DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

Utilidad clnica de la determinacin de beta-2-microglobulina

E. Gazapoa, R.M. Gazapob y A. Caturlab
a

Abbott Cientfica, S.A. Madrid. bServicio de Bioqumica Clnica. Fundacin Jimnez Daz. Madrid.

beta-2-microglobulina/ infecciones/ sndromes linfoproliferativos

Utilidad clnica de la determinacin de beta-2-microglobulina La determinacin de las concentraciones de beta-2-microglobulina (beta-2-M) se utiliza de forma rutinaria en la clnica prctica1. Cada vez son ms numerosas las aplicaciones clnicas de este parmetro que, primeramente, fue utilizado como indicador de disfuncin renal2 y, posteriormente, como marcador de activacin inmune en diversas situaciones (infecciones virales3,4, procesos inflamatorios5,6 y tumores7,8). La beta-2-M es un polipptido de bajo peso molecular (11.800 D) que fue identificado por primera vez en la orina de pacientes con enfermedad tubular renal9. Parte de la beta 2-M de la superficie celular forma la cadena ligera de los antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase I, presente en la superficie de todas las clulas nucleadas10,11. Debido a ello, y a la similitud de su secuencia de aminocidos con la regin constante de las inmunoglobulinas, se cree que esta protena desempea un papel importante en la funcin inmune, que an no est del todo dilucidado12. Es sintetizada por numerosas clulas, particularmente linfocitos, y sus concentraciones sricas dependen, fundamentalmente, de la renovacin de la membrana celular (tasa de sntesis o de liberacin hacia la reserva srica) y de la velocidad de aclarado, ya que se elimina por filtracin glomerular, siendo, posteriormente, reabsorbida y catabolizada en los tbulos renales proximales13,14. La determinacin cualitativa de beta-2-M en orina, suero o plasma puede servir como ayuda en el tratamiento de diversas patologas, utilizndose como factor pronstico en muchas de ellas. Habitualmente, su cuantificacin se realiza mediante enzimoinmunoanlisis de micropartculas (MEIA) o nefelometra, si bien esta ltima tcnica parece tener una menor precisin y exactitud, lo cual podra interferir en la realizacin de un correcto seguimiento de los pacientes. Entidades clnicas en las que se ha demostrado la utilidad de la determinacin de beta-2-microglobulina

Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1)

Se ha demostrado que las concentraciones de beta-2-M se correlacionan bien con los estados clnicos de la infeccin por el VIH, definidos por los CDC15,16. Dichos valores se in-

Correspondencia: Dr. E. Gazapo. Departamento de Asuntos Cientficos. Abbott Cientfica, S.A. Costa Brava, 13. 28034 Madrid. Manuscrito aceptado el 15-4-1995

Med Clin (Barc) 1996; 106: 751-755

crementan a medida que progresa la enfermedad, siendo numerosas las publicaciones en las que se utiliza la beta-2M como factor predictivo independiente de progresin a sida17-19, incluso tras la estratificacin de los grupos de pacientes por nmero de linfocitos CD4, duracin de la infeccin por VIH o tratamiento previo con zidovudina20. Adems, ofrece la ventaja de que este valor pronstico tambin es vlido en el caso de nios21. As mismo, existe una estrecha correlacin entre los valores de beta 2-M y los marcadores de progresin a sida ms ampliamente utilizados, de forma que la beta-2-M srica se incrementa de forma paralela a la disminucin de linfocitos CD422,23, al aumento de ARN viral24 y al aumento de neopterina25,26, entre otros. Incluso, la tasa de beta-2-M parece ser superior en los pacientes infectados por cepas virales formadoras de sincitios27. Respecto a las subpoblaciones linfocitarias, parece que la cuantificacin de beta-2-M srica aade una importante informacin pronstica, en cuanto a determinar el riesgo de progresin a sida en los individuos infectados, especialmente en los que el nmero de clulas CD4 no ha disminuido an28. Dado que la determinacin de beta-2-M es ms sencilla y ms econmica podra ser til espaciar en el tiempo las determinaciones de linfocitos CD4, y realizar una monitorizacin ms estrecha de los pacientes con beta-2-M, sobre todo en centros donde las posibilidades tcnicas y/o econmicas as lo aconsejen29. Otra situacin en la que se debe considerar el seguimiento de los pacientes con beta-2-M es el caso de coinfeccin por VIH y HTLV-I, que aunque relativamente infrecuente, de hecho puede existir, y debe ser considerado al utilizar el recuento de clulas CD4 con objeto de efectuar la estadificacin de la infeccin por VIH. Debido al estmulo proliferativo que ejerce el HTLV-I, puede hallarse un nmero de linfocitos CD4 inesperadamente elevado en relacin con el estadio de la infeccin por VIH, lo que podra provocar un retraso inadecuado en la iniciacin de profilaxis o de tratamiento especfico30. Por el contrario, en estos pacientes se ha detectado una elevacin de los valores de beta-2-M, que apoya la utilidad clnica de este marcador, que se correlaciona bien con el estadio de la enfermedad31. Respecto a la monitorizacin de los pacientes con neopterina, hay que tener en cuenta que un gran tanto por ciento de pacientes VIH positivos pertenecen al grupo de adictos a drogas por va parenteral, y que en este colectivo se han descrito valores elevados de neopterina, en ausencia de infeccin por VIH; lo que cuestionara su utilidad como marcador de progresin a sida en este tipo de paciente32,33. Por otro lado, parece que las concentraciones de neopterina pueden verse incrementadas en el curso de una infeccin oportunista, por lo que el valor de este parmetro tambin debera ser evaluado con cautela en estas situaciones34. En ambos casos, pueden utilizarse los valores de beta-2-M como ndice de progresin. Tambin la beta-2-M es un

