anterior, flexores de cuello < 3 x valor normal

Autosmica dominante 2p

Localizacin 9p1-q1 cromosmica. Modo de Piernas: compartimento anterior presentacin.

Manos:dedos/ Piernas: Piernas: compartimento compartimento anterior musculatura anterior extensora. N N Normal o discretamente discretamente discretamente elevada elevada elevada Miopata con vacuolas ribeteadas sin rasgos distrficos Miopata vacuolar con escasos rasgos distrficos Miopata con vacuolas ribeteadas sin rasgos distrficos

CPK

N < 5 x valor normal

Entre 10-150 x valor normal

Biopsia.

Miopata con vacuolas ribeteadas sin rasgos distrficos

Con rasgos distrficos claros y algunan vacuolas

Moderados cambios distrficos sin vacuolas

1 Miopata por cuerpos de inclusin familiar, autosmica recesiva, genticamente ligada con esta. 2 Misma localizacin.

31

Tabla 8: Distrofias congnitas (Tomada de Aicardi, 1997)

Miopata Rasgos clnicos ms caractersticos

Central core Nemalnica

Deformidades esquelticas Formas graves

Desproporcin congnita tipo Variable fibra Centronuclear Multicore (minicore) Variable Debilidad no progresiva, debilidad del cuello Ninguno en especial Temblor, debilidad, retraso mental Ninguno en especial Heterogeneo, formas infantiles graves; casos tardos graves Ninguno en especial
Calambres, dolor musclular, debilidad.

Zebra-body Fingerprint

Reducing body Cytoplasmic body (spheroid body) Sarcotubular Agregados tubulares Trilaminar

Rigidez neonaltal que disminuye con la edad. Ptosis, facies mioptica

Hipertrofia fibras tipo I

Espirales cilndricos Fibras uniformes tipo I Vacuolas autofgicas

Calambres, miotona No progresividad

32

Ligadas al X, cardiomiopata + retraso mental Variable

Cambios mnimos

33

TABLA 9. PRINCIPALES SINDROMES MITOCONDRIALES Clnica

Oftalmopleja Retinitis Bloqueo AV Aumento Protenas LCR Mioclonas Ataxia Debilidad Crisis Demencia Talla baja Vmitos Ceguera cortical Cuadros pseudoictales Sordera neurosensorial Neuropata sensitiva Acidosis lctica Historia familiar Fibras rojo-rotas Degeneracin cerebral espongiosa

SKS + + + + + + + + + + + +

MERRF + + + + + + + + + + +

MELAS + + + + + + + +

NARP +

MCM

+/-

+ + + + +

+/-

+ + + + +

34

35

Figura 436

37