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marcador ampliamente utilizado en la monitorizacin de la respuesta al tratamiento con frmacos antirretrovirales, como la zidovudina, ddI, ddC, etc. Prcticamente, en todos los ensayos clnicos se monitorizan sus valores, interpretando un descenso de los mismos como una buena respuesta al tratamiento, tanto en el caso de pacientes sintomticos como en el caso de asintomticos35. En el contexto de la infeccin por VIH, tambin se ha demostrado la utilidad de la monitorizacin de los valores de beta-2-M, en suero o en lquido cefalorraqudeo (LCR), en relacin con ciertas situaciones particulares.

Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-2)

En los estudios realizados hasta el momento, parece que tambin se han detectado elevaciones de los valores de beta-2-M en el caso de infecciones asintomticas por VIH2, y que este marcador podra ser igualmente til para la monitorizacin del curso de esta infeccin48.

Otras infecciones
Se ha sugerido la utilidad de la beta-2-M para el diagnstico diferencial de infecciones bacterianas o virales que afecten al sistema nervioso central. As, en la encefalitis por herpes simple aparecen valores marcadamente elevados de beta-2M en LCR, como ndice de activacin inmune intratecal persistente, a diferencia de lo que ocurre en las encefalopatas febriles agudas de otro origen49.

Riesgo de transmisin vertical. Las concentraciones de beta-2-M pueden ser utilizadas para valorar el mayor o menor riesgo de transmisin vertical que presenta una mujer embarazada VIH-positiva. Se ha demostrado que valores superiores a 1,5 mg/l se encuentran ms frecuentemente en gestantes que son capaces de transmitir la infeccin a sus hijos36. Riesgo de desarrollo de disfuncin renal. Las concentraciones de beta-2-M se correlacionan con los valores de microalbuminuria, de forma que permiten identificar a aquellos pacientes con riesgo de desarrollar sndrome nefrtico, permitiendo la instauracin de medidas profilcticas37. Sndrome seco ocular. Elevaciones de la concentracin de beta-2-lacrimal pueden ser un buen marcador de presencia de sndrome seco ocular en los enfermos de sida38. Reactivacin de tuberculosis. La beta-2-M se ha utilizado para valorar el riesgo de reactivacin de la tuberculosis en el curso de la infeccin por VIH. La infeccin tuberculosa se reactiva ms frecuentemente cuando la inmunovigilancia disminuye. Por ello, debera tenerse en cuenta a efectos de instaurar una profilaxis adecuada en los individuos con mayor riesgo39. Recientes estudios muestran una elevacin significativa de la beta-2-M en los pacientes VIH positivos recientemente diagnosticados de tuberculosis, significativamente mayor que la observada en pacientes seropositivos sin tuberculosis o en pacientes seronegativos con tuberculosis. As mismo, se demuestra que estos valores disminuyen significativamente tras 2 meses de tratamiento40. Desarrollo de neoplasia intraepitelial de crvix. Concentraciones altas de beta-2-M conllevan un mayor deterioro inmunolgico del paciente y una mayor propensin al desarrollo de carcinoma de crvix. Se recomienda, una vez llegada esta situacin, la realizacin de controles ginecolgicos peridicos41. Presencia de alteraciones del sistema nervioso central (SNC) secundarias a la infeccin por VIH. En ausencia de infecciones oportunistas que afecten al SNC, elevaciones observadas en los valores de beta-2-M (> 2 mg/l) son un marcador, clnicamente til, de demencia por VIH42,43. Existe una elevada correlacin entre la concentracin de beta-2M en lquido cefalorraqudeo (LCR) y la severidad de la demencia. As mismo, puede utilizarse como ndice de respuesta a la terapia antiviral, ya que el tratamiento con zidovudina reduce significativamente estas concentraciones44,45. En opinin de algunos autores, la elevacin de beta-2-M observada en el LCR de los pacientes VIH positivos podra indicar un estado de activacin inmune relativa, sugiriendo que el sistema inmunolgico puede tener cierto papel en la patognesis de la encefalopata por VIH46. El ndice beta-2M en LCR/suero podra ser un marcador ms sensible de alteraciones neurolgicas secundarias a la infeccin por VIH47.

Disfuncin renal
La primera aplicacin clnica de la beta-2-M fue la monitorizacin de procesos que cursan con disfuncin renal. La beta-2-M atraviesa con rapidez la membrana glomerular y es reabsorbida y degradada en el tbulo proximal. En consecuencia, la disfuncin tubular proximal produce una elevacin de la concentracin urinaria, que constituye un criterio til para diferenciar tubulopatas proximales de enfermedades renales glomerulares, tanto en adultos como en nios y neonatos50,51. Esta utilidad general se ha aplicado tambin a patologas concretas como:

Pacientes dializados. En todos los pacientes dializados se encuentra una relacin inversa entre los valores de beta-2M en suero y el ndice de filtracin glomerular, sin que existan diferencias en funcin del tipo de dilisis utilizada. Parece que la duracin de la dilisis y la exposicin a concentraciones aumentadas de beta-2-M a lo largo del tiempo (beta-2-M/meses) son importantes factores en el desarrollo de amiloidosis clnicamente evidente52. Las concentraciones de beta-2-M srica son importantes para identificar a los pacientes con amiloidosis primaria de mal pronstico53. Hipertensin inducida por el embarazo. Es un marcador til para conocer la localizacin y la severidad de la lesin renal que se produce en los casos de hipertensin inducida por el embarazo54. Trasplante renal. Es un marcador til en la monitorizacin del trasplante renal. Despus del trasplante, los valores de beta-2-M tienden a normalizarse paulatinamente. Un fallo renal agudo retrasa esta normalizacin55. Diabetes. Valoracin de la nefropata diabtica56. Alcoholismo crnico. Valoracin de la disfuncin renal tubular secundaria a alcoholismo crnico que, a veces, es intermitente y es la responsable de graves alteraciones hidroelectrolticas57. Exposicin a sustancias txicas. Valoracin de la funcin renal despus del tratamiento con frmacos potencialmente nefrotxicos (frmacos empleados en quimioterapia como la ifosfamida, contrastes empleados en exploraciones radiogrficas, etc.)58,59. En caso de exposicin ambiental a ciertos txicos como el hierro y el cadmio, es de gran utilidad la monitorizacin de la excrecin urinaria de beta-2-M para verificar la repercusin de la intoxicacin 60. As mismo, es un importante factor pronstico de mortalidad prematura61.

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E. GAZAPO ET AL. UTILIDAD CLNICA DE LA DETERMINACIN DE BETA-2-MICROGLOBULINA

Uropatas obstructivas fetales. La estimacin de las concentraciones de beta-2-M en orina fetal ayuda a valorar la funcin renal del feto en la uropata obstructiva, permitiendo aconsejar a los padres a intervenir teraputicamente62. Lepra. Valoracin de disfuncin renal secundaria a lepra. Se observan elevaciones de beta-2-M en orina, cuando todava las concentraciones de creatinina srica son normales63. Sndromes linfoproliferativos Mieloma mltiple. La beta-2-M se ha utilizado para el seguimiento de pacientes con mieloma mltiple, ya que parece ser un marcador clnico de gran utilidad para reflejar la actividad de la enfermedad64,65. Valores bajos de beta-2-M en suero se correlacionan con una menor proliferacin tumoral y con un menor tanto por ciento de clulas tumorales capaces de infiltrar la mdula sea66. Por el contrario, valores elevados de beta-2-M son indicativos de mal pronstico67. Estudios que valoran la eficiencia de diferentes marcadores para identificar pacientes con buen y mal pronstico (ms o menos de un ao de supervivencia media), han demostrado que la beta-2-M es el marcador ms eficiente (80%), existiendo una buena correlacin entre sus valores y el tiempo de supervivencia media68. As mismo, parece ser de gran utilidad para el diagnstico diferencial del mieloma mltiple (> 6,9 mg/l) y la gammapata monoclonal. Linfomas no hodgkinianos. Se utiliza como factor pronstico en linfomas no hodgkinianos69. Adems del tipo histolgico, la presencia o ausencia de elevaciones de la beta-2-M debe tenerse en cuenta para la eleccin del tratamiento adecuado. Existen varias publicaciones referentes al linfoma difuso de clulas grandes, en el que parece que la beta-2-M es de gran utilidad como indicador precoz de recidiva. En un estudio realizado recientemente, slo la beta-2-M demostr tener significacin clnica. Esta informacin permiti comenzar nuevos ciclos de quimioterapia, cuando todava la masa tumoral era pequea, aumentando as la probabilidad de conseguir una segunda remisin70. Enfermedad de Hodgkin. Estudios realizados en pacientes con enfermedad de Hodgkin tambin demuestran la correlacin entre la beta-2-M srica y el estadio del tumor, correspondiendo los valores ms altos a un pronstico ms desfavorable71. Leucemia mieloide crnica. Estudios realizados en pacientes con leucemia mieloide crnica sugieren una estrecha correlacin entre el patrn histolgico y los valores de beta2-M en LCR, permitiendo establecer el diagnstico de neuroleucemia72. Procesos inflamatorios
Existen numerosas publicaciones que demuestran la elevacin de las concentraciones sricas de beta-2-M en diversas entidades clnicas que cursan con fenmenos inflamatorios, tal es el caso de la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistmico73, el sndrome de Sjgren74 y la enfermedad de Crohn. En algunas de ellas, se ha demostrado un incremento de la beta-2-M en lquido sinovial, que ha sido utilizado como marcador de inflamacin articular75. Tambin se han encontrado valores significativamente elevados de beta-2-M en suero en pacientes con periodontitis juvenil, lo que indica cierto papel en la etiologa y patogenia de esta enfermedad76.

Otros
Se han detectado elevaciones beta-2-M en ciertos estados de hiperfuncin tiroidea77 y de osteoporosis posmenopusica78. Conclusin La determinacin cuantitativa de beta-2-M en orina, suero o plasma puede servir como ayuda en el tratamiento de diversas enfermedades, utilizndose como factor pronstico en muchas de ellas. En ningn caso se trata de un marcador especfico, pero ha demostrado ser extraordinariamente til. As, dado que los valores sricos de beta-2-M reflejan el grado de activacin del sistema inmune, pueden ser utilizados como marcador en diferentes enfermedades como infecciones virales, procesos inflamatorios y procesos tumorales. La cuantificacin srica de la beta-2-M ha demostrado ser til en clnica, identificando en los estadios iniciales de la infeccin por VIH una subpoblacin de pacientes, predominantemente asintomticos, con mayor riesgo de progresin a sida. Tambin se ha utilizado para evaluar la respuesta de la infeccin por VIH frente a distintos tratamientos antirretrovirales. En cuanto a procesos tumorales, se ha utilizado con xito como marcador pronstico de mieloma mltiple y la enfermedad de Hodgkin y como indicador temprano de recidivas en linfomas no hodgkinianos, entre otros. Por otra parte, y debido a que la beta-2-M se reabsorbe y se cataboliza en el rin, su cuantificacin en la orina es un fiel ndice de dao tubular proximal, siendo sta su primera y ms conocida aplicacin clnica.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Karlsson FA, Wibel L, Evrin PE.2-microglobulin in clinical medicine. Scand J Clin Lab Invest 1990; (Supl 154) 40: 27-37. 2. Viberti GC, Keen H, Mackintosh D. Beta-2-microglobulinemia: a sensitive index of diminishing renal function in diabetics. Br Med J Clin Res (Edimburgo) 1981; 282: 95-98. 3. Grieco MH, Reddy MM, Kothari HB, Lange M, Buimovici-Klein, William D. Elevated 2-microglobulin and lysozyme levels in patients with acquired immune deficiency syndrome. Clin Immunol Immunopathol 1984; 32: 174-184. 4. Cooper EH, Fobres MA, Hambling MH. Serum 2-microglobulin and C reactive protein concentrations in viral infections. J Clin Pathol 1984; 37: 1.140-1.143. 5. Descos L, Andre C, Beorghia S, Vincent C, Revillard JP. Serum levels of 2-microglobulin. A new marker of activity in Crohns disease. N Engl J Med 1979; 301: 440-441. 6. Crisp AJ, Coughlan RJ, Mackintosh D, Clark B, Panayi GS. 2-microglobulin plasma levels reflect disease activityin reumatoid arthritis. J Reumathol 1983; 10: 954-956. 7. Cassuto JP, Krebs BP, Viot G, Dujardin P, Masseyeff R. 2-microglobulin. A tumor marker of lymphocytic disorder. Lancet 1978; 2: 950. 8. Bataille R, Durie BG, Grenier J, Sany J. Prognostic factors and staging in multiple myeloma: a reappraisal. J Clin Oncol 1986; 4: 80-87. 9. Berggard I, Bearn AG. Isolation and properties of a low molecular weigth 2-globulin occurring in human biological fluids. J Biol Chem 1968; 243: 4.095-4.103. 10. Grey HM, Kubo RT, Colon SM, Poulik MD, Cresswell P, Springer T et al. The small subunit of HLA antigens is 2-microglobulin. J Exp Med 1973; 138: 1.608-1.612. 11. Nakamuro K, Tanigaki N, Pressman D. Multiple common properties of human 2-microglobulin and the common portion fragment derived from HLA antigen moleculares. Proc Natl Acad Sci USA 1973; 70: 2.8632.865. 12. Peterson PA, Cunningham BA, Bergaard I, Edelman GM. 2-microglobulin- A free immunoglobulin domain. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 1.967-1.701. 13. Bernier GM. 2-microglobulin: Structure, function and significance. Vox Sang 1980; 38: 323-327.

753

MEDICINA CLNICA. VOL. 106. NM. 19. 1996

14. Fancioli P, Clement F, Vaudois CHU. 2-microglobulin and immunodeficiency in homosexual man. N Engl J Med 1982; 307: 1.402-1.403. 15. Radkowsky M, Laskus T, Kopicz-Kaminska E, Mian M, Babiuch L, Slusarczyk J. Prospective studies of T4 and T8 lymphocyte subpopulations and beta-2-microglobulin in patients with HIV infection. Pol Arch Med Wewn 1991; 86: 247-253. 16. Sirivichayakul S, Phanuphak P, Hanvanich M, Ruxrunghtam K, Panmoung W, Thanyanon W. Clinical correlation of the immunological markers of HIV infection in individuals from Thailand. AIDS 1992; 6: 393397. 17. Pedreira J, Castro A, Pereiro C, Barbuzano C. Prognostic value of serum 2-microglobulin in HIV infection. Lancet 1992; 340: 370-371. 18. Anton F, Labarga P, Pinilla J, Soto MJ, Leoz A, Del Cura J et al. Lymphocyte subpopulations, neopterin, and 2-microglobulin: relationship with clinical stage, risk of progression to AIDS and presence of active infection in HIV infection. Enferm Infec Microbiol Clin 1993; 11: 373-377. 19. Tsoukas CM, Bernard NF. Markers predicting progression of human immunodeficiency virus-related disease. Clin Microbiol Rev 1994; 7: 1428. 20. Lifson AR, Hessol NA, Buchbinder SP, OMalley PM, Barhart L, Segal M et al. Serum beta 2-microglobulin and prediction of progression to AIDS in HIV infection. Lancet 1992; 339: 1.436-1.440. 21. Zaknun D, DiFranco M, Oswald HP, Zaknun J, Mayersbach P, Vuja E et al. Association between neopterin and 2-microglobulin levels and HIV status in Romanian orphanage children. Wien Klin Wochenschr 1993; 105: 284-288. 22. Chaisson RE, Taylor E, Margolick JB, Muoz A, Solomon L, Cohn S et al. Immune serum and CD4 cell counts in HIV-infected intravenous drug users. J Acquir Immune Defic Syndr 1992; 5: 456-460. 23. Serra JE, Pombo V, Corte-Real R, Da Cunha S, Melico-Silvestre A. Comparative study of various biological markers in HIV-1 infection. Acta Med Port 1993; 6: 5-9. 24. Richard L, Pellegrin JL, Barbeau P, Brossard G, Leng B, Fleury HJ. HIV1 and HCV co-infected patients: detection of active viral expression using a nested polymerase chain reaction. Mol Cell Probes 1993; 7: 405-410. 25. Lambin P, Lefrre JJ, Doinel C, Fine JM, Salmon D, Salmon Ch et al. Neopterin and 2-microglobulin in serum of HIV-seropositive subjects during a two-year follow-up. Clin Chem 1988; 34: 1.367-1.368. 26. Dolan MJ, Lucey DR, Hendrix CW, Melcher GP, Spencer GA, Boswell RN. Early markers of HIV infection and subclinical disease progression. Vaccine 1993; 11: 548-551. 27. Bozzette SA, McCutchan JA, Spector SA, Wright B, Richman DD. A cross-sectional comparison of person with syncytium-and non-syncytium-inducing human immunodeficiency virus. J Infect Dis 1993; 168: 1.374-1.379. 28. Schwartlander B, Bek B, Skarabis H, Koch J, Burkowitz J, Koch MA. Improvement of the predictive value of CD4+ lymphocyte count by 2-microglobulin, immunoglobulin A and erythrocyte sedimentation rate. The Multicentre Cohort Study Group. AIDS 1993; 7: 813-821. 29. Whittle H, Egboga A, Todd J, Corrah T, Wilkins A, Demba E et al. Clinical and laboratory predictors of survival in Gambian patients with symptomatic HIV-1 or HIV-2 infection. AIDS 1992; 6: 685-689. 30. Schechter M, Harrison LH, Halsey NA, Trade G, Santino M, Moulton LH et al. Coinfection with human T-cell lymphotropic virus type I and HIV in Brazil: impact on markers of HIV disease progression. JAMA 1994; 271: 353-357. 31. Volberding PA. HIV, HTLV-I and CD4+ lymphocytes. Troubles in the relationship [editorial]. JAMA 1994; 271: 392-393. 32. Lange JMA, De Wolf F, Goudsmith J. Markers for progression in HIV infection. AIDS 1989; 3 (Supl 1): 153-160. 33. Strickler HD, Blanchard JF, Vlahov D, Taylor E, Muoz A, Nelson KE et al. Elevated serum levels of neopterin but not 2-microglobulin in HIV-1seronegative injecting drug users. AIDS 1993; 7: 361-367. 34. Anton F, Labarga P, Pinilla J, Soto MJ, Leoz A, Del Cura J et al. Lymphocyte subpopulations, neopterin, AND 2-microglobulin: relationship with clinical stage, risk of progression to AIDS and presence of active infection in HIV infection. Enferm Infecc Microbiol Clin 1993; 11: 373377. 35. Bass HZ, Hardy WD, Mitsuyasu RT, Taylor JM, Wang YX, Fischl MA et al. The effect of zidovudine treatment on serum neoptein and 2-microglobulin levels in mildly symptomatic, HIV type 1 seropositive individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 1992; 5: 215-221. 36. Jackson JB, Kataah P, Hom DL, Mmiro F, Guay L, Ndugwa C et al. 2microglobulin, HIV-1 p24 antibody and acid-dissociated HIV-1 p24 antigen levels: predictive markers of vertical transmission of HIV-1 in pregnant Ugandan women. AIDS 1993; 7: 1.475-1.479. 37. Luke DR, Sarnoski TP, Dennis S. Incidence of microalbuminuria in ambulatory patients with acquired immunodeficiency syndrome. Clin Nephrol 1992; 38: 69-74. 38. Meillet D, Hoang PL, Unanue F, Kapel N, Diemert MC, Rousselie F et al. Filtration and local synthesis of lacrimal proteins in acquired immunodeficiency syndrome. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 319-323. 39. Di Perri G, Micciolo R, Vento S, Cruciani M, Marocco S, Carlotto A et al. Risk of reactivation of tuberculosis in the course of human immunodeficience virus infection. Eur J Med 1993; 2: 264-268. 40. Wallis RS, Vjecha M, Amir-Tahmasseb M, Okwera A, Byekwaso F, Nyole S et al. Influence of tuberculosis on human immunodeficiency virus

41. 42.

43.

44.

45.

46. 47. 48.

49. 50. 51. 52. 53. 54. 55.

56. 57. 58. 59.

60. 61. 62. 63. 64. 65.

66.

(HIV-1): enhanced cytokine expression and elevated 2-microglobuline in HIV-1-associated tuberculosis. J Infect Dis 1993; 167: 43-48. Smith JR, Kitchen VS, Botcherby M, Hepburn M, Wells C, Gor D et al. Is HIV infection associated with an increase in the prevalence of cervical neoplasia? Br J Obstet 1993; 100: 149-153. McArthur JC, Nance-Spronson TE, Griffin DE, Hoover D, Selness OA, Miller EN et al. The diagnostic utility of elevation in cerebrospinal 2-microglobulin in HIV-1 dementia. Multicenter AIDS Cohort Study. Neurology 1992; 42: 1.707-1.712. Mellet D, Belec L, Celton N, Gervais A, Reboul J, Gentilini M et al. Intrathecal synthesis of 2-microglobulin and lysozyme: differential markers of nervous system involvement in patients infected with human immunodeficiency virus type 1. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1993; 31: 609-615. Brew BJ, Bhalla RB, Paul M, Sidtis JJ, Keilp JJ, Sadler AE et al. Cerebrospinal fluid 2-microglobulin in patients with AIDS dementia complex: an expanded series including response to zidovudine treatment. AIDS 1992; 6: 461-465. Gulevich SJ, McCutchan JA,Thal LJ, Kirson D, Durand D, Wallace M et al. Effect of antiretroviral therapy on the cerebrospinal fluid of patients seropositive for the human immunodeficiency virus. J Acquir Immune Defic Syndr 1993; 6: 1.002-1.007. Tyor VR, Glass JD, Griffin JW, Becker PS, McArthur JC, Bezman L et al. Cytokine expression in the brain during the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Neurol 1992; 31: 349-360. Perella O,Carrieri PB, Izzo E, Marotta A, Liberti A, Soscia M et al. Cerebrospinal fluid 2-microglobulin in HIV-1 infection, as a marker of neurological involvement. Neurol Red 1991; 13: 131-132. Pepin J, Morgan G, Dunn D, Gevao S, Mendy M, Gaye I et al. HIV-2-induced immunosuppression among asymptomatic West African prostitutes: evidence that HIV-2 is pathogenic, but less so than HIV-1. AIDS 1991; 5: 1.165-1.172. Aurelius E, Forsgren M, Skoldenberg B, Strannegard O. Persistent intrathecal immune activation in patients with herpes simplex encephalitis. J Infect Dis 1993; 168: 1.248-1.252. Simeone U, Schnitzler B, Massfelder T, Hirt C, Koehl C, Hamel G et al. Specific developmental profiles of lysosomal and brush border enzymuria in the human. Biol Neonate 1994; 65: 1-6. Saatci U, Ozdemir S, Ozen S, Bakkaloglu A. Serum concentration and urinary excretion of 2-microglobulin and microalbuminuria in familial Mediterranean fever. Arch Dis Child 1994; 70: 27-29. McCarthy JT, Williams AW, Johnson WJ. Serum 2-microglobulin concentration in dialysis patients: importance of intrinsic renal function. J Lab Clin Med 1994; 123: 495-505. Stefanovic V, Kostic S, Djordjevic V, Mitic M, Bogicevic M. Beta 2-microglobulin elimination in end-stage renal disease patients on renal replacement therapy. Perit Dial Int 1993; 13 (Supl 2): 520-522. Zhang SJ. Urinary minor proteins, 2-microglobulin (B2MG) in blood serum of patients during the early phase after kidney transplantation. Pol Arch Med Wewn 1993; 90: 254-259. Burak W, Grzeszczak W, Kochanska-Dziurowicz A, Lao M, Gradowska L, Kozlowska B. Levels of 2-microglobulin (B2MG) in blood serum of patients during the early phase after kidney transplantation. Pol Arch Med Wewn 1993; 90: 254-259. Turner G, Coates P, Porter S, Peters JR, Woodhead JS. Urinary growth hormone measurements as a marker of renal tubular function in diabetes mellitus. Clin Chim Acta 1993; 220: 19-30. De-Marchi S, Cecchin E, Basile A, Bertotti A, Nardini R, Bartoli E, Renal tubular dysfunction in chronic alcohol abuse effects of abstinence. N Engl J Med 1993; 329: 1.927-1.934. Chen MR, Lin JL, Liaw SJ, Bullard MJ. Acute iron intoxication: a case report with ferric chloride ingestion. Chung Hua I Huseh Tsa Chih Taipei 1993; 52: 269-272. Cornelissen JJ, Sonneveld P, Schoester M, Raajimakers HG, Nieuwenhuis HK, Dekker AW et al. MDR-1 expression and response to vincristine, doxorubicin and dexamethasone chemotherapy in multiple myeloma refractory to alkylating agents. J Clin Oncol 1994; 12: 115-119. Tsuritani I, Honda R, Ishizaki M, Yamada Y, Aoshima K, Kasuya M. Serum bone-type alkaline phosphatase activity in women living in a cadmium-polluted area.Toxicol Lett 1994; 71: 209-216. Nakagawa H, Nishijo M, Morikawa Y, Tabata M, Senma M, Kitagawa Y et al. Urinary 2-microglobulin concentration and mortality in a cadmiumpolluted area. Arch Environ Health 1993; 48: 428-435. Lipitz S, Ryan G, Samuell C, Haausler MC, Robson SC, Dhillon HK et al. Fetal urine analysis for the assessment of renal function in obstructive uropathy. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 428-435. Kirsztajn GM, Nishida SK, Silva MS, Ajzen H, Pereira AB. Renal abnormalities in leprosy. Nephron 1993; 65: 381-384. Kile RA. Newer approaches to the management of multiple myeloma. Cancer 1993; 72 (Supl 11): 3.489-3.494. Kozawa M, Hata H, Kawaguchi T, Tsuji N, Mori S, Harada N et al. Drugresistant multiple myeloma with high serum levels of lactate dehydrogenase and neutrophil infiltration in pleural effusion. Rinsho Ketsueki 1994; 35: 49-53. Ballester OF, Moscinski LC, Lyman GH, Chaney JV, Saba HI, Spiers AS et al. High levels of interleukin-6 are associated with low tumor burden and low growth fraction in multiple myeloma. Blood 1994; 83: 1.9031.908.

754

E. GAZAPO ET AL. UTILIDAD CLNICA DE LA DETERMINACIN DE BETA-2-MICROGLOBULINA

67. Omede P, Boccadoro M, Fusaro A, Gallone G, Pileri A. Multiple myeloma: early plasma cell phenotype identifies patients with aggressive biological and clinical characteristic. Br J Haematol 1993; 85: 504513. 68. Diem H, Fateh-Moghadam A, Lamerz R. Prognostic factors in multiple myeloma: role of 2-microglobulin and thymidine kinase. Clin Invest 1993; 71: 918-923. 69. Johnson PW, Whelan J, Longhurst S, Stepniewska K, Matthews J, Amess J et al. Beta-2 microglobulin: a prognostic factor in diffuse aggressive non-Hodgkins lymphomas. Br J Cancer 1993; 67: 792-797. 70. Avils A, Narvez BR, Daz-Maqueo JC, Gusmn R, Talavera A, Garca EL. Value of serum 2-microglobulin as an indicator of early relapse in diffuse large cell lymphoma. Leuk Lymphoma 1993; 9: 377-380. 71. Dimopoulos MA, Cabanillas F, Lee JJ, Swan F, Fuller L, Allen PK et al. Prognostic role of serum 2-microglobulin in Hodgkins disease. J Clin Oncol 1993; 11: 1.108-1.111. 72. Pugima SA, Vorobev VG. The cytological and biochemical aspects of

73. 74. 75. 76. 77. 78.

studying the cerebrospinal fluid in patients with chronic myeloleukemia. Ter Arkh 1993; 65: 33-37. Weissel M, Scherak O, Fritzsche H, Kolarz G. Serum 2-microglobulin and SLE. Arthritis Rheum 1976; 19: 968. Strm T, Evrin PK, Karlsson A. Serum 2-microglobulin Sjgren syndrome. Scand J Rheumatol 1978; 7: 97-100. Verburgh CA, Hart MH, Aarden LA, Swaak AJ. Interleukin-8 (IL--8) in synovial fluid of rheumatoid and nonrheumatoid joint effusions. Clin Rheumatol 1993; 12: 494-499. Akalin FA, Bulut S, Yavuzyilmaz E. 2-microglobulin levels in serum and saliva of patients with juvenile periodontitis. J Nihon Univ Sch Dent 1993; 35: 230-234. Roiter I, Da Rin G, De Menis E, Foscolo GC, Legovini P, Conte N. Increased serum 2-microglobulin concentrations in hyperthyroid states. J Clin Pathol 1991; 44: 73-74. Rico H, Ripoll E, Revilla M, Relea P, Villa LF. Beta 2-microglobulin in postmensual osteoporosis. Calcif Tissue Int 1993; 53: 78-80.

755